Consecuencias cardiovasculares de la insuficiencia renal ... · Consecuencias cardiovasculares de...
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Consecuencias cardiovasculares de la insuficiencia renal. Detección y tratamiento
precoz del síndrome cardiorenal
M.Goicoechea. Servicio de NefrologíaH.G.U Gregorio Marañón
• Sindrome cardiorrenal: definición y tipos• Síndrome cardiorrenal tipo 4 Alteraciones del metabolismo mineral y activadores de los receptores de vitamina D en el síndrome cardiorenal
Sindrome cardiorrenal
Alteración fisiopatológica del corazón y los riñones en la que la disfunción aguda o crónica de un órgano puede inducir la disfunción aguda o crónica del otro.
Alteración fisiopatológica del corazón y los riñones en la que la disfunción aguda o crónica de un órgano puede inducir la disfunción aguda o crónica del otro.
CKD predicts CV diseaseA large Community study population (1,120,295 adults)
mean follow-up 2.8 years
01234567
45 to 59 30 to 44 15 to 29 <15
GFR ml/min
Adj
uste
d ha
zard
rat
io
Death all causes CV events
The risk are independent :
Prior CV diseaseHypertensionDiabetesDyslipemiaProteinuria
Outcomes:
Deaths: 51,424CV events: 138,291RRT : 3,500
AS Go : NEJM 351;13: 1296, 2004
Heywood JT et al, J Cardiac Fail 2007, 13: 422-430
Clasificación del síndrome cardiorrenal
Tipo 1: empeoramiento brusco de la función cardiaca que ocasiona secundariamente daño renalTipo 2 : alteración crónica de la función cardiaca que causa IR crónica progresivaTipo 3: empeoramiento brusco de la función renal que causan disfunción cardiaca aguda.Tipo 4: estado de insuficiencia renal crónica que contribuye a disfunción cardiaca, enfermedad coronaria, arritmias, HVI y aumento de eventos cardiovascularesTipo 5 : condición sistémica aguda o crónica que causa ambas disfunciones cardiaca y renal.
Ronco C et al , JACC 2008, 4, 52: 1527-1539.
• Hipertensión• Anemia• Albuminuria• Dislipemia• Inflamación• Malnutrición• Alteraciones del
metabolismo Ca-P
SCR tipo 4
Enfermedad CV en el síndrome cardiorrenal tipo IV
ALTERACIONES DEL METABOLISMO MINERAL Y ACTIVACIÓN DEL RECEPTOR DE VITAMINA D EN EL SÍNDROME CARDIORRENAL
Fisiopatología del HPT secundario
Ronco C and Cozzolino M. Heart Fail Rev 2011
Efectos del calcitriol en metabolismo mineral
Ronco C and Cozzolino M. Heart Fail Rev 2011
Distribución tisular de los receptores de vitamina D (RVD): órganos y tejidos
HepatocitosHepático
Sistema nervioso centralNeuronas cerebrales
Suprime la síntesis y la secreción de hormona paratiroideay controla la hiperplasia
Glandula Paratiroidea
Riñón/Función renal
Intestino
Hueso
Sistema cardiovascular
Páncreas
Sistema inmunitario
Túbulos proximales y distales, túbulo colectorReabsorción de calcio y fosfato
Reabsorción de calcio y fosfato Gastrointestinal Esófago, estómago, intestino delgado, intestino grueso, colon
Reabsorción de calcio y fosfato Osteoblastos, osteocitos, condrocitos
Antiproliferación y diferenciación, Inhibición de renina/angiotensina II, Células de músculo liso vascular,
células endotelialescardiomiocitos
Síntesis y secreción de insulina, células β pancreáticas
Efectos inmunomoduladores en células T,células B, macrófagos, monocitos y linfocitos,
timo, médula óseaPiel, mama, folículos pilosos
Epidermis/anejos
MúsculoMúsculo estriado
ReproductorTestículos, ovarios, placenta, útero,
endometrio, saco vitelino
Reducción de la activación de receptores de vitamina D en la ERC
iPTH (pg/mL)
1,25 dihidroxivitamina D (pg/mL)
25D (ng/mL)
n = 61 n = 117 n = 230 n = 396 n = 355 n = 358 n = 204 n = 93
†
79–70 69–60 59–50 49–40 39–30 29–20 <200≥80
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
1,2
5 d
ihid
roxi
vita
min
a D
(pg
/mL)
25D
(n
g/m
L) †
0
50
100
150
Nivel de iP
TH (pg/m
L)
*Medido por el nivel de 1,25 dihidroxivitamina D Intervalo de tasa de filtración glomerular estimada (mL/min/1,73 m2)
13†p <0,001
Levin A, et al. KI 2007; 71:31–38. Craver L. Nephrol Dial Transplant 2007; 22: 1171–1176
Deficiencia de vitamina D y enfermedad cardiovascular
Pilz S et al, KI 2011, 1: 111-115
Activador de receptores de vitamina D*
ANGIOTENSINA I
ANGIOTENSINÓGENO
RECEPTOR AT1
AldosteronaRetención de sal y líquidos
*El rol de la activación de RVD por el SRAA es una teoría. Datos preclínicos han
mostrado que la ausencia de activación de RVD se asocia con incremento en la
transcripción de renina. El mecanismo de la relación entre la activación de RVD y la
presión arterial y la actividad de renina en plasma es desconocida en humanos.
