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ObjetivoAl final de la Clase 25 los alumnos podrn hacer lo siguiente:

Estimar las tasas de nucleacin y crecimiento de cristales a partir de su distribucin de tamaos (IdD 3.2)Determinar distribuciones de tamaos de partculas en cristalizadores continuos a partir de los balances de poblacin del equipo (IdD 3.1)Seleccionar estrategias de control de la sobre-saturacin para un cristalizador por lotes a partir de los balances de masa del equipo (IdD 3.1)Describir el uso y principio de funcionamiento de equipos usados para cristalizacin (IdD 2.2)

Acumulacin CristalesCristales Cristalesde cristales en rangoque entran que salenen rango en que salen de

al rango al rangocristalizador cristalizador

= = = =

Cristalizacin contnua

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[[[[ ]]]] [[[[ ]]]]++++

= = = = 0L L L

V n G V n G Q n L

(((( )))) (((( ))))++++

+ =+ =+ =+ =

0

lim 0L L LLV n G n G

Q nL

(((( )))) + =+ =+ =+ =

0d n GV Q ndL

+ =+ =+ =+ = 0

dn Q ndL V G

Sistema estacionario (V = constante):

Velocidad de crecimiento independiente del tamao de los cristales:

Cristalizacin contnua (cntd.)

= = = =

dn Q dLn V G

= = = =

o

exp

Q Ln

V G

((((((((

= = == = == = == = =

0o

0 0

L

L L

dN dtdN Bn

dL GdL dt

= = = =

dn Q dLn V G

(((( (((( ))))(((( )))) ((((= = = = 0 0ln

n L L

n

Qn dL

V G

= = = =

o

ln

n Q Ln V G

Cristalizacin contnua (cntd.)

donde:

= = = =

exp

B Q Ln

G V G

Determinacin de los parmetros cinticos de cristalizacin a partir de resultados en cristalizador MSMPR piloto

1

G

====

B

G

= = = =

V

Q

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Definicin de curvas que definen la distribucin de tamaos en un cristalizador continuo MSMPR

Distribucin de momentos fraccional

Momento SignificadoDefinicin

bsica

Total para cristalizador

continuo

Fraccin paracristalizador

continuo

0 Nmero de cristales

1 Tamao de cristales

2 rea de cristales

3 Masa de cristales

(((( ))))(((( ))))

0

0

L

n L dL

n L dL

(((( ))))(((( ))))

0

0

L

L n L dL

L n L dL

(((( ))))(((( ))))

2A 0

2A 0

6

6

l

L n L dL

L n L dL

(((( ))))(((( ))))

3V 0

3V 0

L

L n L dL

L n L dL

o

G Vn

Q

2

o

G Vn

Q

3

A o

12

G Vn

Q

4

V o

6

G Vn

Q

1 e

(((( )))) + + + + 1 1 e

+ + + + + + + +

2

1 1 e2

+ + + + + + + + + + + +

2 3

1 1 e2 6

= = = =

Q L

V G

Resumen de factores que definen la distribucin de tamao de cristales en un proceso

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Efecto de las condiciones de proceso en los parmetros cinticos de la nucleacin secundaria

representa la energa entregada al sistema por el agitador

Efecto de la sobresatura-cin en nucleacin y creci-miento, y su influencia y la de otros fenmenos en el tamao final de cristales

CambioCambio en Cambio Cambiocausado por

sobre causado por causado porcrecimiento

saturacin enfriamiento nucleacinde cristales

= + + = + + = + + = + +

Cristalizacin por lotesEquipos principales en industria farmacuticaMs flexibles y fciles de controlar que equipos continuos

Preferibles para bajas productividadesPueden sobresaturar por enfriamiento, evaporacin, y/o uso de antisolvente

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Cuando se evitan cambios en sobresaturacin, para evitar nucleacin de nuevos cristales:

CambioCambiocausado por

causado porcrecimiento

enfriamiento de cristales

0

+ =+ =+ =+ =

Cristalizacin por lotes (cntd.)

dc dc dTdt dT dt

====

(((( )))) = = += = += = += = + 2s

A s3V s

6

MreaNmero deA L Gtcristales cristal L

donde: ====++++d r

Gd r

k kkk k

(((( )))) ++++ + =+ =+ =+ =

2ss

3s

3 0L GtM Gdc dT

dT dt V L

= + += + += + += + +

22s

s s s

3 1 2M GdT G Gt tdt V L dc dT L L

Cristalizacin por lotes (cntd.)

= + += + += + += + +

2s

os s s

3 1 1

3M V G t G t G tT T

dc dT L L L

Cul es la cantidad del producto deseado?Cul es el tamao del producto final deseado?Cmo se efectuar la sobresaturacin?Cul es el calor de cristalizacin?Existen impurezas en el sistema que afecten el proceso?Existe la posibilidad de co-precipitacin?Se degrada el producto?

Informacin bsica requerida para seleccionar sistemas de cristalizacin

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Una de las principales funciones de un cristalizador es generar la sobresaturacinLos equipos se pueden clasificar a partir de la forma en que producen sobresaturacinExisten equipos por lotes y continuosEs posible generar sistemas de mltiples etapa

Equipos de cristalizacin

Vapor tovacuum system

Vapor fromcrystallizer

Cristalizador-evaporador a vaco por lotes

Cristalizador continuo (tipo DTB) con distintas opciones de recirculacin/alimentacin

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Cristalizador-enfriador de contacto directo

Cristalizador tipo Oslo

Las tasas de recirculacin para retiro de producto y aguas madres en cristalizadores continuos afectan la distribucin de tamaos

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Clasificacin de los equipos de cristalizacin

Datos de diseo aproximados para cristalizado-res industriales

Son los principales en la industria farmacuticaSon ms flexibles y controlables que equipos continuosSe prefieren cuando la productividad requerida es bajaPueden operar por cristalizacin por evaporacin, enfriamiento, y/o anti-solvente

Equipos por lotes

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Se basa en el control de la supersaturacin local y globalSe recomienda utilizar como criterio de escalamiento la similitud geomtrica y una de las siguientes alternativas:

Escalamiento de equipos

3 2 constanteN D ====3 2 constanteN D ====

constanteN D ==== constanteN D ====

0.85 constanteN D ====0.85 constanteN D ====

Mantener potencia por unidad de volumen constante:Mantener velocidad de punta del impulsor constante:Mantener velocidad mnima para suspender las partculas:

Es necesario efectuar estudios de laboratorio y planta piloto especficos para cada proceso

Obtener informacin de solubilidadDeterminar condiciones ptimas de proceso a escala de laboratorioEfectuar pruebas de planta piloto que usen las condiciones determinadas en laboratorio para identificar efectos del cambio de escala

Diseo de procesos

Diseo del proceso completo

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Diseo del cristalizador

Resumen de factores que determinan el rendimiento y distribucin de tamao de cristales en un proceso industrial