Herencia ligada al cromosoma X

REPASO DE CONCEPTOS FUNDAMENTALES

Es aquella determinada por genes ligados al cromosoma “X”.Al igual que para los rasgos autosómicos, éstos pueden comportarse como dominantes o recesivos.

Sin embargo, los patrones hereditarios de genes ligados a este cromosoma presentan ciertas peculiaridades debido a la fórmula cromosómica sexual de la mujer (XX) y a la del hombre (XY).

Los dos cromosomas “X” en el sexo femenino se comportan como homólogos, de manera que las mujeres pueden ser homocigotas o heterocigotas para un alelo. Si este es dominante se expresa en los organismos heterocigotas; y en caso de ser recesivos, la mujer homocigota será portadora fenotípicamente normal.

Por otra parte, el único "X" presente en el hombre, siempre va a mostrar el fenotipo de un gen anormal, independientemente de que éste sea dominante o recesivo.

En esta situación el gen se expresa debido a la ausencia del alelo correspondiente normal en el cromosoma Y, condición denominada “Hemicigota”.

HERENCIA LIGADA AL X DOMINANTE-Mucho más raras ya que la mayoría de los genes de patología humana son recesivos.-Se expresa en mujeres heterocigotas y varones hemicigotas-Aparece más frecuentemente en mujeres-Las mujeres transmiten el carácter a la mitad de sus hijos e hijas-Estas enfermedades son más severas en los varones (hemicigotos)-Todas las hijas de un varón afectado son afectadas-Tanto los hijos como las hijas de una mujer afectada tiene el 50% de probabilidad de heredar la enfermedad.-Todos los hijos de un varón afectado están libres de enfermedad(salvo que la madre también este afectada)-Las mujeres tienden a tener síntomas más leves.-En algunos casos es letal en varones ( abortos tempranos)-Distribución en descendencia: 1/3 de mujeres sanas, 1/3 de mujeres afectadas, 1/3 de varones sanos.

EJEMPLOS

SINDROME DEL CROMOSOMA X FRAGIL O DE MARTINBELL ( 1 c/4000 varones)SINDROME DE RETTDEFICIT DE ORNITINA TRANSCARBAMILASAINCONTINENCIA PIGMENTIGRUPO SANGUINEO XgRAQUITISMO HIPOFOSFATEMICO VITAMINORESISTENTEHIPOPLASIA ECTODERMICA ANHIDROTICA

HERENCIA LIGADA AL X RECESIVA-En general solo están afectados los varones-No hay transmisión de padre a hijo-Transmisión DIAGONAL A TRAVES DE MUJERES PORTADORAS (heterocigotas)-Los hijos de un varón afectado serán todos sanos y sus hijas todas portadoras.-Los descendientes de mujeres portadoras: si son varones tendrán un 50% de probabilidad de ser afectados, si son mujeres tendrán un 50% de probabilidades de ser portadoras-Las mujeres heterocigotas generalmente no están afectadas pero puede existir una expresividad leve dada la inactivación al azar del X (si se inactiva el gen normal y no el alterado).

EJEMPLOS

HEMOFILIAS A Y B

DALTONISMOS

DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE

DEFICIT DE G6PD

HIDROCEFALIA POR ESTENOSIS DE ACUEDUCTO

MUCOPOLISACARIDOSIS II

CONCEPTO

La hemofilia es la enfermedad hemorrágica hereditaria que se caracteriza por la incapacidad de formar coágulos en presencia de heridas incluso superficiales.

CAUSAS y TIPOSLa enfermedad está causada por la ausencia congénita de determinados factores PROCOAGULANTES o de la coagulación de la sangre.

La forma más común, hemofilia A, la padecen un 80% de los hemofílicos, y está originada por un déficit del factor VIII. En la segunda forma más común, la hemofilia B (enfermedad de Christmas), existe un déficit del factor IX. La hemofilia C o de Rosenthal se debe a deficit del factor XI

INCIDENCIA

Hemofilia A: 1 caso cada 10.000 nacidos vivosHemofilia B: 1 cada 40.000 nacidos vivos

ETIOLOGIA

50% alteración de la meiosis paterna que produce un malapareamiento e inversión del gen con pérdida de su actividad.

