COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD.

El MHC fue descubierto por su papel en el rechazo de trasplantes entre ratones. En el ser humano se le denomina HLA (antígeno leucocitario humano), debido a que son antígenos formados por moléculas que se encuentran en la superficie de casi todas las células de los tejidos. Cumplen la función de diferenciar lo propio de lo ajeno y aseguran la respuesta inmune. En seres humanos, el HLA se encuentra en el brazo corto del cromosoma 6 (6p21.3). El brazo corto del cromosoma posee una región centromérica y una región telomérica. Dentro de la región telomérica se hallan los genes que codifican la REGIÓN I del MHC, en ésta se incluyen todos los genes que codifican para las moléculas del MHC clase I, las cuáles son: HLA A, HLA B Y HLA C, que son las “moléculas clásicas” del MHC I, así como moléculas “no clásicas”, a saber: HLA F, HLA G ( relacionada con la inmunidad del feto durante el embarazo, presente en el trofoblasto, se une a células Natural Killer NK para promover su apoptosis); entre otras. Dentro de la región centromérica se hallan los genes que codifican la REGIÓN II del MHC, en ésta se incluyen todas las “moléculas clásicas” del MHC clase II, las cuáles son: HLA DP, HLA DQ y HLA DR. Otras moléculas codificadas en ésta REGIÓN II son: HLA DM y HLA DO, que son moléculas “no clásicas”, así como las moléculas LMP 2 y LMP 7 (relacionadas con el proteasoma), TAP1 y TAP2. Entre la REGIÓN I y la REGIÓN II del MHC, existe una REGIÓN III del MHC, que se encarga de codificar proteínas del complemento (C2, C4A, C4B, Factor B), proteína de shock térmico (HSP 70), TNF alfa y TNF beta, así como 21 hidroxilasas de esteroides, que son las moléculas del MHC tipo III.

CROMOSA 6p HUMANO.

Los genes del MHC se heredan de forma autosómica codominante, esto quiere decir que los alelos (variantes del gen) heredados de ambos progenitores, se expresan de manera equivalente. Al conjunto de alelos del MHC heredados de uno de los progenitores, se le conoce como haplotipo. Los genes del MHC son muy polimórficos, lo que significa que existen muchos alelos diferentes en los distintos individuos de la población. El polimorfismo es tan grande que en una población mixta no existen dos individuos que tengan el mismo juego de genes y moléculas MHC. El polimorfismo se exhibe en los dominios de las moléculas del MHC que conforman la región del surco, donde se expone al péptido para ser presentado al linfocito. Las moléculas del MHC se asocian a enfermedades autoinmunes. HLA A3 a hemocromatosis, HLA B27 se asocia a espondilitis anquilosante y uveítis anterior aguda, HLA B35 a tiroiditis subaguda, HLA Cw6 a psoriasis, HLA DR2 a esclerosis múltiple y síndrome de Goodpasture, HLA DR2/DR3 a lupus eritematoso generalizado, HLA DR3/DR4 a diabetes tipo I, HLA DR4 a artritis reumatoide y pénfigo vulgar.