Proliferación Vasoconstricción;
inflamación y fibrosis
ANGIOTENSINA II
Inhibidor de ECA
RENINA
+
Gen de renina
ARAII
Proceso de regulación compensatorio
Activación de RVD y transcripción de reninaLi YC et al, J Clin Invest 2002, 110:229-238
Activación de RVD e hipertrofia miocárdica
En estudios preclínicos, la deficiencia de 1,25D (asociado a la activación de RVD) se ha relacionado:• Hipertrofia ventricular izquierda• Hipertensión• Aumento de niveles de renina en suero
La Activación de RVD se asoció a:• Normalización de la tensión arterial• Normalización la renina en suero• Prevención de la hipertrofia ventricular izquierda
C
Zhou C, Lu F, Cao K, et al. Calcium-independent and 1,25(OH)2D3-dependent regulation of the renin-angiotensin system in 1alpha-hydroxylase knockout mice. Kidney Int. 2008;74(2):170-179. 16
Activación de RVD y calcificación coronaria
Watson KE et al. Circulation 1997, 96:1755‐1760
Activación de RVD y proteinuria en la enfermedad renal crónica
En un estudio prospectivo (1847 pacientes), la proteinuria fue inversamente proporcional a los niveles de 1,25D (asociados con la activación de receptores de vitamina D)
0
5
10
15
20
25
30
35
40
<30 >30Indice Albúmina/creatinina Urinaria
Activación de
receptores de vitamina D
1,25
dihidroxivitamina D (0
0/mL)
Levin A et al, J Ren Nutr 2011, 21:295‐302
Independent Association of Low Serum 25-OH D and 1,25-OH2 D Levels With All-Cause and CV Mortality
H Dobnig. Arch Intern Med, 2008, 168(12), 23, p 1340–1349
3258 ptesCateterismo
Niveles de vitamina D y supervivencia en ERC
168 ptesSeguim: 6 años
P. Ravani et al . Kidney International (2009) 75, 88–95
Deficiencia de vitamina D y muerte súbita en pacientes diabéticos en diálisis(4D Study)
(HR: 2.99, 95% CI: 1.39–6.40)
Christiane Drechsler et al. Eur Heart J 2010, 31:2253-2261.
