Clase Diabetes

8/18/2019 Clase Diabetes

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Farmacología de laDiabetes Mellitus

DEFINICIÓNDIABETES MELLITUS (DM)

Desorden metabólico crónico de etiologíamúltiple, caracterizado por una elevaciónpersistente de los niveles de glucosa en sangre

(hiperglucemia) junto a alteraciones en elmetabolismo de los hidratos de carbono, grasas

y proteínas, todo como consecuencia dealteraciones de la secreción y/o en la acción de

la insulina.

Com plicaciones M icro y Macrovasculares

HIPERGLICEMIA SINDROME

METABOLICO

COMPLICACIONESMICROVASCULARES

COMPLICACIONESMACROVASCULARES

RETINOPATIA

NEFROPATIA

NEUROPATIA ENFERMEDADARTERIAL

PERIFERICA

ESTENOSISCAROTIDEA

ENFERMEDADCORONARIA

PIE DIABETICO

CEGUERA↑ 20 veces

IRC TERMINAL↑ 25 veces

AMPUTACION↑ 40 veces

ACV↑ 2-3 veces

IAM↑ 2-5 veces

Mortalidad po r Diabetes

McKinlay J, et al. Lancet 2000; 356: 757.


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Insulina y Captación de Glucosa

Shepherd PR, et al. N EnglJ Med. 1999; 341: 248.

Insulina fisiología

Páncreas

Glucosa

Insulina

Cerebro Corazón

Hígado

Adipositos

Músculo

TG I

Receptores

Insulina

Diabetes M ellitus Tipo 2

glucosaPlasmática

Insulina

C erebro Corazón

Algunas cel.

β perdidas

Receptores

Insulina

Colesterol

Triglicéridos

Páncreas

Adipositos

Músculo

Hígado

TG I

No Insulina

1. Glucosa

Músculo

Lipasas

2. Acidosgrasos

Usados

como

energía

3 . ac ido ace toacet ico

Colesterol

Trigliceridos

TG I

Cerebro

Corazón

Hígado

Adipositos

Páncreas


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Objetivos del Control de la DiabetesObjetivos de control de la Diabetes

(European NIDDM Policy Group, 2ª edición, 1993)(European IDDM Policy Group, 1ª edición, 1993)

Bueno* Aceptable MaloGlucemia (mg/dl). Ayunas. Postprandial

80- 11080- 145

< 140< 180

> 140> 180

HbA1 (%)HbA1c (%)

< 8< 6.5

< 9.5< 7.5

> 9.5> 7.5

Glucosuria (%) 0 < 0.5 > 0.5Colesterol total (mg/dl) HDL-colesterol(mg/dl)**

< 200> 40

< 250> 35

> 250< 35

Trigliceridos (mg/dl) < 150 < 200> > 200Indice masa corporalH:M:

< 25< 24

< 27< 26

> 27> 26

Tensión arterial (mm Hg) < 140/90 < 160/95 > 160/95Tabaco (nº cig/día) 0 0 0

* Esta es la meta ideal, pero en algunos pacientes puede ser difícil, imposible o innecesaria alcanzarla (p.e.en ancianos). Deben establecerse objetivos individuales para cada paciente.** En mujeres los valores son 10 mg/dl más elevados. Si el HDL-colesterol es > 60 mg/dl debe calcularse elLDL-colesterol, y no ser tan estricto el objetivo de colesterol total si el cociente LDL-colesterol/HDL-colesteroles < 5. Esto es lo m ás probable en las mujeres postmenopaúsicas

TRATAMIENTO

• INSULINO-SECRETORES – Sulfonilureas

– Meglitinidas

• INSULINO-SENSIBILIZADORES – Metformina

– Tiazolidinedionas

• INHIBIDORES ABSORCIÓN DE CARBOHIDRATOS

• INSULINAS – Cristalina

– NPH

– Análogos

• TERAPIAS EMERGENTES

Depolarización

GLUCOSA

AMINOÁCIDOS

cierra(ATP)

(ADP)

Ca++

(Ca++ )

PROINSULINA M E T A B O L I S M O

K+

K+

INSULINA + PEPTIDO - C

Control de la liberación de insulina

Cél. β pancreáticas


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Depolarización

GLUCOSA

AMINOÁCIDOS

cierra(ATP)

(ADP)

Ca++

(Ca++ )

PROINSULINA M E T A B O L I S M O

K+

K+

INSULINA + PEPTIDO - C

Com ienzo de Falla de la liberación de insulina

Cél. β pancreáticas

NO

Estimulan la secreciónde insulinaactuando sobre la célula betadel páncreas,

además potencian la acción de la misma al aumentar el número de sus

receptoreso suunióna losmismos.