CARACTERITICAS DE LAS MOLÉCULAS DEL MHC. MOLECULAS DEL MHC I. Las moléculas clásicas del MHC I son HLA A, B y C. Las no clásicas son HLA E, F y HLA-G (relacionada con la inmunidad del embrión). La HLA H “no clásica” está implicada en el metabolismo del hierro. El MHC I se encuentra en todas las células nucleadas. El MHC I presenta péptidos procesados al linfocito citotóxico CD8+. Las moléculas del MHC I tiene solo UNA CADENA codificada en el brazo corto del cromosoma 6: la cadena ALFA. La cadena ALFA pesa 44-47 KDa. La cadena ALFA posee 3 dominios: α1, α2 y α3. Los residuos polimórficos del MHC I se hallan en los dominios α1 y α2, cada dominio posee 90 residuos y ambos dominios (α1 y α2) forman la hendidura de unión del péptido que mide 3 nm por 1.2 nm. Los péptidos presentados son de 8 a 11 residuos. En el dominio α3 de la cadena alfa se une el correceptor del linfocito T CD8+. El dominio α3 se ancla a la célula, posee una región transmembrana de 25 aminoácidos hidrófobos y una región intracelular de 30 aminoácidos. Como la cadena ALFA es incompleta, para que la molécula del MHC I posea estabilidad, se une a ella un polipéptido: la β2 microglobulina. La β2 microglobulina es codificada por el cromosoma 15, pesa 12 KDa. Las moléculas MHC I y la β2 microglobulina son miembros de la superfamilia de las inmunoglobulinas. La molécula MHC I es un heterodímero, que consta de la cadena α, una β2 microglobulina y un péptido antigénico unido, y la expresión estable de las moléculas MHC I en la superficie celular, requiere los 3 componentes. El IFN α, IFN β e IFN γ; TNFα y TNFβ aumentan la expresión celular del MHC I. PROCESAMIENTO ANTIGÉNICO LIGADO AL MHC I. ANTIGENOS ENDÓGENOS: VIA CITOSÓLICA. Los péptidos derivan de proteínas citosólicas, sintetizadas en células nucleadas, procesan proteínas víricas o de bacterias intracelulares; así como las que están en fagosomas. La presentación antigénica es a linfocitos T CD8+. La unión del péptido con su MHC es cotraduccional, es decir, se une el péptido al instante que se sintetiza la molécula del MHC clase I. Las proteínas que serán destruidas y procesadas, están marcadas con la UBIQUITINA. Las proteínas ubicuitinizadas son llevadas hacia el PROTEASOMA INMUNE. El proteasoma es un complejo enzimático con actividad proteasa que se encarga de degradar proteínas citosólicas, en un proceso dependiente de ATP. El Proteasoma Inmune está compuesto por dos subunidades: LMP 2 y LMP 7. Ambas subunidades son codificadas por la región II del cromosoma 6. La transcripción de ambas subunidades y por consecuente la formación del Proteasoma Inmune, son inducidas por IFN γ y el TNF α. Los péptidos generados por el proteasoma inmune, se transportan al retículo endoplásmico mediante el TRANSPORTADOR ASOCIADO AL PROCESAMIENTO ANTIGENICO (TAP). El TAP es sintetizado gracias a la transcripción de los genes TAP 1 y TAP 2, ambos al lado de los genes LMP 2 y LMP 7, que se encuentran en la Región II del cromosoma 6p. La transcripción de TAP 1 y TAP 2 es estimulada por IFN γ. El TAP transporta péptidos hidrófobos y básicos, de 8 a 16 aminoácidos. En el lado luminal del retículo endoplásmico, la proteína TAP se une de manera no covalente a las moléculas del MHC I recién sintetizadas mediante la Tapasina y ERp57. Las moléculas del MHC I recién sintetizadas, llevan un proceso de ensamblaje. Antes de que el MHC I se exprese en la membrana celular, en el retículo endoplásmico participan varias moléculas chaperonas (acompañantes) que preparan a la molécula MHC I. La cadena α recién sintetizada se pliega de manera correcta gracias a la proteína chaperona Calnexina, la cual libera a la cadena α cuando se une a ella la β2 microglobulina. Finalmente, la Calreticulina, ERp57 y Tapasina permiten que un péptido, a través de sus extremos amino y carboxilo terminal e idealmente de 9 residuos (recortado por ERAAP), se una al surco del MHC I, que lo forman los dominios α1 y α2. El péptido es expuesto en la membrana de células nucleadas, y el dominio α3 de la célula se une al correceptor CD8 de linfocito T citotóxico.

CARACTERITICAS DE LAS MOLÉCULAS DEL MHC.

