Conferencia Clínica Farmacológica

EPILEPSIADR. CARLOS A. LEÓN BARTH*

GENERALIDADES

Las epilepsias o desórdenes convulsivan­tes se caracterizan fundamentalmente porataques recurrentes de pérdida de concien­cia, movimientos convulsivos, trastornos del~s, sensaciones o de la conducta que tam­bIen ceden fugazmente. Estos episodios tran­sitorios de ~sociación con una descarga neu­ronal excesIVa que ocurre difusa o focal­mente en el cerebro. Los sitios de esta des­carga neuronal determinan las manifestacio­nes clínicas de un ataque.

El, término "E~I~EPS.IA".usado por lamaY?f!a de los medICos ImplIca una ciertacronl~l~ad o una tendencia a los ataquesrepetitIvos o recurrentes en los cuales eldefecto primario es en el cerebro estosepisodios ocurren por causas únicam;nte ce­rebrales y no por causas extracerebralestampoco son complicación de un insulto ~trastorno transitorio.·

Es fici~ determina~ c~ando el problemase acampana de movImIentos convulsivan­tes recurrentes que se trata de Epilepsiapero no es fácil en aquellos casos llamado;de equivalentes conv~lsion~ntes, especial­mente cuando las manifestaCiones san de ti­po autonómico visceral o trastornos de con­ciencia que fácilmente pueden confundirsec~n, ~ipotimi~,s. Cuando el problema sea dedlflC11 soluCJon la recurrencia y similaridadde los ataques, así como la ayuda del Elec­troencefalograma, pueden dar al clínico unamayor certeza para el uso o no de medica­mentos anticonvulsivantes.

En la práctica general es frecuente verniños que tienen espasmos del sollozo tras­to:nos de lenguaje, problemas de ap~endi­za¡e, síndrome hiperquinético, defectos peroceptuales, ser tratados con medicamentos an­ticonvulsivantes sin que exista una clara de­mo.stración de ser esto de algún beneficio.EXIsten los terrenos limítrofes de la epilep-

* Jefe Servicio Neuropsicología HospitalNacional de Niños. '

sia en los cuales el Electroencefalogramapuede e~tar alterado, como parte de un sín­tom~ mas del complejo que el niño padez­ca SIn que vaya a tener crisis convulsivas enel futuro. Es práctica recomendable tratarúnica~~nte a aqu~llos pacientes que 'tenien­do CClSiS convulsivas o semejantes tengantrastornos electroencefalooráficos y no en. '"caso contrano, en el cual se trata el E.E.G.Y no al paciente con crisis convulsivas.

Es conveniente enfocar la etiolooía através d~ una historia longitudinal adecua­da que mcluya las alteraciones pre, peri ypost-natales del niño. También es necesarioun examen físico completo y posteriormenteun m~ni:n0 ~e ex~me~es de Laboratorio quedebera mc1Ulr gllcemla y calcemia en ayu­nas, E.E.G. y RX de cráneo. El fondo deojo debe de ser considerado como parte delexam~n físico general y por eso no semenCIona como examen especial.

Una vez efectuado el diagnóstico etio­lógico del padecimiento, debe clasificarse encuanto a sus características clínicas fisioló­gicas (E.E.G.), patológicas y terapéuticas.

CLASIFICACION INTERNACIONALDE LA EPILEPSIA

1. Epilepsias generalizadas sin inicio focal:

a) Convulsiones generalizadas tipo granmal.

b) Ataques de ausencias tipo petit mal.e) Convulsiones mioc1ónicas.d) Crisis astáticas o akinéticas.e) Crisis atónicas.f) Crisis tónicas.g) Crisis clónicas.

2. Convulsiones focales o parciales con osin generalización:

a) Convulsiones parciales con sintorn~,­

tología elemental.(1) Crisis motoras.(2) Crisis sensitivas.

Act. Méd. Costo - Vol. 20 - N° 4, 1977 - :;.45-356 345

b) Crisis parciales con sintomatologíacompleja que incluyen fenómenosviscerales y autonómicos:

(1) Automatismos.(2) Viscerales, autonómicas, incluye 01­

fatorias y gustativas.(3) Sintomatología psíquica.(4) Con síntomas afectivos.

3. Síndromes epilépticos no dasificablespor:

a) Información incompleta o inadecua­da.

b) Convulsiones erráticas con patronescambiantes o inconsistentes.

Las crisis generalizadas de tipo gran mal,petit mal y convulsiones mioclónicas tienenfactores genéticos frecuentemente involucra­dos en su etiopatogenia. Las crisis parcialescon o sin generalización tienen factoresgenéticos que pueden o no estar involucra­dos en la etiopatogenia de las crisis.

A pesar de una evaluación clínica y delaboratorio cuidadosa, tanto del tipo de lasconvulsiones como de las lesiones epilep­togénicas, éstas son a menudo de localiza­ción, alteración patológica e intensidad fi­siológica difícil de evaluar.

ALGUNOS PROBLEMASTERAPEUTICOS ESPECIALES:

1. Crisis convulsivas febriles:

Lving:;ton (1,2,3) Y IvIillichap (1")en sus monografías sobre convulsiones fe·briles insisten en crisis que se presentan du­rante un episodio febril y pueden ser uncuadro Meningítico o un problema convul­sivante de base únicamente precipitado porfiebre.