Efectos cardiovasculares de la activación de VDR Ronco C and Cozzolino M. Heart Fail Rev 2011 (online, Feb 2011)
Sistema/Tejidos Acciones Consecuencias de disminución en la activación de VDR
SRAA y presión arterial Regulación negativa HipertensiónMiocardio Protector HVI, insuficiencia cardiacaArterias Protector Calcificación vascular
Activación de los receptores de vitamina D
Kumar et al, KI 2011, 793-796
Activadores de los receptores de vitamina D
calcitriol
25 hidroxilasa = CYP 27
Todas necesitan activarse y todas se convierten en 1,25 D
Activador Selectivo de los RsVD
Inactivación de las diferentes vitaminas D
CYP3A4CYP3A4
CYP 24A1CYP 24A1
Calcitriol y paricalcitol se inactivan por distintas vías
Paricalcitol vs calcitriol en el tratamiento del HPT secundario
Sprague SM et al, KI 2003, 63:1483-1490
Tratamiento con paricalcitol y supervivencia en HD
0 5 10 15 20 25 30 35 40Su
perv
iven
cia
(%)
0102030405060708090
100
60708090
100
Supervivencia a los 3años: 59% vs 51%p<0.001
supe
rviv
enci
a(%
)
01020304050
0 5 10 15 20 25 30 35 40
Supervivencia a los 2 años: 73% vs 64%p=0.04
n=67,399 n=16,483
Cambio
Seguimiento (meses)Seguimiento (meses)
Cambio a paricalcitolParicalcitolCambio a calcitriolCalcitriol
Teng M, et al. New Engl J Med 2003; 349: 446‐56M Teng et al. NEJM 2003, 349: 5
Paricalcitol en calcificación vascularEfectos diferenciales de calcitriol y paricalcitol sobre la calcificación en anillos de aorta
CALCITRIOLNO TRATAMIENTO
NO TRATAMIENTO PARICALCITOL28
E. Fernandez et al. Differential Effects of Vitamin D Analogs on Vascular Calcification.J Bone Miner Res 2007;22: 860‐866. Published online on March 12, 2007
Paricalcitol en calcificación vascular
Efecto diferencial del paricalcitol sobre los genes relacionados con la calcificación vascular (datos preclínicos)
Expresión de genes de formación ósea en la aorta Referencia 1,25D
Doxercalciferol Paric
*p <0,05 frente al vehículo; **p <0,01 frente al vehículo; †p <0,01frente al paricalcitol; ‡p <0,05 frente al paricalcitol. Modelo animal
*†
‡
Referencia0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
1.2
AR
Nm
de
Run
x2/A
RN
m d
e G
AP
DH
alcitol
Vehículo 1,25D Doxercalciferol Paricalcitol
Tinción de von KossaMizobuchi M, et al. Kidney Int 2007; 72: 709-15
Efectos miocárdicos de paricalcitol
Fibrosis intersticial
RVDMizobuchi M et al, J Steroid Biochem Mol Biol 2010, 121: 88-192
Efecto del paricalcitol a nivel cardiaco: alteraciones ecocardiográficas.
© 2007 by The National Academy of Sciences of the USA
Bodyak N. et.al. PNAS 2007;104:16810-16815
Paricalcitol en proteinuria: Estudio VITAL
-40
-30
-20
-10
0
10
20
Baseli
ne4 W
eeks
8 Wee
ks12
Wee
ks16
Wee
ks20
Wee
ks24
Wee
ks30
Day
s Off
60 D
ays O
ffGeo
met
ric M
ean
Cha
nge
in U
AC
R, %
PlaceboParicalcitol 1 µgParicalcitol 2 µg
p=0·014 for paricalcitol 2 µg vs. placebo over 24 weeks
De Zeeuw D, et al. Lancet 2010; 376: 1543-51
De Zeeuw D, Lancet 2010, 376: 1543-1551
Se presentarán los datos en el congreso ASN
Estudio PRIMO. Objetivos
Objetivo principal• La variable de eficacia principal es el cambio desde el valor inicial hasta la visita final en el
índice de masa ventricular izquierda (IMVI)medido por RMC (resonancia magnética cardíaca)
Objetivo secundario• Cambios en la función diastólica• Cambios en los marcadores biológicos e inflamatorios vinculados con la enfermedad
cardiovascular en la nefropatía crónica‐ Interleuquina 6 (IL‐6), Troponina I, Péptido natriurético cerebral (BNP), Proteína C reactiva (PCR), T3
Survival of Patients Undergoing Hemodialysiswith Paricalcitol or Calcitriol Therapy
M. Teng N Engl J Med 349;5, 2003,
Guías K/DOQI
3 30 - 59 12 meses 12 meses 8.4 - 9.5 2.7 - 4.6 35 - 70 <55
4 15 - 29 3 meses 3 meses 8.4 - 9.5 2.7 - 4.6 70 - 110 <55
5 <15 1 mes 1 mes 8.4 - 9.5 3.5 - 5.5 150 - 300 <55
ERCEstadio
TFGmL/mi
MedidaPTH
MedidaCa y P
Valor de calcemia
Valor de fosfatemia
Valor de PTH
ProductoCa x P
Niveles basales de PTHiRégimen diario
Zemplar®Régimen de 3 dosis
SemanalesZemplar®
≤ 500 pg/mL 1 microgramo 2 microgramos
> 500 pg/mL 2 microgramos 4 microgramos
Enfermedad Renal Crónica
Reducción activación RVD ↑SRAA*
Deficiencia de 1,25D Activador selectivo de RVD
C.Vascular e InflHPTS Proteinuria* HVI*
Mejora la supervivencia del paciente ERC tratado con un AsRVD