MOLECULAS DEL MHC II. Las moléculas clásicas del MHC II son HLA DP, DQ Y DR. Las no clásicas son HLA DM, DO. El MHC II se encuentra en todas las células presentadoras de antígenos, como linfocitos B, macrófagos y células dendríticas. El MHC II presenta péptidos procesados al linfocito cooperador CD4. Las moléculas del MHC II son las que exhiben el mayor polimorfismo. Las moléculas del MHC II tiene DOS CADENAS: la cadena ALFA y la cadena BETA. La cadena alfa y la cadena beta son codificadas por el cromosoma 6p. La cadena ALFA pesa 34 kDa y la BETA 32 KDa. La cadena alfa posee dos dominios: α1 y α2. La cadena Beta posee dos dominios: β1 y β2. Los residuos polimórficos del MHC II se hallan en los dominios α1 y β1, y ambos dominios (α1 y β1) forman la hendidura de unión del péptido. Los péptidos presentados son de 10 a 30 residuos. En el dominio β2 se une el linfocito cooperador CD4+. La molécula MHC II es un heterodímero, que consta de la cadena α, la cadena β y un péptido antigénico unido, y la expresión estable de las moléculas MHC II en la superficie celular, requiere los 3 componentes. Los linfocitos NK y los linfocitos T producen IFN γ que induce la expresión celular del MHC II. En los linfocitos B, la expresión del MHC II está ligada a la Interleucina 4 (IL 4). PROCESAMIENTO ANTIGÉNICO LIGADO AL MHC II. ANTIGENOS EXÓGENOS: VIA ENDOSOMAL O ENDOCÍTICA. Los péptidos derivan de antígenos proteicos que son captados e internalizados en endosomas de Células Presentadoras de Antígenos (APC), como linfocitos B, macrófagos y células dendríticas. Los endosomas son vesículas intracelulares con un pH ácido que contiene enzimas proteolíticas, como las catepsinas tiol y aspartil proteasas. Hay endosomas tempranos (pH 6 a 6.5), endosomas tardíos (pH 5 a 6) y lisosomas (ph 4.5 a 5). Los microbios son internalizados también en Fagosomas. La presentación antigénica es a linfocitos T CD 4. La unión del péptido con su MHC es postraduccional, es decir, se une el péptido después de que se sintetiza la molécula del MHC clase II. Las moléculas del MHC II son sintetizadas en el Retículo Endoplásmico, el plegamiento correcto de la molécula del MHC II es facilitada por la chaperona “calnexina”. Recordemos que las moléculas del MHC tipo I también son sintetizadas en el Reticulo endoplásmico, y es ahí donde las moléculas del MHC I recién sintetizadas son cargadas con péptidos. Por lo tanto, el MHC II recién sintetizado no debe cargar péptidos en el Retículo Endoplásmico, lugar donde sólo carga péptidos el MHC I. Por consiguiente, las moléculas del MHC II tienen “bloqueada” la región del surco o la hendidura de carga de péptidos. Esta acción es lograda gracias a la Cadena Invariante ó CD 74. Entonces, la Cadena Invariante forma un trímero con las cadenas α y β de las moléculas del MHC II y bloquea el sitio de unión de péptidos endógenos, que sólo deben ser cargados por el MHC I. La cadena Invariante CD 74 también guía el transporte de moléculas MHC II a las vesículas endocíticas, y es ahí donde cargarán péptidos las moléculas del MHC II. La Cadena Invariante es degradada por Catepsina S conforme llega a los compartimientos endocíticos, dejando un residuo de 24 aminoácidos en el surco de unión al péptido del MHC II, llamado CLIP. Finalmente, el CLIP es removido por la molécula MHC II “no clásica” HLA DM, y a su vez, la HLA DM es regulada mediante la molécula MHC II “no clásica” HLA DO. La HLA DO es expresada en linfocitos B, y su expresión NO es inducida por IFN γ. La unión HLA DM y HLA DO es reducida por un pH ácido. Una vez removido el CLIP por la HLA DM, el péptido de 10 a 30 residuos se une al surco formado por los dominios α1 y β1 de las moléculas del MHC II en el endosoma, a través de puentes de hidrógeno, y posteriormente es expuesto en la membrana de células presentadoras de antígenos, y el dominio β2 de la célula se une al correceptor CD4 de Linfocito T Cooperador.