La mayor parte de las mutaciones son DE NOVO

EL GEN DEL FACTOR VIII DE LA COAGULACION: HEMOFILIA A.FACTOR IX y HEMOFILIA B.

La hemofilia A o clásica y la hemofilia B o enfermedad de Christmas(apellido del paciente original) son defectos génicos ligados al cromosoma X en lugares (loci) distantes entre si del brazo largo del cromosoma X.

(F9: Xq26)(F8:Xq28)

El gen del factor VIII es muy grande (186 kb), tiene 26 exones que comprenden 7,05kb, los mayores son el 14 y el 26, la mayor parte esta ocupada por largos intrones.

El producto del gen – factor VIII- es una proteína, de 2.351 aminoácidos.

La tasa de mutación es elevada (4 x 10 -5)

50% alteración de la meiosis paterna que produce un mal apareamiento e inversión del gen con pérdida de su actividad.

La mayor parte de las mutaciones son DE NOVO.

HEMOFILIAS A Y B : HERENCIA LIGADA AL SEXO

HEMOFILIA A : ELEVADA TASA DE MUTACION DE NOVO

HEMOFILIA C : HERENCIA AUTOSOMICA RECESIVA

HEMOFILIA

Aspectos clínicos a tener en cuenta.

La disponibilidad de los servicios de Banco de sangre ha disminuido la mortalidad por hemofilia.

Los hemofílicos con una enfermedad no muy avanzada pueden llegar a la edad adulta sin experimentar hemorragias importantes; los pacientes con una enfermedad avanzada pueden presentar hemorragias en las superficies del cuerpo, serosas, tubo digestivo, vías genitourinarias o espacios articulares.

La mayoría de las hemorragias son precedidas de traumatismos.

Las pruebas de diagnostico clínico de la hemofilia clásica son número de plaquetas, prueba del lazo, tiempo de hemorragia y retracción del coagulo que son normales, ya que dependen de la integridad de capilares y plaquetas

Tratamiento.

Los métodos modernos de banco de sangre ponen a disposición del médico sangre completa y plasma; la perdida de sangre se resuelve mucho más rápidamente y asegura la hemostasia.

Plasma normal. El empleo de plasma humano como fuente de factor VIII; este

debe de estar recién preparado, ya que pierde más de 50% de su actividad en cuatro días si se conserva en un banco de sangre a las temperaturas de 2 a 4°C.

Concentrados heterólogos. La obtención de un preparado muy activo, a partir

de sangre animal, ha permitido administrar a los pacientes una cantidad de factor VIII equivalente a la contenida en 8 litros de sangre humana en una sola inyección de pequeño volumen.

Concentrados de factor VIII humano. conlleva gran peligro de hepatitis

serica, y la potencia, aunque mejor que la de un plasma fresco, todavía es suficientemente baja para que pueda producirse una sobrecarga circulatoria.

Precauciones para hemofílicos.

Hay que tener una buena higiene dental, las extracciones dentales tienen ahora menos peligro por el empleo de cintas dentales de resina acrílica, estas cintas protegen la encía y evitan la expulsión del coagulo una vez que se ha formado, evitando así el empleo de puntos.

La hemorragia en los tejidos de garganta, o base de la lengua o cuello suele poderse denominar con la inyección de plasma fresco concentrado. Hay que tener presente el peligro de obstrucción respiratoria, de manera que si procede pueda introducirse un tubo endotraqueal.

¿Cómo se perciben los colores?

Cuando miramos un objeto, el color que percibimos en ese momento puede variar dependiendo de la intensidad y el tipo de luz.

