Clasificación de las enfermedades genéticas -...
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Clasificación de las enfermedades genéticas
• Enfermedades Monogénicas (1%)Dominantes: Osteogénesis imperfecta, Corea de Huntington, Hipercolesterolemia familiar.Recesivas: Fenilcetonuria, Anemia de Células Falciformes, Talasemias, Fibrosis Quística.
Ligadas al X: Ej. Hemofilia.• Enfermedades Multifactoriales (1-2 %) • Enfermedades Cromosómicas• Enfermedades de Herencia no Tradicional• Afecciones Teratogénicas.
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• Enfermedades determinadas por una mutación en un gen (locus)
> Modelos de Herencia MendelianaAutosómica: dominante
recesivaLigada al X: dominante
recesiva
MONOGENICAS
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Herencia Ligada al X
Distrofia Muscular de DuchenneDaltonismoHemofilia
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COMPLICACIONES MODELOS BASICOS DE HERENCIA
MENDELIANA
♦ No penetrancia (falla de la condición dominante)♦ Expresividad variable (dominante)♦ Anticipación♦ Impronta genómica (metilación ADN)♦ Nuevas mutaciones♦ Letalidad de hombres (dominantes ligadas al X)♦ Inactivación del Cromosoma X ♦ Mosaicismo germinal
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PENETRANCIA Y EXPRESIVIDAD
• PENETRANCIA: Posibilidad de que un gen tenga una expresión fenotípica completa (cercana al 100%).
• EXPRESIVIDAD: Grado de expresión del fenotipo
• EXPRESIVIDAD VARIAB LE: Cuando la manifestación del fenotipo difiere en la población que tiene el mismo genotipo
• Ej. Neurofibromatosis
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HERENCIA MULTIFACTORIAL
• VARIACIÓN CONTINUA: El fenotipo anormal es la variante extrema del rango normalRM inespecífico - talla baja
• MODELO DE PROPENSIÓN/UMBRAL: Existe un umbral para que el fenotipo se exprese Combinación de varios genes “potenciales” con factores ambientales adversos.
• ENFERMEDADES DE LA VIDA ADULTA: Cuando los factores ambientales juegan un rol importante en estas enfermedades
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VARIACIÓN CONTINUASon caracteres con una variable continua (caracteres cuantitativos) mesurables que muestran una variación aditiva de algunos lociscon una curva de distribución que se aproxima a la curva normal Gaussiana.Estatura - peso - circunferencia craneanaRango normal: el intervalo entre el promedio y dos desviaciones estándar por abajo y por arriba, incluye mas del 94% de todas las mediciones.
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ENFERMEDADES CRONICAS DE LA VIDA ADULTA
El efecto del medio ambiente para que se manifieste la enfermedad es mayor al de otras enfermedades genéticas
Diabetes Mellitus - obesidad - depresión -infarto al miocardio - hipercolesterolemia - hipertensión -esquizofrenia - cáncer – artritis - esclerosis múltiple -hipertiroidismo - epilepsia
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ENFERMEDADES GENETICAS
HERENCIA NO TRADICIONAL
• ENFERMEDADES MITOCONDRIALES• AFECCIONES POR IMPRONTA
GENOMICA • AFECCIONES POR DISOMIA
UNIPARENTAL• MOSAICISMO (AFECCIONES POR
DEFECTOS GENÉTICOS DE CÉLULAS SOMÁTICAS O GERMINALES O ambos. Ej. cáncer
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ADN MITOCONDRIAL
• Se ubica en la mitocondria
• Molécula circular de doble cadena que contiene 16.569 pares de bases.
• Cada mitocondria contiene varias copias
• Radio de mutación 10 veces mayor que el ADN nuclear
Neuropatía óptica de Leber
Epilepsia mioclónica con acidosis láctica
Enfermedad de fibras rojas rasgadas
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HERENCIA MITOCONDRIAL
>Se transmite solo por línea materna.
> Los hombres pueden ser afectados pero no transmiten su enfermedad.
