CHMO

7/25/2019 CHMO

1/7

Grupo de Trabajo de la SEMFYC Gentica Clnica y Enfermedades Raras

Comisin de Cncer Hereditario de la Asociacin Espaola de Gentica

Humana (AEGH)

www.geneticaycancer.es

Gua de referencia rpida sobre Cncer Hereditario para

Atencin Primaria

Captulo 7

Cncer de mama y ovariohereditario

7/25/2019 CHMO

2/7

El cncer de mama es el tumor ms frecuente en las mujeres espaolas 1.

La mortalidad por cncer de mama en Espaa ha disminuido un 45 por ciento en los ltimos25 aos (1,8% anual) hasta alcanzar la tasa de fallecimientos ms baja de los 27 pases de la Unin Eu-ropea (UE), con 19,2 muertes por cada 100.000 habitantes 2.

El cncer de mama es una enfermedad multifactorial en la que intervienen tanto factores am-bientales como genticos. Uno de los factores de riesgo ms contrastados es la historia familiar decncer de mama 3. Sin embargo, esto no quiere decir que la presencia de antecedentes familiares decncer de mama siempre indique una predisposicin hereditaria a la misma. Slo una pequea pro-

porcin de los casos de cncer de mama (5-10%) sern explicables por la presencia de alteracionesen genes de alta penetrancia que se transmitirn de generacin en generacin y constituirn un sn-drome de predisposicin hereditaria al cncer de mama y/o ovario (CMOH). La mayora de los casosde cncer de mama, incluyendo aquellos casos en los que puede existir cierta agregacin familiar delmismo, sern debidos a la interaccin de genes de baja o moderada penetrancia (genes de suscepti-bilidad) que interaccionan con factores ambientales 4.

Criterios de seleccin de casos de alto riesgo

Hasta la fecha se han identificado diferentes genes de alta penetrancia que aumentan de formasignificativa el riesgo de padecer cncer de mama y que se transmiten mediante un patrn de herenciaautosmico dominante 4. La frecuencia de las mutaciones en estos genes es muy baja en la poblacingeneral (

7/25/2019 CHMO

3/7

La identificacin de mutaciones en lnea germinal de los genes de alta penetrancia permite es-timar de una forma ms precisa el riesgo de padecer cncer de mama a lo largo de la vida y permiteindividualizar las medidas de seguimiento y/o profilaxis ms oportunas para disminuir el impacto delcncer en estas familias. Es importante tener en cuenta que el riesgo asociado a estas mutaciones esslo aproximado puesto que existen otros factores, genticos y ambientales, que modificarn la pe-netrancia y expresin fenotpica de estas mutaciones.

Los genes BRCA1 y BRCA2 son, como hemos dicho, los genes responsables del CMOH, la formams frecuente de predisposicin hereditaria al cncer de mama. Sin embargo, el anlisis gentico deBRCA1 y BRCA2 es laborioso y complejo, ya que son genes grandes y pocas las familias en las que fi-nalmente se identifica una mutacin. Por ello es necesario realizar una seleccin muy precisa de aque-

llas que se pueden considerar realmente de alto riesgo y en las que est indicado el estudio. Existencriterios de seleccin que pueden variar ligeramente, pero en general, se considera que el estudiogentico est indicado si la familia cumple alguno de los siguientes criterios, segn las recomendacio-nes actuales de la Sociedad Espaola de Oncologa Mdica (SEOM):

Un caso de cncer de mama en una mujer de 40 aos o menor. Diagnstico de cncer de mama y ovario en la misma paciente. Dos o ms casos de cncer de mama, uno de los cuales es bilateral o en una mujer menor

de 50 aos. Un caso de cncer de mama en mujer de menos de 50 aos o bilateral, y un caso de cncer

de ovario en familiares de primer o segundo grado.

Tres casos de cncer de mama y ovario (al menos 1 caso de ovario) en familiares de primero segundo grado. Dos casos de cncer de ovario en familiares de primer o segundo grado. Un caso de cncer de mama en varn y al menos 1 familiar de primer segundo grado con

cncer de mama u ovario

Penetrancia de los genes BRCA1 y BRCA2

Una de las caractersticas de los sndromes de predisposicin hereditaria al cncer es que la al-teracin gentica se encuentra en todas las clulas del organismo, por lo que puede manifestarse enms de un rgano. En concreto, en el CMOH, las alteraciones en los genes BRCA1 y BRCA2 se asociancon un riesgo significativamente superior al riesgo poblacional de padecer cncer de mama (uni o bi-lateral) y cncer de ovario. Tambin se ha descrito un riesgo aumentado de padecer otros tumores,aunque menor, entre los que destacan el carcinoma de trompas de Falopio, carcinoma primario pe-ritoneal, cncer de pncreas, cncer de prstata y cncer de mama en varones.