En una revisión más reciente el Dr.Nelson KB y ElIenberg JH (5) analizan d­gunos predictores de Epilepsia en niños quehan tenido convulsiones febriles y reSUQ"lcncomo los más importantes (convulsiones fe­briles complejas): la duración de más de 15minutos, la presencia de más de una crisisconvulsiva en un episodio febril de 24 homsde duración y la presencia de algún compo­nente focal. En contra posición con las (6­sis convulsivas febriles complejas analiz:m eigrupo de crisis convulsivas febriles simpl::s,que en ausencia de hallazgos complejos ha-

cen las posibilidades de desarrollar Epilep­sia sin fiebre posteriormente despreciables.

Podríamos definir las convulsiones fe­briles simples cuando éstas son de tipo ge­neralizado, aparecen en el niño menor de 6años, duran menos de 15 minutos, no pre­sentan alteraciones electroencefalográficas 15o 22 días después de la última crisis, notienen alteraciones de daño cerebral focal ogeneralizado y se presentan durante las pri­meras 24 horas de un cuadro febril elevado(+ de 38.5°C).

El 65% de las crisis convulsivas febrilesde cualquier cIase solamente se presentanuna vez, el 32% restantes presentan másde una crisis convulsiva con fiebre. El 3%que nos queda desarrollan más de una cri­sis convulsiva afebril. Es importante recor­dar el 65% arriba mencionado pues en prc­sencia de una crisis única febril no es nece­sario estudios adicionales excepto que sesospeche un padecimiento infeccioso del tipode la Meningitis o Meningoencefalitis.

En general dos o más de las siguientesvariables definen las crisis como convulsivasfebriles complejas y hacen necesario el usodel tratamiento anticonvulsivante durante unperíodo complejo de 4 años. Un 30 POímil desarrollarán epilepsias (no febril) pro­piamente tal. Estas variables son:

]. Crisis convulsivas de inicio focal.

2. Crisis convulsivas prolongadas de másde 15 minutos.

2. Crisis convulsivas en un niño que tienedatos de retardo mental o datos de otraslesiones con daño cerebral estructuralcerebral (hemiplegia por ejemplo).

4. Mayor de 6 años.

5. Crisis convulsiva de menos de 38.5°Co de aparición tardía en el cuadro fe­bril (después de 24 horas de tener fie­bre) .

6. Historia familiar de crisis convulsivas nofebriles.

7. E.E.G. alterado paroxístico o convu1si­vante 15-22 días de la última crisis con­vulsiva.

En :¡dición a 10 anterior la presencia deaitef<!ciones perinatales, trauma craneano, hi­poxia, etc. hablan a favor de una alteracióncerebral que esté condicionando la precipi­tación de convulsiones por la fiebre y nola presencia de crisis convulsivas febrilessimples.

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En general las crisis convulsivas febrilessimples no ameritan tratamiento anticonvul­sivante aungue algunos autores justifican eluso de fenobarbital en dosis de 5 a 8 mg.por kilog. permanentemente para evitaraquellas más frecuentes ante la presencia depadecimientos febriles a repetición. El usode Epamín durante el episodio febril y deotros medicamentos dados únicamente paracada uno de las crisis no tienen ningunaindicación pues el período máximo de ini­ciación de actividad estable es de 7 a 10dí:ls después de iniciadas las primeras oasisorales.

2. Convulsiones post-traum.atismosencéfalocraneanos:

No siendo ésta una revisión de causasconvulsionantes me limitaré a describir queun trauma encefalocraneano con compromi­so de la masa encefálica en uno u otro gra­do, puede traducirse en forma de convul­siones inmediatas o tardías. Generalmente lascrisis que se presentan de manen aisladaen las primeras 24 horas son de muy buenpronóstico en cuanto a la presencia de f'pi­lepsia en el futuro del paciente. Sin embar­go, las crisis convulsivas que aparecen des­pués de 24 horas, más aún después de 7días, casi siempre anticipan un f2decimientoepiléptico prolongado que amerita un tra­tamiento efectivo y de larga duración.3. Espasmos infantiles (mioclonus):

La presencia de crisis convulsivas de tipomioclónico masivo en el niño ha recibido elnombre de espasmos infanti!es. No debenconfundirse éstos con los espasmos del so­llozo en que un mecanismo de tira. reflejodesencadena los mismos con pérdidas delconocimiento con o sin cianosis, secundarioa llanto por insatisfacción de (lemandas exa­geradas del niño, golpes o castigos físiccs ysu caída al suelo. Los espasmos del sollozono tienen relación con convulsiones y. noameritan estudios neurológicos.

En cuanto a los espasmos infantiJes es­tos generalmente dan much3. prcucupaciónal clínico, debido a su relación con defectosbioquímicos sistémicos del tipo de las hi­pocaIcemias, hipoglicemias, déficit y depen­dencia de la Piridoxina, así como procesosdestructivos de origen pre o peri nata:l yasea por anoxia, hemorragia mtracraneana,trauma del parto, ete., y con degeneracio­nes progresivas de tipo demenciante como laenfermedad de Alper, Esclerosis Tuberosa,

las neurolipodosis del tipo de Niemann Pick,enfermedad de Gaucher, ete. También pue­den estos espasmos mioclónicos {star rela­cionados con padecimientos hereditarios pro­gresivos del tipo del síndrome de Dnver­richt-Lundborg.