Al anochecer los colores parecen diferentes de cuando los vemos a la luz del sol y también son distintos dependiendo de que utilicemos luz natural o artificial.

Por ello cuando elegimos colores para decorar el interior de una vivienda, se debe tener en cuenta el tipo y la fuente de luz.

Los objetos absorben y reflejan la luz de forma distinta dependiendo de sus características físicas, como su forma, composición, etc.

El color que percibimos de un objeto es el rayo de luz que rechaza.

Nosotros captamos esos “rebotes” con diferentes longitudes de onda, gracias a la estructura de los ojos. Si los rayos de luz atraviesan al objeto, éste es invisible.

Recordemos que los receptores luminosos de la retina son de dos tipos: conos y bastones. Los bastones son mucho más numerosos (entre 75 y 150 millones por ojo) y más sensibles a la luz (tanto por su número, como por su conexión en paralelo), pero sólo son capaces de ver en blanco y negro.

Por el contrario, los conos, que son de tres tipos distintos en función del color que los excite, son más escasos (entre 15 y 150 mil) y menos sensibles, pero distinguen perfectamente los colores.

Al disminuir el nivel de iluminación, los bastones poco a poco van siendo porcentualmente los responsables de la visión, con lo que la vista humana va perdiendo la capacidad de discernir los colores

Este efecto (desplazamiento de Purkinje) que comienza con la extinción de los rojos y prosigue hacia los azules, es el motivo por el que la imagen parece que va perdiendo color conforme el nivel de iluminación va descendiendo.

De ahí lo de que: "de noche todos los gatos son pardos".

Las células sensoriales (fotorreceptores) de la retina que reaccionan en respuesta a la luz son de dos tipos:conos y bastones.

Los bastones se activan en la oscuridad y sólo permiten distinguir el negro, el blanco y los distintos grises. Nos permiten percibir el contraste. Los conos, en cambio, funcionan de día y en ambientes iluminados y hacen posible la visión de los colores. Existen tres tipos de conos; uno especialmente sensible a la luz roja, otro a la luz verde y un tercero a la luz azul Tanto los conos como los bastones se conectan con los centros cerebrales de la visión por medio del nervio óptico.

ENTONCES……………..

Retina o Túnica Nerviosa: se compone de 10 capas, que desde el exterior al interior son:

- Epitelio pigmentado

- Capa de conos y bastones (receptora)

- Membrana limitante externa

- Capa nuclear externa

- Capa plexiforme externa

- Capa nuclear interna

- Capa plexiforme interna

- Capa de células ganglionares

- Capa de fibras del nervio óptico

- Membrana limitante interna

La retina tiene tres tipos de células:

Pigmentadas: Se encargan del metabolismo de los fotorreceptores.Neuronas:Células fotorreceptoras: Son los conos y los bastones. Transforman los

impulsos luminosos en señales eléctricas.Células bipolares de la retina. Conectan las celulas fotorreceptoras

con las células ganglionaresCélulas amacrinas. Son interneuronas moduladoras.Células horizontales. Cumplen una función similar a las células

amacrinas, son interneuronas moduladoras. O de circuitos locales.Células ganglionares de la retina. De estas neuronas parte el nervio

optico que conecta la retina con el cerebro.Células de sostén: Astrocitos.

Células de Müller. Su función es de soporte, sintetizan glucógeno y ceden glucosa a otras células nerviosas.

DALTONISMOS ….. Alteración de los Genes para pigmentos retinianos:

PCR y PCV (pigmentos de conos sensibles al rojo y al verde)

En la zona terminal del brazo largo del cromosomaX, están, próximos entre si, el GEN correspondiente al pigmento de los conos sensibles al rojo (PCR O RCP)y el GEN O GENES del pigmento de los conos sensibles al verde (PCV O GCP)

(SITUADOS CERCA DEL GEN del FACTOR VIII y de G6PD)

En la retina hay unos 130.000.000 de fotorreceptores que se dividenen: 120.000.000 de BASTONES SENSIBLES A CASI TODO EL ESPECTRO,que contienen el Pigmento Rodopsina (SU GEN ESTA EN EL AUTOSOMA 3)

y 8.000.000 de CONOS que se dividen en:Conos con pigmento sensible al color rojo,Conos con pigmento sensible al color verde yConos con pigmento sensible al azul.