LA MOLÉCULA CD 1. Durante la infección por Mycobacterium tuberculosis, el macrófago es la célula hospedera de la micobacteria, localizándose especialmente en el fagosoma temprano, el cual no es acidificado debido a que la micobacteria inactiva la bomba de protones. Esto retarda el proceso de maduración del fagosoma permitiendo a la micobacteria residir indefinidamente dentro del macrófago. Los componentes de la pared celular de la micobacteria son presentados por las moléculas CD 1, ejemplos de estos componentes son Lipoarabinomanano y ácidos micólicos. Las moléculas CD1 son expresadas en células presentadoras de antígenos (CPA), como macrófagos y células dendríticas. Presentan lípidos, glicolípidos y lipopéptidos a linfocitos NK T. Las moléculas CD1 son codificadas en el brazo largo del cromosoma 1, locus 22 y 23 (1q22-23). Los genes que codifican a las moléculas CD 1 son inducidos por IL 3 y GM CSF. Existen 5 subtipos: CD1a, CD1b, CD1c, CD1d, CD1e. Estas moléculas a su vez, están organizadas en 2 grupos. El grupo 1 posee a las moléculas CD1 a, CD1 b, CD1 c y CD1 e. Son expresadas en CPA como Langerhans, células dendríticas y monocitos. Sus ligandos son micolatos, glicolípidos, lipopéptidos, sulfoglicolípidos y gangliósidos; y estas moléculas lipídicas a su vez son presentadas por el CD1 a linfocitos NK T. El grupo 2 posee a la molécula CD1 d, expresada en células epiteliales. Sus ligandos son Glicoesfingolípidos y Glicofosfolípidos; y estas moléculas lipídicas son presentadas por el CD1d a linfocitos NK T. La estructura de la molécula CD 1 es similar a la del MHC I, ya que posee una cadena: la cadena ALFA. Su cadena alfa a su vez, posee 3 dominios: α1, α2 y α3. Los dominios α1 y α2 forman el surco para el alojamiento del lípido. Este surco está recubierto por aminoácidos hidrofóbicos, y por esta razón une ligandos antigénicos de naturaleza hidrofóbica. Por ésta razón los antígenos que presentan las moléculas CD1 son lípidos y glicolípidos. El sitio de unión hidrofóbico de estas moléculas lipídicas son sus colas hidrofóbicas. La molécula de CD1 también posee una β2 microglobulina, que le confiere estabilidad a la cadena alfa. Las colas hidrofóbicas que se alojan en el surco de la moléculas CD1 poseen aproximadamente 10 Carbonos, pero la cantidad varía de acuerdo a la isoforma de la molécula CD1, por ejemplo, la isoforma CD1 b transporta lípidos con cadenas hidrofóbicas muy largas (micolatos), llegando a tener hasta 80 carbonos. La molécula del CD1 posee además, una cola intracitoplasmática con la secuencia YXXZ, donde Y es tirosina, X es cualquier aminoácido y Z es un aminoácido hidrofóbico. En esta secuencia se unen las Proteínas Adaptadoras AP2 y AP3, lo cual facilita la localización de las moléculas CD1 en compartimentos endosomales. PROCESAMIENTO ANTIGÉNICO DE LÍPIDOS MEDIADO POR CD1. Al igual que las moléculas del MHC, las moléculas CD1 son sintetizadas en el Retículo Endoplásmico. El procesamiento antigénico de las moléculas CD1 se parece al procesamiento antigénico ligado al MHC II, es decir, es dependiente de endosomas tempranos, endosomas tardíos y lisosomas. La molécula CD1 es sintetizada en el retículo endoplásmico. A la cadena α de la molécula CD1 recién sintetizada se le une calnexina y calreticulina, para su adecuado plegamiento. Posteriormente se le une la β2 microglobulina, con lo cual se desprende la calnexina y la calreticulina. El CD1 recién sintetizado, curiosamente se le une en el retículo endoplásmico un lípido endógeno mediante la Proteína Transportadora de Lípidos, para viajar a la superficie celular y ser presentado. Posteriormente el CD1 con el lípido endógeno, es internalizado en un proceso clatrina dependiente, y en el endosoma se le unen al CD1 las Proteínas Adaptadoras AP2 y AP3. La permanencia en el endosoma de las moléculas CD1 se debe a la unión de las proteínas adaptadoras AP2 y AP3 en la secuencia intracitoplasmática YXXZ. Los lípidos exógenos son captados del exterior por receptores de tipo basurero, receptores de manosa o receptores del complemento como CR3. Son transportados al interior de endosomas. En el endosoma el lípido endógeno es removido, mientras que los lípidos exógenos son “cortados” en monómeros por glicosidasas, posteriormente los lípidos con colas hidrofóbicas de 10 Carbonos se unen al CD1, los cuáles son transferidos al surco del CD1 por la Proteína Transportadora de Lípidos y la Proteína Activadora de Esfingolípidos. Finalmente el CD1 viaja a la superficie celular para presentar lípidos exógenos a linfocitos NK T.