Sin embargo, las crisis mioclónicas quese presentan en el niño previamente sanosin datos de degeneración demenciante pro­gresiva de tipo familiar, sin altcmciones es­tructurales cerebrales previas, ni defectoscongénitos del metabolismo, generalmenteentre el 4Q y el 6Q mes de vida y con unElectroencefalograma severament:~ alterado,generalmente ipsarrítmico, ameritan trata­miento con ACTH o corticosteroides, en cu­yo caso producen una mejoría del 25-40%de los casos, tanto de las convulsiones comodel deterioro intelectual. No tiene ningunaventaja el uso de medicamentos peligrososcomo los mencionados en aquellos espasmosmioclónicos que se acompañan de daño es­tructural cerebral, de degeneraciones progre­sivas o defectos bioquímicos así como aque­llos mencionados como de origen heredita­rio. (6, 7, 8).

DROGAS ANTIEPILEPTICAS

(9, 10, 11)

1. Drogas específicas:

(1) Difenilhidantoína (DFH)

a. DFH es la droga aislada más efectivacomo medicamento anticonvulsivante usa­do en el tratamiento de convulsiones ge­neralizadas (gran mal).

b. Convulsiones simples focales con o singeneralización.

e. Convulsiones focales complejas (convul­siones psicomotoras, insulares o de ori­gen límbico).

DFH se absorbe lentamente del tractogastro intestinal alcanzando niveles plasmá­ticos máximos después de 8 a 12 horas deuna dosis simple. La vida media de la dro­ga es de 20 a 24 horas, siendo más cortaen el recién nacido y el lactante menor. Di­fenilhidantoína se distribuye en todos lostejidos del cuerpo y en la sangre aproxima­damente en un 90% unida a albúmina sé­puede aumentarse por alcalinización conrica, rápidamente entra en el cerebro y al­canza concentraciones corticales 1 a 1Y2 Yhasta 2 veces aquellas de las alcanzadas en

León Barth Carlos A. - Epilepsia - 345-356 347

el plasma, 30 minutos o una hora despuésde una dosis masiva intravenosa.

DFH primariamente se metaboliza a parahidroxifenil 5 fenilhidantoína en el hígado,conjugada y excretada en la orina; correspon­de al 70% de la dosis ingerida y excretadaen la orina. Pequeñas cantidades de otrosmetabolitos son también excretados en laorina.

Variaciones individuales en la habilidadpara metabolizar la droga existen y despésde iniciada la terapia pueden efectuarse ni­veles sanguíneos para una mejor evaluaciónde la terapia. La eficacia clínica parece co­rrelacionarse con niveles plasmáticos quevan de 7 a 22 microgramos por mililitroy que en opinión de muchos autores, no selogra un mejor control anticonvulsivantecon cifras superiores. Síntomas de toxicidadocurren cuando los niveles plasmáticos ex­ceden 25 microgramos por mililitro, a vecescon niveles tan bajos como 16ug.jml. Latoxicidad a la droga se manifiesta usual­mente como síntomas de inestabilidad psi­cológica, signos de nistagmo, disfusión ce­rebelosa, confusión mental, coma, y rara­mente convulsiones. El mecanismo precisofarmacológico de acción de la droga es des­conocido. Fisiológicamente la droga previenela potenciación post-tetánica y supuestamentedebido a este bloqueo en la fase tónica delas convulsiones generalizadas, y el retardosecundario de la convulsión cortical y suextensión y propagación a lugares lejanos,tendría importancia.

Los estudios más importantes tienen quever con la acción de DFH sobre el trans­porte de cationes.

Dos teorías mayores diferentes se hanpwpuesto para explicar los resultados obte­nidos en diferentes laboratorios:

a) DFH estimula la bomba de sodio y po­tasio.

b) DFH específicamente bloquea de mane­ra directa o indirecta la translocación pa·siva del sodio.

Los datos más recientes dan soporte ala hipótesis de que DFH actúa como unanestésico local y que primariamente limitala permeabilidad al calcio. DFH limita elaumento en la permeabilidad de las mem­branas al sodio que ocurriría durante elproceso de estimulación.

La administración intravenosa de DFHes segura y a menudo efectiva en el statusepiléptico o en convulsiones recurrentes fre-

cuentes. Puede usarse una dosis total de10 mg. x kilo por vía intravenosa con res­puesta máxima, no excediendo la velocidadde 50 mg./min.

No debe usarse el DFH por vía intra­muscular pues cristaliza y produce una ab­sorción irregular.

los efectos colaterales más importantesy las dosis por kilo de peso, así como nive­les plasmáticos se resumen en la tabla N9 1.

(2) Fenobarbital: (FB)

Es una droga anticonvulsivante muy efec­tiva, de muy bajo precio y de muy pocos efec­tos colaterales importantes cuando se lemaneja de manera adecuada. Más común­mente se usa en combinación se usa encombinación con difenilhidantoína o demanera aislada inicialmente en:

a) Convulsiones generalizadasb) Convulsiones simples focalesc) Convulsiones focales complejas.

En niños usualmente puede usarse enforma aislada en cada uno de los desór­denes mencionados y los pediatras tam­bién pueden iniciar el tratamiento de lasausencias de petit mal con este medica­mento.