> Todos los descendientes maternos son afectados; si la enfermedad tiene una penetrancia dominante, el 50% de los descendientes será afectado.
> La mayoría se hereda como carácter recesivo.
> El efecto depende del nº de mitocondrias afectadas en una célula comparado con el nº de mitocondrias normales heteroplasmia
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ENFERMEDADES DEL DNA MITOCONDRIAL
ENFERMEDAD CARACTERÍSTICA
DISTONIA Movimientos anómalos relacionados con rigidez muscular; con frecuencia se acompañan con degeneración en los ganglios basales
MIOPATÍA MITOCONDRIAL
Deterioro muscular, debilidad e intolerancia al ejercicio, presencia de fibras rojas de aspecto raidorepletas de mitocondrias anormales
CPEO Oftalmoplejía externa progresiva crónicaParálisis de los músculos del ojo y miopatía mitocondrial
KSS (Síndrome de Kearns-Sayre)
CPEO combinada con otros trastornos:degeneración de la retina, cardiopatía, pérdida de audición, diabetes y falla renal
LOHN Neuropatía óptica hereditaria de LeberCeguera temporal o permanente debida a la lesión del nervio óptico
MELAS Encefalomiopatía mitocondrial, acidosis láctica y episodios que se asemejan a una apoplejíaDisfunción del tejido cerebral (ataques, parálisis, demencia) combinada con miopatía mitocondrial y una acumulación tóxica de ácido láctico en la sangre
MERF Epilepsia mioclónica y fibras rojas de aspecto raidoAtaques combinados con miopatía mitocondrial, puede también presentarse pérdida de audición y demenciaNARP Debilidad muscular neurogénica, ataxia y retinitis pigmentosaPérdida de fuerza muscular y coordinación, con degeneración cerebral regional y deterioro de la retinaSíndrome de Pearson Disfunción de la médula ósea en la infancia y falla pancreática; los pacientes que sobreviven acaban presentando KSS
Síndrome de Leigh Pérdida progresiva de las capacidades motoras y verbal y degeneración de los ganglios basales. Potencialmente letal en niños
Alzheimer Pérdida progresiva de la capacidad cognitiva
Diabetes mellitus Tipo II
Niveles elevados de glucosa en la sangre
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DISOMIA UNIPARENTAL (DUP)
Presencia de dos copias de un cromosoma o parte de un cromosoma desde un progenitor y ninguna copia del otro
> La genealogía tiene una apariencia atípica.> Síndrome de Prader- Willi (15q11-q13)> Síndrome de Angelman (15q11-q13)> Tumor de Wilms (11p13)
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Causas genéticas SPW
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IMPRONTA GENÓMICA
> Es la expresión diferencial de un carácter genético dependiendo si el carácter se hereda desde la madre o desde el padre.
> Solamente una copia de estos genes transcriben y la otra permanece silente.
> Es una forma de regulación de la expresión de la información genética heredada.
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ENFERMEDADES DE TRIPLETES REPETIDOSLa mutación y sus consecuencias fenotípicas ocurre cuando hay varias copias extras de una secuencia de tres pares de bases (tripletes) que normalmente se encuentran en un número más bajo de copias.
> Gran variabilidad fenotípica.> Fenómeno anticipación: Progresión en severidad de
la enfermedad a través de las generaciones.Síndrome Xq frágil (CGG) (cr. X)Distrofia miotónica (GTG)Ataxia espinocereberal (CAG) (cr. 6)Enfermedad de Huntington (CAG)Atrofia muscular espinobulbar (CAG)
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MOSAICISMO
Mosaico es la existencia de 2 o más líneas celulares genéticamente diferentes a partir de un cigoto
♦ Las mujeres son funcionalmente mosaico con respecto a los genes del cromosoma X que expresen
♦ El efecto de las mutaciones somáticas depende del momento embrionario en que ocurrió la mutación
♦ Mosaico de células germinales: sólo la línea germinal del individuo contiene el alelo mutado
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