UNIVERSIDAD DE CHILE FACULTAD DE CIENCIAS QUÍMICAS Y FARMACÉUTICAS

DEPARTAMENTO DE CIENCIAS Y TECNOLOGÍA FARMACÉUTICA LABORATORIOS PRATER

“DESARROLLO DE FORMULACIÓN DE

DOMPERIDONA EN SUSPENSIÓN”

Profesor Supervisor

Prof. Dr. Igor Lemus.

Dpto. de Química Farmacológica y

Toxicológica

Director de Práctica

Dr. QF. Victoria Zabala.

Gerente Dpto. Desarrollo

Laboratorios Prater

UNIDAD DE PRÁCTICA PARA OPTAR AL TÍTULO DE

QUÍMICO FARMACÉUTICO DE LA UNIVERSIDAD DE CHILE

PAMELA CATHERINE BLANCO AGUILERA

SANTIAGO – CHILE 2005

INDICE GENERAL

RESUMEN.........................................................................................................1

I. INTRODUCCIÓN...................................................................................2

II. RESUMEN DE ACTIVIDADES............................................................3

III. OBJETIVOS………………………........................................................7

IV. METODOLOGÍA…………………………………………………....…8

V. ESTUDIO DE ESTABILIDAD PRELIMINAR DEL PRODUCTO

TERMINADO.......................................................................................18

VI. REGISTRO…………………………………………………………....21

VII. RESULTADOS.....................................................................................24

VIII. DISCUSIÓN..........................................................................................33

IX. CONCLUSIÓN......................................................................................36

X. BIBLIOGRAFÍA...................................................................................37

ANEXOS..........................................................................................................39

1

RESUMEN

Se desarrolló una formulación de Domperidona base en suspensión, con el objeto de

ampliar la gama de productos que posee el laboratorio orientado principalmente a niños y

adultos mayores, a los que por diversos motivos se les dificulta la administración de

comprimidos o cápsulas.

Se preparó una suspensión, en base a distintas formulaciones en donde los objetivos

fueron mantener en forma cuantitativa el principio activo, y controlar el agente viscosante y

el tamaño de partícula necesarios para hacer una suspensión lo más estable posible, dentro de

los parámetros organolépticos (aroma, sabor, etc.) y físicos (color, aspecto densidad y pH).

Una vez seleccionada la formulación, se realizó la elaboración de tres lotes pilotos los

que fueron sometidos a controles de calidad y a un estudio preliminar de estabilidad.

Luego, se sometió la suspensión a un estudio de estabilidad acelerado durante tres meses

a dos temperaturas 25º C con humedad ambiente y 40º C con 75% de humedad, en los cuales

se midieron las características fisicoquímicas de la suspensión tales como pH, peso específico,

color, sabor, olor, control microbiológico, e identificación y cuantificación del principio activo

a través del análisis espectrofotométrico. Para este fin se adaptó una metodología analítica que

permitió cuantificar e identificar el principio activo.

Para finalizar, se creó el registro para ser presentado al ISP.

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I. INTRODUCCIÓN

En este nuevo siglo caracterizado por la globalización y el estrés laboral, donde nos

vemos enfrentados a un sinnúmero de dificultades a resolver, se hace cada vez más frecuente

entre la población que el organismo reaccione fisiológicamente manifestándose en problemas

digestivos, que incluyen, dentro de las patologías más comunes, úlcera péptica y síndrome de

intestino irritable, entre otros.

La Domperidona es un derivado benzimidazólico que posee propiedades antieméticas y

procinéticas, el cual actúa como antagonista de dopamina.

Como no atraviesa la barrera hematoencefálica, sus efectos no son tan potentes como la

metoclopramida, y tampoco produce efectos extrapiramidales en comparación a esta última,

que sí los produce (2).

La Domperidona produce efectos similares en la motilidad gastrointestinal a la

metoclopramida, pero a diferencia de ésta, su efecto no se ve disminuido frente a antagonistas

muscarínicos colinérgicos (2,3).

Este medicamento es útil para acelerar el vaciamiento gástrico y de la misma manera

puede ser utilizado a largo plazo en caso de náuseas, vómitos, reflujo gastroesofágico y

retención gástrica crónica. No interfiere en el tratamiento del Parkinson.