Un estudio reciente realizado en poblacin espaola ha permitido determinar los riesgos aso-ciados a mutaciones BRCA1 y BRCA2 en nuestro entorno 5. El riesgo acumulado de padecer cncerde mama a los 70 aos es del 52% (26-69%, IC 95%) para pacientes portadores de mutaciones en elgen BRCA1 y del 47% (29-60%, IC 95%) en el gen BRCA2. El riesgo acumulado de padecer cncer de

ovario es del 22% (0-40%, IC 95%) en pacientes portadores de mutaciones en el gen BRCA1 y del18% (0-35%, IC 95%) en portadores de mutaciones en BRCA2. Este estudio ha permitido evaluar la

Cncer de mama y ovario hereditario c7

3

Gua de referencia rpida sobre Cncer Hereditario para Atencin Primaria

7/25/2019 CHMO

4/7

diferente distribucin del riesgo asociada a mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2 a lo largo de lavida, elemento fundamental para la toma de decisiones en relacin a medidas profilcticas, as comola penetrancia variable asociada a mutaciones recurrentes en poblacin espaola 5.

La tasa de deteccin de mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2 en nuestra poblacin es similara la descrita en poblaciones anglosajonas y depende principalmente de la historia personal y familiarde los probandos.

Cncer de mama asociado a los genes BRCA

Existe una amplia controversia sobre si el cncer de mama asociado a CMOH presenta un pro-

nstico diferente al cncer espordico. Se ha descrito que los tumores de mama asociados al genBRCA1 presentan un peor pronstico, probablemente relacionado con el tipo de tumor que suelede alto grado, sin expresin de receptores hormonales ni HER2 (tumores triples negativos). Los tu-mores asociados a BRCA2 presentan un patrn ms similar al que se aprecia en el cncer de mamaespordico. En ambos casos se ha apreciado que las tasas de recidiva del cncer de mama ipsilateralen portadoras de la mutacin son semejantes a las observadas en otras mujeres jvenes.

Sin embargo, es importante recordar que el riesgo de padecer un segundo tumor primario, ip-silateral o contralateral, es significativamente superior en pacientes afectas de cncer de mama y por-tadoras de mutacin en los genes BRCA. Del mismo modo, se ha descrito un 12,7% de riesgo de

cncer de ovario a los 10 aos despus del diagnstico de cncer de mama entre las portadoras demutaciones BRCA1 y un riesgo de 6,8% entre las portadoras de BRCA2. Estos elementos son funda-mentales para decidir la mejor estrategia teraputica en pacientes con cncer de mama.

Manejo clnico de pacientes portadoras de mutacin en un gen de altapenetrancia de cncer de mama.

Existen diferentes guas de prctica clnica que establecen las recomendaciones para los pa-cientes y/o familias con sospecha de predisposicin hereditaria al cncer de mama o pacientes por-tadoras de mutaciones en los genes BRCA1 o BRCA2 6. Resumimos los aspectos ms importantes:

1. CRIBADO: Autoexamen mensual, a partir de los 18 aos. Examen clnico mama semestral, a partir de los 18 aos. Mamografa +eco mama anual, a partir de los 25 aos. RMN mama anual (sobre todo en mujeres jvenes y con mamas densas). Ecografa transvaginal y Ca 125 semestral a partir de los 30-35 aos.

Se ha estimado que la sensibilidad de la RMN en el CMOH es superior a la que ofrece la ma-mografa, siendo hasta del 71-100%. Sin embargo, es importante tener en cuenta tres aspectosantes de poder implantar un cribado en mujeres de alto riesgo basado en la RMN: 1) la mamo-

grafa es capaz de identificar lesiones que no se identifican en la RMN (carcinomas ductales in


4


7/25/2019 CHMO

5/7

situ que aparentan ser microcalcificaciones sin aumento ductal significativo); 2) la sensibilidadde la RMN podra ser diferente en pacientes portadoras de mutaciones en el gen BRCA1 yBRCA2, y 3) todava no se ha demostrado que el cribado mediante RMN conlleve una ventajaen la supervivencia o que incluso conduzca a una reduccin en el estadio de los tumores diag-nosticados.

En los varones portadores de mutaciones en BRCA1 o BRCA2 se recomienda el seguimientoclnico con autoexploracin mamaria, exploracin fsica y mamografa + eco mamaria si la ex-ploracin es anormal. Tambin se recomienda un cribado del cncer de prstata mediante exa-men rectal + PSA anual a partir de los 40-45 aos de edad.