Muchos autores creen que es el trata­miento de elección en las convulsiones porretiro de alcoholismo y en el status epi­léptico. Fenobarbital es ciertamente la dro­ga de elección para tratar o prevenir lasconvulsiones febriles. Este medicamento seabsorbe de manera completa del tracto gas­tro intestinal alcanzando picos plasmáti­cos 4-7 horas después. la vida media lle­ga ser de 4-7 días y existe una menor va­riación personal en el metabolismo que enla que se mencionó para DFH. La acumu­lación de fenobarbital en el cerebro ocu­rre más lentamente que en el caso de Di­fenilhidantoína.

Dosis intravenosas de 300 a 600 mg.dados lentamente pueden rápidamente mo­dificar la actividad electroencefalográficay clínica de las convulsiones sin deprimirla respiración.

El fenobarbital se metaboliza parcial­mente en el hígado a Hidroxífenobarbitaly los dos compuestos son excretados lenta­mente en la orina. La excresión urinariabicarbonato sódico intravenoso, hecho quese usa en algunos casos con intoxicacionesleves.

348 Act. Méd. Costo - Vol. 20 - N? 4, 1977 - 293-382

La efectividad terapéutica de fenobar­bital cuando se administra crónicamente apacientes epilépticos ambulatorios es limi­tada principalmente por el síntoma de som­nolencia, generalmente en niños no estan importante unos 5-10 días despuésde iniciado el tratamiento.

Los niveles terapéuticos para el feno­barbital van de 20 a 35 y hasta 50 micro­gramos por mililitro. Existe somnolenciasignificativa cuando los niveles plasmáticosexceden 50 ug. por mililitro.

Las dosis más importantes y los efectoscolaterales se describen en la tabla N9 1.

Se ha visto que fenobarbital aumenta lainhibición presináptica prolongando la ac­ción del transmisor inhibitorio presinán­tico. Esto favorece el postulado de inacti.vación enzimática más que de disfunciónrestringida que sería de carácter más espe­cífico. En general en las situaciones expe·rimentales el fenobarbital aumenta el um­bral a la producción de convulsiones porshock eléctrico y a través de convulsivantesquímicos. La transmisión sináptica a travésde cadenas polisinápticas es más lenta y asíla inhabilidad cortical y la proyección dela descarga neuronal es disminuída.

(3) Primidona (PM):

Este es un agente anticonvulsionanteefectivo, se usa más frecuentemente soloo en combinación con DFH en el trata­miento de las crisis convulsivas focales consintomatología compleja (convulsiones psi­comotoras originándose en el lóbulo tem­poral, ínsula o regiones límbicas). Puedetambién ser usado solo o en combinacióncon DFH en el tratamiento de convulsio­nes generalizadas y convulsiones focalessimples.

PM no debe usarse en combinación confenobarbital. El metabolismo de esta dro­ga hace que una vez absorbida del tractointestinal y alcanzado su nivel máximo de1 a 4 horas después de una simple dosis,empieza a transformarse en el hígado a fe­nil etil malonamida (FEMA) . PM YFEMA son excretados en la orina. Des­pués de 5 a 7 días de terapia con P:M,FB aparece como un metabolito y última­mente llega a transformarse de un 15 a20% de la Primidona ingerida en feno­barbital. Después de la iniciación con PM(10 mg./kilo: dosis de mantención) losniveles plasmáticos de FB son de 15-30ugjml. sin estar tomando fenobarbital.

El punto práctico es que la administra­ción concomitante de PM y FB producemayor somnolencia y esto limita su efec­tividad terapéutica. La actividad convulsi­vante tanto de Primidona como de susdos metabolitos FEMA y fenobarbital po­seen actividad anticonvulsivante.

Sin embargo, exámenes experimentalesy clínicos sugieren que Prirnidona es su­perior a FB como agente anticonvulsivan­te usado de manera aislada.

La primidona sola o en combinacióncon DFH es más efectiva contra las crisispsicomotoras ya mencionadas.

No se mencionarán los niveles ni losefectos colaterales de este medicamento loscuales se explican en la tabla N9 1.

Cuando se inicia la terapia con Primi­dona deben usarse primero dosis bajas yaumentarlas hasta llegar a una dosis demantención en un período de 10-12 días.Los pacientes reportan inicialmente reac­ciones subjetivas como mareos, vómito ydificultad gastro intestinal que se dismi­nuyen usando las dosis más bajas al ini­cio del tratamiento y después de las co­midas.

(4) Carbamezapina (Tegretol):

Tiene uso como convulsivante aunqueanteriormente se le investigó para el tra­tamiento de la Neuralgia del trigémino ydel glosofaríngeo. Estructuralmente es uncompuesto tricíclico similar a los antide­presivos tricíclicos. Sin embargo, cuandouno mira la droga en un plano tridimen­sional de configuración y la compara conDFH también existen similaridades. La ac­tividad anticonvulsivante de Carbamezapi­na es similar a la DFH, FB y Primidona,siendo sus mejores resultados en crisis con­vulsivas generali2ladas, crisis convulsivasparciales simples y con sintomatología com­pleja. Pruebas clínicas han demostrado sermás efectivas en crisis psicomotoras (par­cial compleja) que en otros tipos y ennfños recibiendo medicamentos anticon­vulsivamente que producen o agravan tras­tornos de conducta del tipo de la hiper­quinesia, Tegretol es también una drogade elección. El mecanismo preciso de ac­ción no es conocido. Estudios fisiológicoshan demostrado depresión de la transmi­sión sináptica en el núcleo espinal del tri­gémino y experiencias en gatos demuestranefectos similares a los descritos arriba paraDifenilhidantoÍna.