El principal objetivo del presente trabajo, es el desarrollo y análisis de calidad de

Domperidona en suspensión, de fácil administración tanto para niños, adultos y ancianos, que

tengan dificultad para ingerir otras formas farmacéuticas y sea necesaria una terapia

concomitante o única para el tratamiento de sus patologías existentes, ya sean crónicas o

transitorias.

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II. RESUMEN DE ACTIVIDADES

Laboratorios Prater S.A. es una empresa privada nacional que comercializa productos

farmacéuticos y cosméticos.

Está constituido por dos plantas, en la primera se encuentra la sección administrativa y

en la segunda la planta de producción. Esta última se encuentra dividida en cuatro

Departamentos:

• Departamento de Desarrollo Farmacéutico y Cosmético.

• Departamento de Aseguramiento de la Calidad.

• Departamento de Producción.

• Departamento de Control de Calidad.

1.- Descripción del Laboratorio

1.1.- Departamento de Desarrollo

Este departamento depende en forma directa de la Gerencia de Control de Calidad y

Desarrollo. Está a cargo de un Químico Farmacéutico, quien ejerce la jefatura, con la

colaboración de dos Químicos Farmacéuticos y dos Analistas Químicos.

En él se desarrollan las siguientes labores:

• Formulación, desarrollo y estudios de estabilidad acelerada y de estantería a nuevos

productos.

• Desarrollo e implementación de metodologías analíticas para la adecuada cuantificación

de principios activos en productos farmacéuticos.

• Asesoría en producción para las técnicas de fabricación de nuevos productos.

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• Reformulación de productos que han presentado problemas durante la fabricación de los

lotes industriales o que han sido modificados para mejorar su calidad.

• Elaboración de los registros farmacéuticos de los productos nuevos para presentarlos a la

autoridad Sanitaria (I.S.P.), con el objetivo de autorizar su comercialización.

1.2.- Departamento de Aseguramiento de la Calidad

Este departamento depende en forma directa de Gerencia de Control de Calidad y

Desarrollo. Su jefatura la ejerce un Químico Farmacéutico y dentro de las funciones de este

departamento se encuentran.

• Supervisión del cumplimiento de las normas GMP.

• Validación de metodologías analíticas.

• Validación de procesos de producción. • Supervisión y verificación de procesos de producción. • Fiscalización el cumplimiento de la normativa GLP y GMP.

1.3.- Departamento de Producción

Este departamento depende en forma directa del Gerente de Producción, el cual es un

Químico Farmacéutico. Además, otro Químico Farmacéutico ejerce la jefatura del

departamento.

Entre las actividades que realizan estos profesionales está el dirigir, organizar y

supervisar la fabricación de los productos farmacéuticos y cosméticos.

El departamento se divide en dos áreas de producción, una farmacéutica y otra

cosmética.

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Una de las funciones de este departamento es programar y planificar mensualmente el

número de unidades a producir, según las necesidades del mercado, y con este estudio previo

se adquieren las materias primas y el material de envase necesarios para su elaboración.

1.4.- Departamento de Control de Calidad

Este departamento depende en forma directa de la Gerencia de Control de Calidad y

Desarrollo. A cargo de la jefatura se encuentra un Químico Farmacéutico.

Las principales actividades por desarrollar en este departamento son intervenir en los

diferentes procesos de fabricación, asegurando la calidad de los productos farmacéuticos y

cosméticos, verificando que cumplan con los requerimientos especificados por la autoridad

sanitaria nacional y normas internacionales. Para ello, se encarga de los análisis químicos,

físicos de las materias primas, productos en proceso, productos terminados y material de

envase.

2.- Descripción de las actividades realizadas

El desarrolló de la práctica prolongada se realizó en el departamento de Desarrollo del

Laboratorio, formando parte del equipo de trabajo. Entre las actividades realizadas

destacamos:

• Formulación de una crema antimicótica de Terbinafina al 1%.

• Estudio de estabilidad, análisis e identificación por HPLC de Novadrel betametasona +

clotrimazol en crema, diclofenaco en gel y, triclosán + alcanfor + benzocaína en gel, cuyo

envase fue cambiado y se debió por este motivo modificar su registro.

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• Cinética de disolución y análisis por Espectrofotometría, para Trimebutino de liberación

prolongada.

• Estudio de estabilidad, análisis e identificación por HPLC para Paracetamol y Risperidona.

