con BIFIDO BACTERIUM

LONGUM ES 1

con BIFIDO BACTERIUM

LONGUM ES 1

El desarrollo ha sido analizado y evaluado por un comité científico experto en celiaquía.

Proceliac es el resultado de conjugar ciencia básica generada en una institución pública(Consejo Superior de Investigaciones Científicas), madurarla en una empresa biotecnológica(Biopolis S.L.) y aplicarla industrialmente por Central Lechera Asturiana para generarun producto dirigido al consumo de la población celíaca.

Mayor protecciónpara el celíaco

EL MODELO ICEBERG DE LA ENFERMEDAD CELÍACA. Adaptada (2).

La epidemiología de la celiaquíatiene las características de un iceberg (1).

Son muchos más los casos que quedansin diagnóstico que los casos diagnosticados.

MUCOSAINTESTINALNORMAL

SEROLOGÍAPOSITIVA

SUSCEPTIBILIDAD GENÉTICA: - DQ2, DQ8

LESIÓN DELA MUCOSAINTESTINAL

ENFERMEDAD CELÍACACON O SIN SÍNTOMAS CLÁSICOS

ENFERMEDAD CELÍACA SILENTE

ENFERMEDAD CELÍACA LATENTE

Tiene un amplio abanico deformas clínicas con síntomas

intestinales y extraintestinales oincluso, formas asintomáticas.

¿Qué es la celiaquía?Es una enteropatía crónica del intestinodelgado mediada por una respuesta inmunológicafrente al gluten de la dieta, que se da en individuosgenéticamente predispuestos.Puede ser diagnosticada a cualquier edad.

PrevalenciaSe estima una prevalencia del 1%, lo que significa que en España existen alrededor de 400.000 celíacos,de los cuales, unos 120.000 están diagnosticados.

Se calcula que por cada caso diagnosticado pueden darse entre 7 y 11 casos no diagnosticados.

Se presenta a nivel mundial y afecta alrededor de 1:100 y 1:300 personas siendo la relación entre hombres y mujeres de 2:1.

La fertilidad se ve afectada en algunos casos y en la mujer embarazada puede presentar una evolución desfavorable del embarazo (1).

Celiaquía. Respuesta inmune

La estimulación de los linfocitos T (CD4) desencadena:

La cascada inmune que resultaen la respuesta inflamatoria.

El daño de la mucosa propiadel celíaco (3) con la destruccióny muerte del enterocito y con ellola disfunción del epitelio intestinal.

RESPUESTA INMUNE CAUSADA POR EL GLUTEN DE LA DIETA (3)

Cuando la gliadina, proteína constituyente del gluten, llega al intestino entra en contacto con el enterocito y es detectadapor un complejo mecanismo disparándose los niveles de zonulina, que modula la apertura de las uniones entre enterocitos.La permeabilidad intestinal a este nivel ya se ve afectada.

La gliadina, en su gran parte es desaminada por la transglutaminasa tisular (tTG), conformando un hapteno que se presentaa los linfocitos T mediante una célula presentadora de antígeno.

Los linfocitos T reconocerán con su receptor específico TCR la unión HLA-DQ2 con gliadina.A este nivel, se producirán dos tipos de respuestas:

th1

lg α - gliadina

IgA α-tTG

IgA α-(tTg gliadina)

CÉLULA PLASMÁTICA

GLIADINA

ZONULINA

CÉLULA PRESENTADORADEL ANTÍGENO

MIOFIBROBLASTO

RESPUESTA HUMORALRESPUESTA CELULARRESPUESTA CELULAR

BB

T T

AUMENTO PERMEABILIDAD

ATROFIA DE LAS VELLOSIDADES

DEGRADACIÓN YREMODELAMIENTO

DE LA MATRIZEXTRACELULAR

IL-10

TN-FαINF-y

th2

MMP

INF-Y Interferon gammaTNF-α Factor de necrosis tumoral-α IL-10 Interleucina-10

T LinfoT CD4+ MMP MetaloproteinasasHLA -DQ2 TCR

Complejo gliadina-tTGGliadina Gladina desaminadatTG

Celular, basada en la liberaciónde mediadores y moléculas

implicadas en la respuesta inmune

Humoral, con laproducción deanticuerpos específicos

El 95% de los celíacos presentael gen HLA DQ2.