Sondeelecciónen pacientesconDM2noobesos

SULFONILUREAS

Diabetes

SULFONILUREAS:

• Suabsorcióng.i. esbuena

• Se sugiere su administración 30 min antes de las comidas para ayudar acontrolarla hiperglucemiapostprandialprecoz.

• Fallo primario (20%) y fallo secundario (3-5%).

• La efectividad se deteriora con el tiempo, pues depende de cierta funciónresidualsecretorade insulinaporpartedela célulabeta.

• Efectos adversos:

– Hipoglucemia.

– Ganancia de peso

• Consideraciones al tratamiento:

– Función renal

– Enfermedades cardiovasculares (relación con infarto de miocardio, estudioUGDP)

Efecto de Sulfonilureas

No es Dosis Dependiente

Abraira C, et al. Diabetes Care 1998; 21: 574.


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GLITINIDAS: repaglinida/nateglinida

• Estimula la secreción de la insulina a nivel de la célula betapancreática.

• IndicadoenelpacienteconDM2noobeso.

• Acción más rápida y corta que las sulfonilureas, es de interésespecial paracorregir lasglucemiaspostprandiales.

• Su eficacia es similar a las sulfonilureas, sólo o en combinación conla metformina.

• Efectos adversos: – Hipoglucemia – La posibilidad de infarto de miocardio no se ha confirmado, pero

puede existir por su estrecha relación con las sulfonilureas.

• Es más cara que las sulfonilureas y no ofrece ventajas terapéuticas

frente a las mismas.

Cambios desde la línea de base en área bajo la curva AUC (0- 12 horas) luego de8 semanas de tratamiento

Area Incremental de insulina AUC: glibenclamida 2 -fold > nateglinida (p placebo (p


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Acción de Metformina en Hígado y Músculo

Kirpichnikov D, et al. Ann Intern Med. 2002;137:25.

Garber AJ, et al. Am J Med. 1997; 102: 491.

†p


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Efectos Adversos Gastrointestinalessegún Dosis de Metformina

Dosis de Metformina (mg/día)

% P

a c

i e n

t e s

Frecuencia de Efectos Adversos GI

Discontinuación por Efectos Adversos GI

0

10

20

30

Placebo 500 1000 1500 2000 2500

Garber AJ, et al. Am J Med . 1997; 102: 491

Cualquier evento

Diarrea Náuseas Consti-pación

Dispepsia

205

1235

205

1383

N

DosisMedia

(mg/día)

Distensiónabdominal

Flatu-lencia

0%

Primeraño de Glafornil ® vs. primer añodespués de cambiar a Glafornil ® XR

% p

a c

i e n

t e s

p = 0.0055

Dolor abdominal

p = 0.0004

0

10

20

30

40 Glafornil ® Glafornil ® XR

Dailey G, et al. Diabetes 2003; 52 (Suppl 1): A444 (1924-PO).

Efectos Adversos Digestivos en Pacientescambiados de Glafornil ® a Glafornil ® XR

06

7

8

9

0 2 4 6 8 10

H e m o g

l o b i n a

A 1 c

( % )

Años desde Randomización

Clorpropamida

Convencional

GlibenclamidaInsulina

Metformina

Progresión de la DM 2 a Largo Plazo

ukpds

-5

0

5

10

0 2 4 6 8 10

Cambio de Peso según Tratamiento

ukpds Años desde Randomización

V a r i a c

i ó n

d e

P e s o

( k g

)

ConvencionalClorpropamidaInsulina

GlibenclamidaMetformina


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8

0

10

20

30

40

50

0 2 4 6 8 10

P o r c e n

t a j e d e

P a c

i e n

t e s

TOTAL GRAVES

0

2

4

6

8

0 2 4 6 8 10

Hipoglicemias según Tratamiento

ukpds Años desde Randomización

ConvencionalInsulinaClorpropamida

Glibenclamida

Metformina

TIAZOLIDINEDIONAS (Sensibilizadoras de la insulina):

Aumenta la respuesta a Insulina –Incrementa entrada de glucosa –Reduce la liber. de ac. grasos

TIAZOLIDINEDIONAS

Yki-Järvinen H. N Engl J Med. 2004;351: 1106.

TIAZOLIDINEDIONAS (Sensibilizadoras de la insulina):

• Disminuyen la resistencia a la insulina a nivel muscular y hepático; en menor medidadisminuyenla producciónhepáticadeglucosa.

• TROGLITAZONA, sehan presentado casosdetoxicidad hepáticapor lo quese

hanretiradodel mercado.

• ROSIGLITAZONA:

• La FDA ha aprobado su utilización en monoterapia y en combinación conMETFORMINA,tambiénpuededarsejuntocon sulfonilureasoINSULINA.

• El hecho dequesu eliminación sea renal, hacequeno seasociea alteracionesdela funciónhepática.

• Seaconsejamonitorizacióncada2meses.