• Reformulación de comprimidos de carbonato de calcio + vitamina D + vitamina E para

mejorar sus propiedades de compresibilidad, dureza y sabor.

• Análisis en proceso de edulcorante a base de acesulfame con aspartame.

• Valoraciones de ácido ascórbico para comprimidos de Crevet® + Calcio.

• Formulación de Infortin® en comprimidos sin minerales.

• Análisis de nuevas materias primas.

• Asesoría en el Departamento de Producción para la elaboración de Diclofenaco en gel

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III. OBJETIVOS

1.-Objetivo General

• Formular una forma farmacéutica líquida de un antiemético como suspensión para su

ingreso al mercado farmacéutico, con el objetivo de ampliar la gama de productos que posee el

laboratorio.

2.-Objetivos Específicos

• Realizar un estudio bibliográfico de la forma farmacéutica en suspensión y de los

productos de la competencia.

• Determinar los excipientes de acuerdo a su estabilidad en la suspensión y compatibilidad

con el principio activo.

• Realizar una formulación de la forma farmacéutica.

• Adaptar una metodología analítica para identificar y cuantificar el principio activo en la

forma farmacéutica.

• Hacer un estudio de estabilidad acelerado para determinar la estabilidad de la suspensión.

• Cumplir con los parámetros organolépticos de la forma farmacéutica.

• Crear registro para ser presentado al ISP.

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IV. METODOLOGÍA

1.-Estudio de productos de la competencia: Este estudio se realizó para determinar las

principales características de los que ya existen en el mercado, y de esta manera tener una idea

de las propiedades del producto que se debía formular en cuanto a saborizante, edulcorante

pH, aspecto y estabilidad.

2.-Estudio bibliográfico de las características fisicoquímicas del principio activo: Con el

propósito de establecer las características de éste, en cuanto a solubilidad, pH, estabilidad, y de

esta forma identificar las incompatibilidades al momento de incorporarlo a los excipientes.

3.-Estudio Bibliográfico de las características fisicoquímicas de los excipientes: Para

establecer cada uno de los excipientes que serían utilizados en la formulación con el fin de

mantener las propiedades de la forma farmacéutica.

Determinar las concentraciones de utilización descritas por la literatura, además de

detectar posibles incompatibilidades entre ellos, e incompatibilidades con el principio activo.

Excipientes utilizados en la formulación:

• Agente Viscosante: Goma Xantan el cual le otorga estabilidad a las partículas para

mantener la suspensión

• Agentes Preservantes: Metilparabeno y Propilparabeno los cuales le otorgan protección a

la forma farmacéutica frente a contaminación microbiológica.

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• Agente Tensoactivo: Polisorbato 20 (Tween 20®), el cual le otorga un mayor grado de

humectación a la partículas de principio activo insoluble, mejorando la homogeneidad del

preparado.

• Sorbitol 70%: Utilizado como vehículo libre de azúcar, otorga propiedades

estabilizantes y viscosantes, además de proporcionar un sabor dulce y refrescante.

• Agente Edulcorante: Aspartame, que le otorga un sabor dulce al producto, el cual mejora

en presencia de sorbitol.

4.- Ensayos de formulación para la suspensión en gotas orales

Para llevar a cabo la formulación, se realizó una revisión bibliográfíca de los productos

que existen en el mercado, seleccionaron algunos con esta misma forma farmacéutica. Se

formuló una gran variedad de suspensiones, modificando las cantidades de excipientes hasta

obtener el producto deseado.

5.- Materiales y Métodos

5.1. Equipos

• Balanza Precisión Mettler AE 200.

• Calefactor y Agitador Magnético Dual VWR Dyla Dual Stirrer-Hotplate.

• PeachimetroThermo Orion modelo 420.

• Agitador de hélice Heidolph Merk modelo RZR1

• Espectrofotómetro UV Shimadzu modelo 1601.

• High Performance Liquid Resolution (HPLC) Merk Hitachi interfase D-7100 Lachom,

autosampler L-7200, detector de diodo L7450.