No obstante, menos del 2%de las personas que lo portan desarrollan celiaquía (los genes HLA DQ2 y DQ8 son necesarios, pero no suficientes para su desarrollo) (4).

La tríada celíaca

Para el desarrollo de esta enfermedad son factores obligados:

Formas clínicas de la enfermedad celíaca (5)

PREDISPOSICIÓN GENÉTICA(factores genéticos HLA-DQ2

y HLA-DQ8)

CAMBIOS ENLA PERMEABILIDAD INTESTINAL

Y EN LA MICROBIOTA

GLUTENDE LA DIETA

CLÁSICA

MONOSINTOMÁTICA

SILENTE

LATENTE

POTENCIAL

CON SÍNTOMAS

SIN SÍNTOMAS

Síntomas digestivos o extradigestivos. Malabsorción, atrofia grave de las vellosidades.Presencia de anticuerpos séricos positivos.

Forma más frecuente. Síntomas intestinales y/o extraintestinales.

Sin manifestaciones clínicas pero con lesiones histológicas (incluso atrofia vellositaria).

Mucosa dudodenoyeyunal normal en individuos que toman gluten en la dietaen el momento de la evaluación, con o sin anticuerpos positivos, pero que en algún momento van a presentar características propias de la enfermedad celíaca.

Los genes HLA-DQ2/DQ8 están presentes, pero el individuo no ha sufrido nunca las alteraciones características de la enfermedad.

La dermatitis herpetiforme, frecuentemente, está asociadacon la enfermedad celíaca.

La diabetes mellitus y el síndrome de Down se asocian a un riesgo aumentadode padecer celiaquía (1).

Si no se realiza un diagnóstico y un tratamiento adecuado, puedenaparecer formas graves, pudiendo llegar al estado de crisis celíaca, con presenciade hemorragias cutáneas o digestivas.

Puede producirse también una severa deshidratación hipotónica, grandistensión abdominal por marcada hipopotasemia y malnutrición extrema.

TerapiaNo existe una terapia para la celiaquía. En la mayoría de pacientes la enteropatía revierte bajo una dieta libre de gluten. Es la única alternativa existente,no se debe abandonar.

Estudios científicos

Fue aislada a partir de las heces de un niño sano, menor de tres mesesy sometido a lactancia materna (6).

Bifidobacterium longum ES1 incrementa la producción de los factoresanti-inflamatorios y reduce la respuesta pro-inflamatoria en el intestino.Tiene capacidad in vitro para hidrolizar parcialmente los péptidos 33-mer,PA2 Y PA9 de la α-gliadina, responsables de la inflamación en la celiaquía (7).

Posee propiedades probióticas y además tiene un efecto inhibidordel crecimiento de algunos patógenos presentes en el intestino del celíaco.

La cepa ES1 está incluida en los listados GRAS y QPS de la Foodand Drug Administration y la European Food Safety Agency, respectivamente.Está depositada en la Colección Española de Cultivos Tipo bajo el códigoCECT 7347. El uso de este probiótico está cubierto por una patente mundial.

Proceliac con Bifidobacterium longum ES1

Estudios de seguridad

En colaboración con el Instituto Pasteur se han llevado a cabo diversosestudios de toxicidad siguiendo las guías de la Organización Mundial de la Salud.

Se han realizado estudios in vitro de producción de isómeros del ácido láctico,desconjugación de sales biliares, producción de aminas biógenas y resistenciaa antibióticos, no detectándose problemas.

Además, se ha llevado a cabo un estudio de toxicidad aguda con ratonesnormales e inmunodeprimidos alimentados durante 9 días con una dosiselevada del probiótico. El análisis anatomopatológico no ha revelado translocación bacterianay los animales alimentados con ES1 no han presentado problemas fisiológicos.

Se ha secuenciado el genoma de la cepa ES1, confirmándosela ausencia de genes relacionados con la resistencia a antiobióticoso la presencia de factores de virulencia o patogenicidad.