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Otros estudios han demostrado depre­sión de la transmisión en el núcleo ventra­lis anterior del tálamo, hallazgo muy per­tinente en cuanto este núcleo se ha indi­cado en el proceso de generalización ydisfunción de la descarga convulsivante,este efecto se produce aún a dosis menoresque las que deprimen la formación reti­cular ascendente, amígdala, hipocampo,hipotálamo y pallidum. También se ha en­contrado una disminución leve en la po­tenciación postetánica, pero en menor mag­nitud que la encontrada o producida porDFH y solamente por encima del rangoterapéutico usual. Los efectos sobre la con·ductancia de las membranas a los iones conla Carbamezapina se producen únicamentemuy encima de los niveles terapéuticos re­comendados en humanos.

La Carbamezapina en dosis terapéu­ticas reduce significativamente las descar­gas convulsivas corticales producidas porPenicilina local, eleva el umbral a las des­cargas posteriores producidas eléctricamen­te y elimina las descargas electroencefalo­gráficas corticales epilépticas en los focosproducidos por crema de alúmina.

La Carbamezapina cuando dada cróni­camente, rápidamente se absorbe del tractogastro intestinal, llegando a niveles picodespués de 2 a 4 horas. La unión de pro­teínas del plasma es conocida después de laadministración crónica a voluntarios y el70- a 80% de la droga administrada esunida a las proteínas plasmáticas.

Con otros medicamentos carbamezapinada niveles plasmáticos menores que en aque­llos pacientes que reciben dosis compara­bles de Carbamezapina sola, ésto sugiereuna interacción de drogas y cierta inducciónenzimática, lo que también se ha descritopara otras benzodiacepinas.

(5) Etosuximida:

Esta es la droga de elección para eltratamiento de las ausencias de petit mal.Su ineficiencia en el uso de crisis de granmal, parciales, simples o complejas se hademostrado tanto en clínica como experi­mentalmente. En las crisis convulsivas co­nocidas como ausencias atípicas o ataquessemejantes a ausencias, originándose en ellóbulo frontal o temporal y presentándosecomo complejos punta onda u ondas lentasrítmicas en los patrones electroencefalográ­ficos, deben de recibir también una pruebaterapéutica de etosuximida.

Etosuximida se absorbe rápidamente delgastro intestinal y después de dósis simplesse obtienen picos plasmáticos que ocurrendespués de 3-4 horas. En una dosis mante­nida diaria los niveles plasmáticos se ad­quieren en 4 - 6 días y la vida media plas­mática es de 50 a 60 horas en el adultoo de 30 a 40 horas en el niño. La drogapor m vida media puede administrarse endosis diarias, masivas. Sin embargo, algu­nos pacientes tienen problemas de gastritisy gastro intestinales con dicho régimen, porlo que es más recomendable su fracciona­miento diario.

El metabolismo de la etosuximida ocu­rre en el hígado. Aunque la mayoría delos pacientes con crisis de petit mal respon­den a etosuximida, un control absoluto de100% no se logra siempre, excepto en el60% de los pacientes. En algunos pacien­tes que no responden a etosuximida la aso­ciación de Fenobarbital y Acetazolamida(Diamox), Clonazepam (Rivotril) en do­sis progresivas, puede ayudar en el controlabsoluto de las ausencias. En un número depacientes con crisis convulsivas psicomo­toras y petit mal (patrones electroencefa­lográficos tipo lóbulo temporal focal y deespiga y onda generalizadas) dan excelentesa buenos resultados una combinación deDifenilhidantoína, Primidona, y Etosuxi·mida. Etomximida en opinión del Dr. Wil­der no agrava las crisis de gran mal o losataques focales epilépticos.

(6) Trimetadiona:

Esta es una droga anticonvulsivanteefectiva contra las ausencias de petit mal.Sin embargo, su toxicidad sobre la médu­la ósea y la existencia de otros medica­mentos menos tóxicos han hecho su usomenos frecuente.

(7) Acetazo/amida (Diamox):

Es una droga que unida a otras mayoreses útil cuando existen convulsiones exacer­badas, antes o durante las menstruaciones;también su uso puede ser efectivo juntocon fenobarbital en el control de algunascrisis de ausencias y de ataques astáticoso aquinéticos. La droga inhibe la anhidra­sa carbónica produciendo una acidosis in­tracelular relativa que favorece la entradade ácidos débiles, los cuales incluyen lamayoría de las drogas anticonvulsivantes.

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La droga produce una pérdida neta de so­dio intracelular y aumenta la excreción uri­naria de fluídos y de este ión.

La administración oral es seguida deuna rápida absorción. Una dosis simpleoral de 5-15 mg./kilo probablemente pro­duce su efecto máximo. Pocas reaccionesserias se han reportado aunque la drogaes una sulfonamida y reacciones similaresa aquellas ocurridas con terapias de sulfastambién pueden ocurrir.