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6.- Materias primas

6.1 Principio activo

• Domperidona base (BP 1998,Volumen I, pág. Nº 506)

6.2. Excipientes

• Goma Xantan(USP 24, NF 19, pág. Nº 2537)

• Sorbitol en solución al 70%.(USP 24 NF pág. Nº 1544)

• Metilparabeno (USP 24, NF 19, pág. Nº 2480)

• Propilparabeno(USP 24, NF 19, pág. Nº 2508)

• Tween 20: Polisobato 20( USP 24, NF 19, pág. Nº 2501)

• Aspartame (USP 24, NF 19, pág. Nº 2415)

• Agua purificada (USP 24 pág. Nº 1753)

• Saborizante Guinda Cherry Nº206085

• Hidróxido de Sodio(USP 24, NF 19, página Nº2517)

7.- Metodología Analítica

7.1 Condiciones espectrofotométricas: Se realiza la medición a una longitud de onda fija de

288 nm de cada muestra por triplicado.

7.1.a Preparación de la solución estándar UV:

Se pesó exactamente alrededor de 25mg de materia prima de Domperidona base y se

llevó a un matraz volumétrico de 100mL. Se agregó 50mL de metanol y se sonicó hasta

completa disolución y se llevó a volumen con metanol.

Se tomó una alícuota de 3 mL con pipeta volumétrica se llevó a un matraz volumétrico

de 50 mL, esta solución se leyó en longitud de onda fija a 288 nm, en espectrofotómetro UV.

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7.1.b Preparación de la muestra UV:

De la suspensión de Domperidona, esta se agitó y se tomó un volumen de 3 mL con una

pipeta volumétrica, se transfirió a un matraz de 100 mL, se adicionó un volumen de 50 mL de

metanol y se sonicó hasta completa disolución, luego se llevó a volumen.

Se tomó una alícuota de 3 mL de la solución, con una pipeta volumétrica y se llevó con

metanol a un matraz de 50 mL, esta solución se leyó en longitud de onda fija a 288nm, en

espectrofotómetro UV.

7.1.c Condiciones cromatográficas HPLC:

Equipo: Cromatógrafo Liquido de alta resolución.

Bomba: Cuaternaria con gradiente L-7100

Fase móvil: Mezcla filtrada y desgasificada de buffer, metanol (30:70)

Columna: C 18; 250 mm x 4,0 mm (5µm), o equivalente

Flujo: 1,0 mL/min.

Detector: UV con arreglo de Diodo L - 7450

Volumen de inyección: 40µL.

Longitud de onda: 280nm

Tiempo de corrido: 10min.

Preparación de buffer: adicionar 3 mL de trietilamina en 800 mL de agua y ajustar con ácido

fosfórico a pH = 5.7 completar a 1 Lt.

7.1.d Preparación de la solución estándar HPLC:

Se pesó exactamente alrededor de 25mg de materia prima de Domperidona base y se

llevó a un matraz volumétrico de 100mL. Se agregó 50mL de metanol y se sonicó hasta

completa disolución y se llevó a volumen con metanol.

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Se tomó una alícuota de 3 mL con pipeta volumétrica se llevó a un matraz volumétrico

de 50 mL.

Se pasó la solución por un filtro de membrana de 0.22µm previo a la inyección.

7.1.e Preparación de la muestra HPLC:

De la suspensión de Domperidona, se agitó y se tomó un volumen de 3 mL con pipeta

volumétrica, se transfirió a un matraz de 100 mL, se adicionó un volumen de 50 mL de

metanol y se sonicó hasta completa disolución, luego se llevo a volumen.

Se tomó una alícuota de 3 mL de la solución, con pipeta volumétrica y se llevó a un

matraz de 50 mL con metanol.

Se pasó la solución por un filtro de membrana de 0.22 µm previo a la inyección.

7.2 Determinación de parámetros a comparar entre los dos equipos.

7.2a Linelidad:

Para su determinación se preparó una solución madre de estándar de referencia de

Domperidona base, de la cual se obtuvo una serie de cinco diluciones que se inyectaron por

triplicado en HPLC y se leyeron por triplicado también en el espectrofotómetro UV.

Con los puntos experimentales obtenidos para cada método se realizaron las siguientes

pruebas:

• Determinación del coeficiente de correlación lineal (r2) de la muestra para ambos

métodos

• Criterio de aceptación con un r2 mayor a 0.9990.