Se ha utilizado un modelo de celiaquía inducida por gliadinas, utilizando ratas recién nacidas sensibilizadas con IFN-γ y que han sido alimentadas con la cepa ES1, frente a un grupo control alimentadas con placebo(7).

Estudios científicos

Propiedades antiinflamatorias

Se ha realizado un estudio con células mononucleares periféricasque se coincubaron con heces de niños sanos, celíacos sintomáticosy asintomáticos sometidos a dieta libre de gluten, se ha observado (8):

La presencia del probiótico induce mínimos cambiosmorfológicos en las células CDDM y activa menosla adhesión, la propagación y la producciónde citoquinas inflamatorias.

Promueve la reducción de interferon gamma (IFN-y)e incrementa la secreción de IL-10.

Tienen importantes cambios en la morfologíadel epitelio intestinal, detectándose una restauración de la altura de los enterocitos.

Reducen la producción de TNF-α e incrementanla de IL-10.

Aumentan la expresión del gen que codificael factor NFκβ, dando lugar a una señalizaciónde la respuesta regulatoria antiinflamatoria.

EPITELIO PLACEBO EPITELIO B. longum ES1

PRODUCCIÓN DE COMPONENTES DEL SISTEMA INMUNITARIOEN UN MODELO DE CELIAQUÍA INDUCIDA.

0 0

2

4 100

6

8 200

300

10

400

12

14

16

Placebo ES1

TNFα

(ng

/ g te

jido)

IL-1

0 (P

g / g

tejid

o)

En dos estudios distintos se ha investigado la interacción de la cepa ES1 con células dendríticas derivadas de monocitos (CDDM) (9), y con células Caco-2 en combinación con gliadinas obteniéndose en ambos casos una clara respuesta anti-inflamatoria (7).

Las ratas alimentadas con la cepa ES1:

Un potente efecto anti-inflamatorio al añadir el probiótico con un incremento de la producción de IL-10.

Una supresión de la respuesta pro-inflamatoria.

Estudios clínicos en humanos

Propiedades probióticas

La cepa mantiene un alto grado de viabilidad a pH 2.0-3.0 y es parcialmente resistente a concentraciones elevadas de sales biliares (10).

Estudio doble ciego, aleatorio y con control placebo. Se ha realizado con 12voluntarios humanos sanos, con edades comprendidas entre 23-40 años (6).

Estudio aleatorio, doble ciegoy controlado con placebo.Se ha realizado con 40 niñoscelíacos de edades comprendidasentre los 2 -14 años, en los hospitales Clínic Universitari de Reus y Sant Joan de Déu de Barcelona.

CAPACIDAD ANTIMICROBIANA DE BIFIDOBACTERIUM LONGUM ES1 (10).

1.3

1.6

1.2

1.9

2.0

Bacteroides vulgatus

Clostridium difficile

Clostridium perfringens

Escherichia coli

Klebsiella oxytoca

CEPA DIANA* DIÁMETRO DE INHIBICIÓN (cm)

*Aislados provenientes de heces de enfermos celíacos.

Uno de los grupos recibió la cepa B. longum ES1 durante 3 meses (109 ufc/día) y el otro recibió un placebo.

El grupo que recibió el probiótico:

Han ingerido el probiótico o el placebo durante dos semanas (109 ufc/día), posteriormente se ha llevadoa cabo un período de lavado de 2 semanas y luego se ha seguido la ingesta durante otras 3 semanas.

Presentó una reducción de parámetros inflamatorios en sangre periférica superior a la detectada en el grupo placebo.

Se detectaron modificaciones favorables en la composición de la microbiota intestinal.

Presentaron mayor recuperación en el crecimiento que los que recibieron el placebo.

La ingesta de la cepa ES1 no produce efectos adversos.

En la microbiota de las heces, el 70-80% de las cepasde bifidobacterias en los individuos que han ingeridola cepa ES1 resultaron ser la cepa ES1.