(8) Benzodiazepinas:

El Diazepam (Valium) es una de lasdrogas Benzodiazepínicas que ha recibidola mayor atención como tranquilizantc yagente antiepiléptico. La droga es rápida­mente absorbida del tracto gastro intesti­nal y después de una dosis simplc oralparece existir una doble curva bifásica deconcentración plamática, siendo la fase 1de 2 a 10 horas y la fase JI de 7 a 48horas de vida media.

Esta curva bifásica es dcbida a meta­bolismo del Diazepam al Desmetil diaze­pam el cual también es producto metabó­lico del cJorazepato. La vida media des­pués de una dosis intravenosa es de mediaa 4 horas.

El inicio rápido de los efectos del siste­ma nervioso central después de la admi­nistración intravenosa se relaciona con sualta solubilidad en lípidos. Aproximada­mente el 50% es excretado en la orina y el20%, en las heces. Siguiendo la iniciaciónde terapia para miocJonus, petit mal, es­pasmos infantiles, ataques akinéticos y otrasformas motoras menores, se desarrolla tole­rancia en la mayoría de los pacientes. Laexperiencia ha sido de un serio regresaren el uso del medicamento, además de queproduce en pacientes de por sí frecuente­mente efectos de dificultad con el ma­nejo de' su alimentación por aumento desecreciones.

El efecto sobre las secreciones y mayorhipotonía es más evidente con el cJonaze­pam (Rivotril) que recientemente se usaen nuestro país. Reportes favorables de sueficacia en petit mal, ataques akinéticos,miocJonus y espasmos infantiles, se publicancada vez con mayor frecuencia (1 2). Sinembargo, los problemas mencionados de se­dación, hipotonía y exceso de secrecionespueden limitar su acción. Una de las accio­nes fisiológicas de las Benzodiazepinas en

general ha mostrado ser el aumento de la in­hibición presináptica.

Uno de los metabolitos del Diazepam esel cJorazepato dipotásico (Tranxene-Abbott),en dosis de 90 a 150 mg. diarios puedellegar a producir sedación y en dosis me­nores ayudar en el control anticonvulsivantesin la producción de sueño; se usa en for­mas motoras menores, con indicaciones comolas mencionadas para el uso de las Benzo­diazepinas.

El Diaxepam ha recibido amplia aten­ción como trata.miento de elección en elstatus epiléptico. En opinión del Dr. Wilderel uso de este agente en el status está des­continuado debido a el efecto anticonvulsi­vante variable de acuerdo con la causa.El tratamiento de el status puede exigir do­sis muy altas por un breve período de tiem­po en las cuales la depresión cardíaca y res­piratoria puede hacerse presente, especial­mente si el paciente ha recibido dosis altasprevias de los medicamentos como D F H Yfenobarbital.

El uso de este medicamento en el statusepiléptico está limitado al Hospital y a lapresencia de facilidades para asistencia res­piratoria.

La iniciación con el tratamiento del sta­tus con Diazepam requiere que a continua­ción se use algunas de las drogas anticon­vulsivantes para el tratamiento anticonvul­sivante de mantención en el caso de epilep­sia.

2. Otras medidas para el tratamiento deconvulsiones:

Como se mencionó, el uso de A C T H Ycorticoesteroides está indicado en algunostipos de mioclonias en las que no existendatos de daño cerebral estructural previo,defectos bioquímicos o alteraciones degene­rativas. Cada día se hace más evidente laimportancia de la dieta ketogénica en aqueollos pacientes que no hayan respondido aotras medidas anticonvulsivantes. En aque­llos casos de convulsiones parciales con he­miplegias severas, intratables al uso de losmedicamentos corrientes en dosis apropia­das, hacen imperativa la indicación de ope­raciones de Neurocirugía para el tratamien­to de las convulsiones de otra manera intra­tables. También en muchas crisis convulsivasdel lóbulo temporal refractarias al trata­miento medicamentoso se ha usado trata­miento quirúrgico siempre que se reúnanciertos requisitos previos.

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3. Generalidades terapéuticas y tratamien­to de alteraciones específicas convulsi­vantes:

La manera más simple de enfocar el tra­tamiento anticonvulsivante es tomando encuenta qué esfuerzos deben hacerse paradescartar causas corregibles o tratables y enausencia de las mismas dividir los ataquesen "Petit Mal" y "No Petit Mal". Lascrisis de petit mal típico, con E.E.G. decomplejos punta-onda de 3 ciclos por se­gundo, difusos, sincrónicos, simétricos ygeneralizados, deben tratarse como prime­ra elección con etosuximida (Zarontín) .Otras formas de ausencias correspondien­tes a crisis parciales en las cuales el Elec­troencefalograma corresponde a variantesde Petit Mal, también deben recibir lasventajas del tratamiento con Zarontín. Ensu lugar el uso de Clonazepam (Rivotril)es efectivo.

Otros medicamentos que puedan usarseen el petit mal es la asociación de feno­barbital y acetazolamida (Diamox) a lasdosis habituales y que en la opinión delDr. Millichap (13) podría corregir el30% de las crisis de petit mal.