OTRAS MOLÉCULAS NO CLASICAS DEL MHC. MIC A y MIC B. Son moléculas no clásicas del MHC tipo I, no poseen la β2 microglobulina. Son codificadas por los genes MIC A y MIC B en el cromosoma 6, en la región I del MHC. Son proteínas inducidas por estrés y expresadas en células tumorales. Su ligando es el DAP10/NKG2D de las células NK. Este receptor posee secuencias YxxM, lo cual produce la activación de las células NK. HLA E. Molécula no clásica del MHC clase I asociada con la β2 microglobulina. Tienen un limitado polimorfismo. Las células NK expresan el CD94/NKG2A-B-C, un receptor de Lectina tipo C, reconoce al HLA E. La unión de CD94/NKG2A-B al HLA E inactiva a las células NK. HFE (antes HLA H). Molécula no clásica del MHC clase I asociada con la β2 microglobulina. Se cree que esta proteína sirve para regular la absorción del hierro mediante la interacción del receptor de transferrina con la transferrina. El trastorno de almacenamiento de hierro ó Hemocromatosis hereditaria, es un desorden autosómico recesivo que suele ser resultado de defectos en el gen HFE, al haber una mutación en el aminoácido 282, cambiándose una Cys por una Tyr. La HLA H se expresa principalmente en las criptas del intestino delgado, lugar donde ocurre la mayor absorción de hierro. HLA G. Molécula no clásica del MHC clase I asociada con la β2 microglobulina. El HLA G se expresa en el citotrofoblasto. Las células NK expresan el KIR, un receptor que reconoce al HLA G. La unión del KIR al HLA G inactiva a las células NK. Este paso es importante para favorecer la tolerancia en el embrión durante el embarazo. El HLA G también va a estimular en el trofoblasto la producción de factores estimulantes del crecimiento de la placenta. FcRn. Es una molécula no clásica del MHC clase I, asociada a β2 microglobulina. El FcRn se expresa en la placenta, ayuda al transporte de IgG de la circulación materna a la fetal. FcRn une IgG a un pH ácido de 6.0 a 6.5. FcRn enlaza IgG desde el lumen intestinal y la libera a la circulación sanguínea, jugando un papel importante en su recuperación en el neonato. Los receptores FcRn en los endosomas tempranos endocitan la IgG mediante un mecanismo de pinocitosis, transportándose después a la superficie de células endoteliales cuando existe un pH básico. Esto impide que la IgG sufra una lisis en los lisosomas.

Bibliografía. Abbas A, Lichtman A, Pillai S. Inmunología celular y molecular. Séptima edición, Barcelona: Elsevier 2012. Kindt, Thomas J., Goldsby, Richard A., Osborne, Barbara A., Inmunología de Kuby. Sexta edición: McGraw-Hill. 2007. Male D,Brostoff J, Toth D, et al. Inmunología. Séptima edición, Barcelona: Elsevier. 2007. Isabel Sada–Ovalle, Luis Torre–Bouscoulet, María del Carmen Jiménez–Martínez, Salvador Martínez–Cairo, Edgar Zenteno-Galindo, Ricardo Lascurain-Ledesma; La vía de CD1 y la activación de células T NK hacia los antígenos glicolipídicos de Mycobacterium tuberculosis. Gaceta médica de México, ISSN 0016-3813.

Antonioni de Jesús Ortega Luis.