Bibliografía

1. Bai J, Zeballos E, Fried M, et. al. Enfermedad Celiaca. W.G.O. 2005. 2. Admou B, Essaadouni L, Krati K, Zaher K, Sbihi M, Chabaa L, et al. Atypical Celiac Disease: From Recogni-zing to Managing. Gastroenterol Res Pract. 2012; 2012: 637187. 3. Ciccocioppo R , Di Sabatino A, Corazza GR. The immune recognition of gluten in coeliac disease. Clin Exp Immunol. 2005; 140(3): 408–416. 4. García Novo MD. Estudio genético en la enfermedad celiaca. Pediátrika. 2005; 25(2): 26-27. 5. Diagnóstico precoz de la enfermedad celíaca. Ministerio de Sanidad y Consumo. 2008. 6. Izquierdo E, Medina M, Ennahar S, Marchioni E, Sanz Y. Resistance to simulated gastrointestinal conditions and adhesion to mucus as probiotic criteria for Bifidobacterium longum strains. Current Microbiology. 2008; 56:613-618. 7. Laparra JM, Sanz Y. Bifidobacteria inhibit the inflammatory response induced by gliadins in intestinal epithelial cells via modifications of toxic peptide generation during digestion. Journal of Cell Biochemistry. 2010; 109: 801-807. 8. Medina M, de Palma G, Ribes-Koninckx C, Calabuig M, Sanz Y. Bifidobacterium strains suppress in vitro the pro-inflammatory milieu triggered by the large intestinal microbiota of coeliac patients. Journal of Inflammation. 2008; 3: 5-19. 9. De Palma G, Kamanova J, Cinova J, Olivares M, Drasarova H, Tuckova L, Sanz Y. Modulation of phenotypic and functional maturation of dendritic cells by intestinal bacteria and gliadin: relevance for celiac disease. Journal of Leukocyte Biology, in press. 10. Olivares M, Laparra M, Sanz Y. Influence of Bifidobacterium longum CECT 7347 and gliadin peptides on intestinal epithelial cell proteome. Journal of Agricultural and Food Chemistry. 2011; 59: 7666-7671.

ProceliacProducto específicamente diseñadopara celíacos que contiene leche en polvodesnatada, el probiótico Bifidobacterium longum ES1 y una serie de nutrientesque refuerzan la dieta del celíaco.

Este producto no sustituyela dieta libre de gluten

Condiciones de uso: verter el contenido de un sobre o 2 cucharadas rasas (30 g) del producto en polvo en un vaso o taza.

Añadir solo un poco de agua fría o caliente (nunca a más de 50 grados). Remover y finalmente añadir hasta 250 ml de agua.

con BIFIDO BACTERIUM

LONGUM ES 1

con BIFIDO BACTERIUM

LONGUM ES 1

Valor energético

Proteínas

Hidratos de Carbono

de los cuales azúcares

Grasas

Saturadas

Sodio

Calcio

Potasio

Hierro

352 kcal (1497 kJ)

27,3 g

59 g

59 g

0,8 g

0,54 g

0,43 g

1.333 mg (167% CDR*)

1.333 mg (67% CDR*)

7 mg (50% CDR*)

106 kcal (449 kJ)

8,2 g

17,7 g

17,7 g

0,24 g

0,16 g

0,13 g

400 mg (50% CDR*)

400 mg (20% CDR*)

2,1 mg (15% CDR*)

Zinc

Selenio

Vitamina A

Vitamina D

Vitamina E

Vitamina B1

Vitamina B5

Vitamina B6

Vitamina B12

5 mg (50% CDR*)

28 µg (50% CDR*)

400 µg (50% CDR*)

3,3 µg (66% CDR*)

6 mg (50% CDR*)

0,6 mg (51% CDR*)

3 mg (50% CDR*)

0,7 mg (50% CDR*)

1,3 µg (51% CDR*)

1,5 mg (15% CDR*)

8,3 µg (15% CDR*)

120 µg (15% CDR*)

1,0 µg (20% CDR*)

1,8 mg (15% CDR*)

0,2 mg (15% CDR*)

0,9 mg (15% CDR*)

0,2 mg (15% CDR*)

0,4 µg (15% CDR*)

Por 100 ml Por ración 30 g Por 100 ml Por ración 30 g

*CDR: Cantidad Diaria Recomendada.

Formato: caja de 14 sobres de 30 g o bote de 420 g