Las crisis que no se demuestran ser deausencias con alter¡tciones electroencefa­lográficas del tipo petit mal, excluídasaquellas que tienen causas tratables y espe­cialmente las quirúrgicas, deben tratarsecon los medicamentos que el médico conoz­ca de manera adecuada. Por su sencillez,escasés de efectos colaterales, bajo precio,el más usado es fenobarbital. Una vez ini­ciado el tratamiento con este medicamentopuede adicionarse o cambiarse por un se­gundo medicamento cuando se demuestreéste inefectivo a dosis máximas. La mejormanera es iniicar las dosis a 4 mg./kilodiarias y posteriormente ir haciendo aumen­tos de un 25% de la dosis inicial hastaalcanzar un máximo de 10 mg./kilo, con­trolar las crisis o en su defecto la apariciónde síntomas tóxicos que obligarían a lasuspensión o disminución de la dosis deeste fármaco. Si el fenobarbital solo no con­trola los ataques y estando seguro que elpaciente ha tomado sus medicamentos, po­dría agregarse como segunda elección DFH(Epamín) a la misma dosis pero tomandoen cuenta que por encima de 8 mg. porkilo diarios, un 30% de los pacientes pre­sentan síntomas de intoxicación. Ante lainefectividad de estos dos medicamentosen caso dado, el clínico estaría autorizado a

agregar un tercer medicamento como pri­midona (Mysoline) a las dosis iniciales de10 mg.jkilo y con aumentos progresivoshasta obtener la suspensión de las crisis ola aparición de síntomas tóxicos. General­mente se puede llegar a 30 mg.fkilo y enca~os excepcionales hasta 50 mg./kilo pordía. Debe recordarse que la asociación deMysoline y Fenobarbítal puede producirsomnolencia exagerada y que ésta se eli­mina con la suspensión del fenobarbital.

El uso de Carbamezapina (Tegretol)es útil en las crisís parciales de cualquiertipo, gran mal, especialmente en pacientescon trastornos de conducta y en niños CaD

síndrome hiperquinético asociado a Epilep­sia.

Se inicia con dosis de 10 mg.jkílodía y pueden aumentarse progresivamentehasta 30 mg.jkilo día si es necesario.

Durante el tratamiento con medica­mentos anticonvulsivos el médico tieneque estar familiarizado con el o los medi­camentos en uso, sus efectos colaterales ylos controles periódicos del tipo de He­mograma y examen de orina que ellosobligan. Así mismo debe conocer los ni­veles terapéuticos en casos de duda y deexistir estas facilidades, hacer los ajustesmedicamentosos necesarios.

En general los medicamentos anticon­vulsívantes pueden producir síntomas degastritis, los más importantes son los sín­tomas del Sistema Nervioso Central, ataxiay somnolencia que la mayoría de ellosproducen.

La aparición de hipertrofia gingivalcon DFH obligan en ciertas ocasiones a lasustitución de este medicamento por otro.Así mismo, la aparición de hipertricosiscon el mismo fármaco hace conveniente elno uso de las mujeres jóvenes por razo­nes estéticas.

El Clonazepam es un medicamento muyefectivo en el control de las crisis convul­sivas de tipo mioclónico y aquinético peropueden usarse (no como medicamento ini­cial) y en petit mal y sus variantes.

4. Tratamiento de las crisis convulsiva~

durante un episodio prolongado y en elstatus epiléptico:

a) Diazepam (Valium) 0.3 mg. a 2 mg./kilo cada 15 a 20 minutos por vía in­travenosa o intramuscular hasta la ce­sación de las crisis convulsivas. Este me­dicamento como se mencionó arriba

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puede producir paro respiratorio y car­díaco especialmente cuando ha prece­dido su uso el del fenobarbital y Epa­mín. En adultos las dosis máximas re­comendables son:Usar 10 mg. LV. y repetir cada 15-20minutos hasta ceder las crisis, no 50­

brepasando un promedio de 50 mg.en 24 horas. En casos especiales se hanusado dosis extremas de 60 - 120 mg.en 24 horas.

b) DFH: 12-15 mg.jkilo dados intraveno­samente a una velocidad que no excedade 50 mg./minuto, controla la mayo­ría de las crisis convulsivas. Si la acti­vidad convulsivante persiste después de15 minutos de las dosis máximas pue­de agregarse fenobarbital 5 a 8 mg./kilo lentamente por vía intravenosa tra­tando de no exceder en ninguno de losdos medicamentos 1.000 mg. diariosen un adulto de peso usual.

c) Fenobarbital 5-8 mg./kilo administradointravenoso de manera lenta y seguidode dosis intramusculares de 4 mg./kilocada 6 horas como dosis de manteni­miento. No sobrepasar 1000 mg./díaen el adulto ni 20 mg.jkg/24 horas,como dosis inicial de ataque.La elección que se haga de Valium co­mo medicamento anticonvulsivante ini­cial debe de ir seguida en el caso decrisis convulsivas crónicas de el trata­miento adecuado.Puede iniciarse el tratamiento del sta­tus con el esquema b) o con el es­quema c) arriba mencionado.