Los estudios existentes acerca de la eficacia del cribado del cncer de ovario mediante

ecografa transvaginal muestran que en las portadoras de mutaciones en los genes BRCAcuando se diagnostican cncer de ovario presentan estadios III o IV y los que se encuentran enestadio precoz son producto de ovariectomas profilcticas. Por lo tanto, en mujeres con altoriesgo el coeficiente riesgo/beneficio para la deteccin de cncer de ovario parece ser desfa-vorable y la salpingo-ooforectoma de reduccin de riesgo parece ser una intervencin mseficaz en trminos de resultados mdicos, aun quedando un riesgo residual de carcinoma peri-toneal primario.

2. QUIMIOPREVENCION: Tamoxifeno.Se ha sugerido que el tamoxifeno, como tratamiento adyuvante, reduce el riesgo contralateral

en portadoras enfermas. Sin embargo, no hay estudios que demuestren beneficios en mujeressanas. Es por ello que hasta la fecha slo se ofrece el tamoxifeno a las mujeres con mutacionesBRCA2 (propensas a tener receptores estrognicos +) en el contexto de ensayos clnicos.

Se estn evaluando otras sustancias quimiopreventivas como el selenio dado que podra reducirla tasa de rotura cromosmica en tejidos normales de en pacientes portadores de mutacionesen el gen BRCA1.

3. ESTILOS DE VIDASe recomienda seguir las pautas propuestas en el Cdigo Europeo Contra el Cncer. En relacinal peso y actividad fsica, es importante destacar que varios estudios han demostrado que laactividad fsica en la adolescencia as como el peso corporal normal en el momento de la me-narquia y un menor peso a los 21 aos se asocian con un retraso en el diagnstico de cncerde mama entre portadoras.

4. CIRUGIA PREVENTIVALas mujeres portadoras de mutacin en los genes BRCA pueden optar por una ciruga profi-lctica para reducir su riesgo a desarrollar cncer. En concreto, existen dos opciones quirrgicasque hacen referencia a los rganos ms implicados en el CMOH: la mastectoma bilateral pro-filctica y la salpingo-oforectoma bilateral profilctica 7.

La mastectoma bilateral profilctica ha demostrado una disminucin significativa del


5


7/25/2019 CHMO

6/7

riesgo de padecer cncer de mama (>90%). Sin embargo, no se ha demostrado una reduccinen la mortalidad por cncer de mama 8.

La salpingo-oforectoma bilateral profilctica ha demostrado ser una opcin til tanto para re-ducir el riesgo de padecer cncer de ovario como para aumentar la supervicencia de las mujeresportadoras de mutacin en los genes BRCA. Sin embargo, es muy importante discutir el mo-mento de realizacin de esta ciruga profilctica, evaluando los riesgos y beneficios de la misma.En la actualidad se recomienda en mujeres portadoras de mutaciones deletreas en los genesBRCA1 BRCA2 mayores de 35 aos de edad que han cumplido sus deseos gensicos 7,8.

Bibliografa

1 Polln M, Michelena MJ, Ardanaz E, Izquierdo A, Snchez-Prez MJ, Torrella A; Breast Cancer Work-ing Group. Breast cancer incidence in Spain before, during and after the implementation of screen-ing programmes. Ann Oncol. 2010 May;21 Suppl 3:iii97-102.

2 Cabanes A, Vidal E, Aragons N, Prez-Gmez B, Polln M, Lope V, Lpez-Abente G. Cancer mor-tality trends in Spain: 1980-2007. Ann Oncol. 2010 May;21 Suppl 3:iii14-20.

3 Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Familial breast cancer: collaborativereanalysis of individual data from 52 epidemiological studies including 58,209 women with breastcancer and 101,986 women without the disease. Lancet. 2001 Oct 27;358(9291):1389-99.

4 Foulkes WD. Inherited susceptibility to common cancers. N Engl J Med. 2008 Nov

13;359(20):2143-53.5 Milne RL, Osorio A, Cajal TR, Vega A, Llort G, de la Hoya M, Dez O, Alonso MC, Lazaro C, BlancoI, Snchez-de-Abajo A, Calds T, Blanco A, Graa B, Durn M, Velasco E, Chirivella I, CardeosaEE, Tejada MI, Beristain E, Miramar MD, Calvo MT, Martnez E, Guilln C, Salazar R, San Romn C,Antoniou AC, Urioste M, Bentez J. The average cumulative risks of breast and ovarian cancer forcarriers of mutations in BRCA1 and BRCA2 attending genetic counseling units in Spain. ClinCancer Res. 2008 May 1;14(9):2861-9.