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Insulino-Sensibilizadores Actúan en Distintos Niveles

Inzucchi SE, et al. N Engl J Med. 1998; 338: 867.

INHIBIDORES DE LAS ALFA-GLUCOSIDASAS:Acarbosa – Miglitol – Voglibosa

• Actúan inhibiendo las alfa-glucosidasas intestinales, provocandouna demora en la digestión de los hidratos de carbono y unadisminucióndelos picoshipoglucémicospostprandiales.

• Tambiéndisminuyenlasecrecióndepolipéptidosintestinales.

• Indicadasenla correccióndehiperglucemiaspostprandiales,solasoconinsulinaso sulfonilureas.

• (OJO,encasodehipoglucemiadarglucosapura).

Inhibidores de -Glucosidasas:Efecto en la Glicemia Post-prandial

Dimitriadis, et al. Metabolism 1982; 3: 841.

Absorción normal de carbohidratos

Sin Acarbosa

Con Acarbosa

Acarbosa bloquea la absorción proximal

Duodeno Yeyuno Ileón

Tiempo (min)

140

–30 0 60 120 180 240

120

100

80

*

*

Alimentación Placebo

Acarbosa

* P


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Incret inas

Secreción e Inactivación deGLP-1

Drucker DJ. Diabetes Care 2003; 26: 2929.

T1/2 = 1 a 2min

Alimento

Liberación

Intestinal deGLP-1

GLP-1 (7-36) Activo

GLP-1 (9-36)Inactivo

(>80% del pool)

DPP-4*

* DipeptidilPeptidasa 4

Características de Análogos GLP-1e Inhibidores DPP-4

• Incretin miméticos: análogos GLP-1 y el Exenatida(Byetta® , Lilly) – Inyectable

– Hipoglicemias (+ SU)

– Baja de peso significativa

– Náuseas leves a moderadas, dosis-dependientes

• los inhibidores DPP-IV, gliptinas : SITAGLIPTINA(Januvia® , MSD) SAXAGLIPTINA, VILDAGLIPTINA – Oral

– Baja incidencia de hipoglicemias

– No baja de peso

– No náuseas

Sistema Endoc anabinoide (SEC)

• Normalmente está “apagado”.

• Se activa para:

– RELAJARSE

– DESCANSAR

– OLVIDAR

– PROTEJERSE

– COMER

Pagotto U, 2004.


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Efectos de la Activación del ECS

Pagotto U, 2004.

Acciones de Antagonistas CB1Rimonabant (Acomplia®)

Pagotto U, et al. Endocrine Reviews 2006; 27: 73.


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DIABETES MELLITUS TIPO 1

Forma imuno-mediada (destrucción autoimune)

Forma idiopática: etiologia desconocida

Diabetes tipo 1= destrucción de la célula beta

(deficiencia absoluta de insulina)

ESTRUCTURA de la INSULINA

INSULINADescubierta 1922Estructura 1960Síntesis 1963

Pro-Insulina

Endoproteasas

• Preproinsulina: cadena únicade 110 aa.

• Proinsulina: translocación enRER, 86 aa. Plegamiento y

enlaces disulfuro.• Insulina: Golgi, se elimina

péptido C (PC2 y PC3). SU A(21 aa) y SU B (30 aa). 1enlace disulfuro intra SU A y 2enlaces inter SU.


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Síntesis y Secreción de la Insulina

Insulina - puede estar como monómero, dímero y hexámero (trimero de dimeros)- dos Zn2+ están coordinados en el hexámero- así se almacenaría en las cel. Beta

Zinc - facilitaría la formación de cristales de pro-insulina y su posterior conversión ainsulina

Hexámero - representa una alta concentración de insulina en los preparados comerciales- una vez adsorbidos se disocia en monómeros, los que son biológicamente

activos

150

125

100

75

8am 12pm 4 8 12am 4 8

G l i c e m i a

( m g

/ d l ) 70

50

30

10 I n s u

l i n e m

i a

( u U / m l )

Correlación Glicemia-Insulinemia

glicemiainsulinemia

Modificado de Service FJ. Diabetes Care 1980; 3: 58.

Insulina NPH (Neutral Protamine Hagerdon)

• Introducida en 1946. La más usada en el mundo

• 0,4 mg de Protamina por 100 U de insulina(equimolar). Zinc, Fosfato (buffer), metacresol(preservante)

• Protamina se extrae de espermios de salmonesy truchas (alergias)


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Insulina Glargina: Acción Prolongada

• Modificación de las cadenas A y B de la insulina humana

– Sustitución de glicina en posición A21 – Adición de 2 argininas en posición B30

• Liberación gradual desde el sitio de inyección

• Sin peak, perfil prolongado

1 5 10 15 20 25 30

1 5 10 15 20 Asp

Gly

ArgExtensión

Sustitución

Arg

Injection of an acidic solution(pH 4.0)3

Microprecipitation of insulin glargine

in subcutaneous tissue (pH 7.4)3

Slow dissolution of free insulinglargine hexamers from

microprecipitates (stabilisedaggregates)3

Protracted action3

1. Lantus® (insulin glargine) Approved Product Information2. McKeage K et al. Drugs. 2001; 61: 1599.3. Kramer W. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 1999; 107(suppl 2): S52.