5. Duración del tratamiento antiepiléptico:

Para la epilepsia en general el trata­miento debe de ser por un período no me­nor de 4 años libre de convulsiones y ladisminución de las dosis indicadas debende hacerse de manera progresiva en unperíodo de 4 a 9 meses. Datos que indi­can recaída después del tratamiento pro­longado son la presencia de daño cerebralen cualquiera de sus formas (retraso men­tal, parálisis cerebral, etc.) , alteracioneselectroencefalográficas antes de suspenderel tratamiento (alteraciones electroencefa­lográficas leves no presagian convulsionesposteriores), la prontitud del control epi­léptico al inicio del tratamiento (convul­siones prolongadas con y sin tratamiento

cuyo control se logró en 1 año o más,son de mal pronóstico en cuanto a recaí­das) .

Para el tratamiento de Petit Mal se re­comienda el uso de Etosuximida por un pe­ríodo de 1 a 2 años, completar el períodode 4 años con fenobarbital únicamente, mcaso de recaídas al suspender la etosuximi­da sería necesario prolongar el uso delmismo medicamento teniendo presente quegeneralmente las crisis de petit mal desa­parecen alrededor de los 17 a 20 años deedad.

6. Fallas terapéuticas:

La terapia anticonvulsivante con medi­camentos resultan en una buena respuestaen el 70-80% de los pacientes con crisisconvulsivas crónicas recurrentes. Algunospacientes (20 - 30%) son refractarios alas drogas anticonvulsivantes. Esto no sig­nifica que no haya ningún efecto con eltratamiento escogido. Más bien indica queel paciente continúa teniendo crisis convul­sivas a una cifra significativa que aún in­terfiere con la vida del paciente en su si­tuación usual.

El médico debe constantemente estaralerta con las posibilidades de pérdida decontrol anticonvulsivante y algunos facto­res de tipo no médico que no pudieran ex­plicar la falta de respuesta.

La mayor cama de falla terapéutica esla de obtener que el paciente tome las dosisindicadas de medicamentos y esto puededeberse a conceptos mágicos o popularessobre la enfermedad y los medicamentos enlIJO.

De manera esquemática la falla tera­péutica es debida a:

1. Paciente no toma su medicació11.

2. La dosis es inadecuada para un efectomáximo de control.

3. El lISO de tma droga o de la combina­nación de drogas es inadecuado paratm tipo particular de convltlsiones.

4. Enfermedad progresiva del sistema ner­vioso central (especialmente cuadrosdemenciales y padecimientos quirúrgi­cos).

5. Raramente sobre medicación anticonvul­sivante.

León Barth Carlos A.. Epilepsia - 345-356 355

El problema de la falta de cooperaclOndel paciente o de sus familiares y de lasdosis medicamentosas inadecuadas, puedefácilmente ser evaluado a través del moni­toreo de los niveles plasmáticos del medi­camento indicado.

Aunque la toxicidad es usualmente apa­rente, pueden ocurrir reacciones psicóticaso de tipo psicológico sin síntomas de into­xicación.

los niveles plasmáticos en situacionesextremas y de difícil decisión, especial­mente ante varios medicamentos que seestén usando en un momento determinado,pueden ser de gran utilidad (tabla NQ 1).

BIBLlOGRAFIA

l.-LIVINGSTON S.:The diagnosis and treatment of ConvulsiveDisorders in children. Charles e. Thomas,Springfield, Il1, 1954.

2.-LIVINSGTON S.:Bridge EM, and Kajdi L.: Febrile convul­sions. A clinical study with special refe­rence to heredity and prognosis. ]. Pediat.31: 509, 1947.

3.-LrVINGSTON S.:Comprehensive Mangement of Epilepsy inInfancy, child-hood and Adolescense. Spring.field, Il1inois, e.e. Thomas, 1972.

4.-MILLICHAP ].G.:Febrile convulsions, New York, Macmillan,1968.

5.-NELSON KB., ELLENBERG JH.:Predictors of Epilepsy in children who haveexperienced febrile seizures. N. Eng!. ].Med. 295: 1029, 1976.

6.-GIBBS EL, FLEMING-MM, AND GIBBS FA.Diagnosis and Prognosis of hipsarthythmiaand Infantile spasms. Pediatrics 13: 66, 1954.

7.-Low NL.:Infantile spasms with mental retardation.II treatment with cortisone and adrenocor­ticotropin. Pediatrics 22: 1165, 1959.

8.-:-MILLlCHAP JG. ANO BICKFORD RG.:Infantile Spasms, Hypsarthythmia and men­tal retardation. Response to corticotropin andits to age and etiology in 21 patients.JAMA: 182: 523, 1962.

9.-SCHMIDT RP AND WILDER B].:Epilepsy Contemporany Neurology Series, FADavis Co. Philadelphia, 1968.

10.-WILDER BJ AND RAMSAY RE.:Antiepileptic Drugs. Epilepsy and Treat­mento American Academy of Neurology.Neurological Reviews, 1976. Minneapolis,MINN, USA.

11.-DoDSON WE., PRENSKY AL., DEVIVO Dc.,GoLDRING SAND DoDGE PR.:Management of Seizure Disorders: SelectedAspects. Part 1 y n. ]. Pediatr. 89: 527,695, 1976.

12.-BROWNE TR.:Clonazepam. A Review of a New Anticon­vulsant Drug. Arch. Neurol. 33:326, 1976.

13.-MILLlCHAP JP. AND AYMAT F.:Treatment and Prognosis of Petit Mal. PedoCIín. of N.A. 14: 905, 1%7.

356 Act. Méd. Costo . Vol. 20 - N° 1, 1977 • 293-382