6 Llort G, Peris M, Blanco I. Hereditary breast and ovarian cancer: primary and secondary preven-tion for BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. Med Clin (Barc). 2007 Mar 31;128(12):468-76.

7 Kurian AW, Sigal BM, Plevritis SK. Survival analysis of cancer risk reduction strategies for BRCA1/2mutation carriers. J Clin Oncol. 2010 Jan 10;28(2):222-31.

8 Domchek SM, Friebel TM, Singer CF, Evans DG, Lynch HT, Isaacs C, Garber JE, Neuhausen SL,Matloff E, Eeles R, Pichert G, Van t'veer L, Tung N, Weitzel JN, Couch FJ, Rubinstein WS, Ganz PA,Daly MB, Olopade OI, Tomlinson G, Schildkraut J, Blum JL, Rebbeck TR. Association of risk-re-ducing surgery in BRCA1 or BRCA2 mutation carriers with cancer risk and mortality. JAMA.2010 Sep 1;304(9):967-75.

Autores

Ignacio Blanco Guillermo. Unidad de Consejo Gentico. Programa de Cncer Hereditario. Instituto

Cataln de Oncologa. Gran Va de lHospitalet, 199-203. 08908 LHospitalet. (Barcelona)[email protected]


6


7/25/2019 CHMO

7/7

Mnica Blanco Marenco. Centro de Salud Aravaca. C/Riaza, s/n. 28023 [email protected]

Esther Cabrera Torres. Escuela Superior de Ciencias de la Salud. Tecno-Campus Matar-Maresme(Edifici Universitari). Avinguda Ernest Lluch, 32 (Porta Laietana). 08302 Matar (Barcelona)[email protected]

Rafael de Celada Prez. Centro de Salud Las Amricas-Parla. Avenida de Amrica, 6-8. 28980 Parla.(Madrid). [email protected]

Ismael Ejarque Domnech. Centro de Salud de Requena. Avenida Constitucin, s/n. 46340 Requena.(Valencia). [email protected]

Gema Esteban Bueno. Unidad de Gestin Clnica Garrucha. rea de Gestin Clnica Norte deAlmera (AGSNA). Avenida de Pars, s/n. 04638 Mojcar Pueblo. (Almera)[email protected]

Miguel Garca Ribes. Centro de Salud Cotolino II. C/San Andrs, s/n. 39700 Castro Urdiales. (Can-tabria). [email protected]

Imma Garrell Lluis. Centre dAtenci Primria Borrell. C/Borrell, 305. 08029 [email protected]

Josu Ibarra Amarica. Centro de Salud de Zaramaga. C/Puerto de Azceta, 2. 01005 Vitoria. (lava)[email protected]

Vicente Martn Gutirrez. Centro de Salud de Rociana del Condado. Plaza del Llano, s/n. 21720Rociana del Castillo. (Huelva). [email protected]

M Mercedes Mingarro Castillo. Departamento 5 de Atencin Primaria. Hospital Clnico Universi-tario. Valencia. [email protected]

Jos Vicente Sorl Guerola. CSI Xirivella. Avenida Virgen de los Desamparados, 18. 46950 Xirivella.(Valencia). CIBER obn y Dpto. Medicina Preventiva y Salud Pblica. Avenida Blasco Ibez, 15. 46010Valencia. [email protected]

Miguel Urioste Azcorra. Unidad Clnica de Cncer Familiar. Centro Nacional de InvestigacionesOncolgicas (CNIO). C/Melchor Fernndez Almagro, 3. 28029 Madrid. Centro de InvestigacinBiomdica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER). [email protected]

Editores

Ignacio Blanco Guillermo. Unidad de Consejo Gentico. Programa de Cncer Hereditario. InstitutoCataln de Oncologa. Gran Va de lHospitalet, 199-203. 08908 LHospitalet. (Barcelona)[email protected]

Ismael Ejarque Domnech. Centro de Salud de Requena. Avenida Constitucin, s/n. 46340 Requena.(Valencia). [email protected]

Miguel Garca Ribes. Centro de Salud Cotolino II. C/San Andrs, s/n. 39700 Castro Urdiales. (Can-tabria). [email protected]

Miguel Urioste Azcorra. Unidad Clnica de Cncer Familiar. Centro Nacional de InvestigacionesOncolgicas (CNIO). C/Melchor Fernndez Almagro, 3. 28029 Madrid. Centro de InvestigacinBiomdica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER).


7


CHMO

Documents

Transcript of CHMO