Insulina GlarginaMecanismo de liberación

The mechanics of sustained release1,2

Insulina Lispro: Acción Ultra-rápida

• Modificación de la cadena B de la insulina humana

– Inversión de secuencia Prolina - Lisina en posición28-29

• Rápida absorción desde el sitio de inyección

• Menor frecuencia de hipoglicemias postprandiales

1 5 10 15 20 25 30

1 5 10 15 20

28 29

Lys Pro


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Insulina Aspártica: Acción Ultra-rápida

• Modificación de la cadena B de la insulina humana

– Substitución de Prolina por Aspártico en posición B28• Rápida absorción desde el sitio de inyección

• Menor frecuencia de hipoglicemias postprandiales

Acción de Distintos Tipos de Insulinas

Adaptado de Hirsch IB. N Engl J Med. 2005; 352: 174.

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

N i v e l e s P l a s m á t i c

o s d e

I n s u l i n a

Cristalina (6 – 10 horas)NPH (12 – 20 horas)

Ultralenta (18 –

24 horas)

Horas

Glargina (20-26 horas)

Aspártica, Lispro, Glulisina (4 – 6 horas)


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ACCIÓN, HORASb

Tipo Apariencia Proteinaagregada

ZINCmg/100 U

BUFFERa Inicio Peak Duración

RapidaRegular (cristalina)

Clara No 0.01-0.04 No 0.3-0.7 2-4 5-8

Semilenta Turbia No 0.2-0.25 Acetato 0.5-1.0 2-8 12-16

IntermediaNPH (isofana) Turbia Protamina 0.016-0.04 Fosfato 1-2 6-12 18-24

Lenta Turbia No 0.2-0.25 Acetato 1-2 6-12 18-24

LentaUltralenta Turbia No 0.2-0.25 Acetato 4-6 16-18 20-36

Protamina zinc Turbia Protamina 0.2-0.25 Fosfato 4-6 14-20 24-36

Insulinas

Complicaciones del Uso deInsulinas

RELACIONADAS CON SU ACCIÓN – Hipoglicemia

– Modificaciones de refracción

– Edema insulínico

– Hipertrofia insulínica

INMUNOLOGICAS

– Alergia a la insulina

– Insulino-resistencia

– Lipoatrofia insulínica

OBJETIVO TERAPEUTICO

Conseguir unbuen control de la diabetes, basándoseen los siguientescriterios:

– energía,bienestar, fuerzaypesonormales;

– ausenciadehipoglucemia;

– nodebeexistirglucosuriaoéstadebeser mínimadespuésdelascomidas;

– losnivelesdeglucemiaenayunasy después de las comidashandeserlosapropiados:

• 4-6mmol/l enayunas,

• 8-12mmol/l 1-2horasdespuésdelascomidas,

• 6-8mmol/l 3-4horasdespuésdelascomidas

• los niveles de hemoglobinaglucosilada (HbA1c) deben estar enel intervalonormal.


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Insulina Inhalada (Exubera® , Pfizer ) Consenso ADA/EASD 2006

Nathan D, et al. Diabetes Care 2006;29: 1963.Diabetologia 2006; 49: 1711.

Drugs that Cause Hypoglycemia or Hyperglycemia

POSSIBLE SITE OF ACTION

DRUG Pancreas Liver Per ipher y

Other

Drugs with Hypoglycemic Effects

b-Adrenergic receptor antagonists + + +

Salicylates +

Indomethacina

Naproxen

Ethanol + +

Clofibrate + Angiotensin converting-enzymeinhibitors

+

Li+ + +

Theophylline +

Ca2+ +

Bromocriptine +

Mebendazole +

Sulfonamides +

Sulbactam/ampicillin

Tetracycline

Pyridoxine +

Pentamidine +


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Drugs that Cause Hypoglycemia or Hyperglycemia

POSSIBLE SITE OF ACTION

DRUG Pancreas Liver Periphery Other Drugs with Hyperglycemic Effects

Epinephrine + + +

Glucocorticosteroids + +

Diuretics + +Diazoxide +

Oral contraceptives + +

b2-Adrenergic receptor agonists + + +

Ca2+-channel blockers +

Phenytoin +

Clonidine + +

H2-receptor blockers +

Pentamidineb +

Morphine +

Heparin +

Nalidixic acid ?

Sulfinpyrazone

Marijuan +

Nicotine

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