O sea la visión de los colores depende de la presencia de los tresTipos de conos y cada uno posee un solo tipo de pigmento.

EL GEN DEL PIGMENTO SENSIBLE AL AZUL ESTA EN ELAUTOSOMA 7

Así, la ceguera al azul es poco frecuente porque requiere la mutación de ambos alelos en los dos cromosomas homólogos.

En cambio , la ceguera para el rojo o el verde esrelativamente común en varones porque los genes se

localizan en cromosoma X (Xq28) y sus mutaciones

están ligadas al sexo.

Los pigmentos visuales consisten en una parte proteica (“OPSINA”) ligada al cromóforo 11-cis-retinaldehido derivado de la vitamina A.

Las opsinas roja y verde son proteínas muy parecidas entre si (98% de homología)Con 15 aa. de diferencia entre la opsina sensible a onda larga (roja)y la opsina sensible a onda media (verde).

Los genes PCR y PCV SOLO TIENEN 6 EXONES

Los defectos de la visión de los colores ligadas al sexo (DALTONISMOS) , fueron llamadas así por John Dalton , científico que padecía el defecto y lo describió en 1794 en Inglaterra.

INCIDENCIA: afecta a un 8% de los varones de raza blanca

LOS INDIVIDUOS QUE LA PADECEN SE CLASIFICAN EN:

1a. PROTANOPES ( de “protos” , primero, por ser el rojo el primer color de mayor longitud de onda) Incidencia: 1%

Hay una percepción muy disminuida del color rojo.

1b.PROTANOMALOS; es cuando la disminución de sensibilidad al color rojo es menor.

2a. DEUTERANOPES (“segundo color”) cuando la sensibilidad al verde es defectuosa: 5%

2 b. DEUTERANOMALOS: Si el defecto es menor

3. Tritanopes: (“tercer color”) cuando no pueden ver el

color azul.Solo perciben los colores verde y rojo. Esta última anormalidad es la menos frecuente

En los PROTANOPES el defecto reside en la opsina para el rojo.

En los DEUTERANOPES el defecto esta en la opsina para el verde.En los TRITANOPES el defecto esta en la cianopsina para el azul.

En el cromosoma 7 se ubican los genes que codifican la cianopsina (pigmento para el color azul).

Al no ser un cromosoma ligado al sexo, sino un autosoma, la anomalía para la visualización del color azul se presenta en la misma proporción tanto en hombres como en mujeres. Este tipo de daltonismo muy poco frecuente

DALTONISMO DICROMATICOPresenta dos conos funcionales, con lo cual las tonalidades del color ausente son captadas por otro cono, visualizándose los dos colores como uno. El daltonismo dicromático puede ser:a) Protanopes: cuando no es posible percibir el rojo y sus derivados. Visualizan tonalidades azules y amarillas.

b) Deuteranopes: no perciben el color verde. Los colores verde, rojo y anaranjado los ven amarillos

c) Tritanopes: cuando no pueden ver el color azul, haciéndose imposible observar las tonalidades azules y amarillas. Solo se perciben los colores verde y rojo. Esta última anormalidad es la menos frecuente. El dicromatismo tiene defectos algo parecidos al tricromatismo, aunque más acentuados

DALTONISMO MONOCROMATICOEn este tipo de daltonismo hay un solo cono viable, con lo cual es posible visualizar un solo color.

DALTONISMO ACROMATICOCarencia funcional de conos fotorreceptores. Este tipo de daltonismo es muy poco frecuente. La visión solo se limita a colores negros, blancos y la gama de los grises.

CAUSAS :

En las personas de visión normal o tricromática , la percepción delas diferencias entre el verde y el rojo se basa en las diferenciasen el espectro de los pigmentos “verde”(longitud de onda media)y “rojo” (longitud de onda larga), diferencias que se deben al dominio codificado por el exon 5 en ambos genes.

En los Daltonismos, falta uno de los dos pigmentos normales , en gral. porque los genes de los pigmentos PCR y PCV , únicos o repetidos, se aparean mal en una meiosis femenina y por entrecruzamiento se forma un gen hibrido rojo-verde que no produce pigmento normal.

O un gen único de pigmento sufre una mutación puntual en el exón 5, que altera el espectro del pigmento.

En ausencia de un exón 5 diferencial , las diferencias menores que haya en los exones 2,3,y 4 entre los genes PCR y PCV resultantes de entrecruzamiento o mutación, será lo único que permita algún grado de percepción del verde en los deuteranómalos ( su grado depercepción del color verde será proporcional a las diferencias de las secuencias de los exones restantes.)

Así, una prueba de percepción del color puede informar sobre las diferencias en el ADN.

En casos raros, si hay un gen hibrido inactivo y se produce una mutación anuladora del otro gen, puede anularse la percepción de ambos olores (verde y rojo) y quedar una visión monocromática azul.

Signos y Síntomas

Son muy variables de un individuo a otro. Pueden ser tan leves que la persona ignora su condición de daltónico. En general, hay dificultad para distinguir algunos colores y sus brillos, como también las distintas sombras de uno o varios colores

El grado de afectación es muy variable y oscila entre la falta de capacidad para discernir cualquier color (acromatopsia) y un ligero grado de dificultad para distinguir algunos matices de rojo y verde. A pesar de que la sociedad en general considera que el daltonismo pasa inadvertido en la vida diaria, supone un problema para los afectados en ámbitos tan diversos como: valorar el estado de frescura de determinados alimentos, ver el semáforo, identificar códigos de colores de planos, elegir determinadas profesiones para las que es preciso superar un reconocimiento médico que implica identificar correctamente los colores (militar de carrera, piloto, capitán de marina mercante, policía, etc.).

El término discromatopsia se utiliza en medicina también para describir la dificultad en la percepción de los colores, pero tiene un significado más general.

La discromatopsia puede ser de origen genético, en cuyo caso se denomina discromatopsia congénita o daltonismo. También pueden producirse discromatopsias que no son de origen genético y se presentan en algunas enfermedades de la retina o el nervio óptico.

Diagnóstico

El examen oftalmológico es fundamental para el diagnóstico del daltonismo.

Dentro de las pruebas realizadas sobresale el test de Ishihara, donde en distintas láminas con muchos puntos se representan el fondo, algunos números y figuras de distintas tonalidades de colores primarios para la luz.

Las personas daltónicas no pueden reconocer algunos números y figuras que aparecen en el test, o bien visualizan diferentes notaciones de acuerdo al tipo de defecto. El siguiente es un ejemplo del test de Ishihara.

En la siguiente figura del test de Ishihara, una persona con visión normal verá un número 5, mientras que una daltónica para el rojo o verde percibirá un 2.

Una pequeña historia de alguien daltonico: “desde pequeño, sabia que era muy diferente a los demas , todo andaba muy normal , hasta que mi señora MADRE me enseñaba los colores, la ira se APODERABA de mi madre y yo con el llanto en mi rostro solo decia ¡solo veo oscuro ma!!!!

de alli empezaron los problemas , de tanto intentar ayudarme , yo no distinguia colores, ni los sabia!!! me llevaron al medico y el me hacia preguntas (no se cuales por q no recuerdo nada) de alli se me diagnostico DALTONISMO MONOCROMATICO, el peor caso de daltonismo que puede haber (no veo ningun color solo como dicen vulgarmente a blanco y negro y un poco azul!!) “

Dibujo …. y estudio arquitectura.

¡Muchas gracias por tu atención!