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7.2.b Sensibilidad: límite de detección y límite de cuantificación

Para ambos parámetros se prepararon cinco soluciones con concentraciones bajas de

analito cercanas a cero (0.005 mg/mL, 0.01mg/mL, etc.) las que se inyectaron en el

cromatógrafo por triplicado y se leyeron en el espectrofotómetro también por triplicado.

Con los datos obtenidos mediante los dos métodos de análisis, se determinó una curva de

calibración en las que se gráfico concentración en función de la respuesta para cada equipo,

calculando la ecuación de la recta.

De lo anterior se graficó concentración en función de la desviación del promedio de

respuestas calculando una segunda ecuación de la recta para ambos métodos.

Con estos datos se calculó el límite de detección y cuantificación para cada equipo.

Mediante ecuación (Fórmula utilizada en el anexo Nº3).

Posteriormente se comprobaron los límites de detección y cuantificación

experimentalmente para ambos equipos mediante el análisis de muestras de analito en

concentración igual o próxima a los límites estimados.

7.2.c Precisión por repetibilidad

Se prepararon tres concentraciones diferentes de muestras y se inyectaron por triplicado en el

cromatógrafo y además se leyeron en espectrofotómetro ambas por sextuplicado.

Criterio de aceptación el coeficiente de variación de los resultados obtenidos debe ser igual

o menor al 2% para HPLC y para espectrofotómetro UV 4%

7.3 Valoración de una muestra.

Para poder comparar los dos métodos de cuantificación, se valoraron tres muestras a

distintas concentraciones por triplicado, las que se analizaron en ambos equipos para

determinar la cantidad de muestra cuantificada por cada equipo, y de esta manera poder

determinar la diferencia de cuantificación del espectrofotómetro UV con respecto al

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cromatógrafo, debido a que este último corresponde al equipo de elección para estudios de

estabilidad acelerado.

7.4. Análisis del producto por espectrofotometría UV y cromatografía.

Se efectuó un barrido por espectrofotometría UV de: blanco, estándar, matriz, muestra a

temperatura ambiente y muestra a temperatura 40º C HR 70%

Se realizó un análisis por cromatografía de blanco, estándar, matriz, muestra a temperatura

ambiente HR 60% y temperatura 40ºC HR 70%.

Ambos análisis se realizaron con muestras a tiempo 3 meses las que corresponden al final del

estudio de estabilidad.

Esto se realizó para determinar la influencia de la matriz y de productos de degradación de la

muestra en ambos métodos (se adjuntan cromatogramas y espectros correspondientes a los

análisis anexo Nº6)

8.-Procedimiento de fabricación para suspensión de gotas orales:

Se pesó en un recipiente la totalidad del agua más un 20% por las pérdidas de

evaporación, luego sacar una porción aproximadamente 40% y agregar los parabenos

previamente pesados, con agitación constante y calentamiento hasta su total disolución. Dejar

enfriar la solución hasta 40ºC. Al llegar a esta temperatura utilizar agitador de hélice,

adicionar a esta solución con parabenos, lentamente la Goma Xantan previamente pesada,

agitar hasta homogenización durante 30min, después dejar reposar tapada por un día; esto

asegura el total hinchamiento de la goma en el agua.

En otro recipiente pesar directamente el sorbitol 70% necesario para la formulación.

Luego con agitación constante agregar el Tween 20, mezclar por unos minutos y adicionar a

esta solución el principio activo lentamente y con agitador de hélice hasta la completa

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incorporación, agitar por 30 min. previo paso del principio activo por tamiz de luz de malla de

200µm para de esta forma asegurar un tamaño de partícula pequeño y homogéneo.

En otro recipiente agregar el 10% del agua total previamente hervida y añadir el

aspartame con agitación constante y calentamiento hasta completa disolución. Una vez

disuelto el aspartame dejar enfriar hasta temperatura ambiente teniendo la precaución de

observar esta solución. Si se observa la formación de cristales agregar más agua y disolver con

calentamiento y dejar enfriar.

Luego a la suspensión inicial de sorbitol adicionar lentamente con agitador de hélice la

Goma Xantan con los parabenos preparada el día anterior, agitar por 30 minutos luego añadir

la solución de aspartame a temperatura ambiente y agitar por 10 minutos y medir pH. Este

debe estar entre 5.0-7.0. De ser necesario ajustarlo con unas gotas de NaOH 0.1N o HCl 0.1N

y finalmente agregar la esencia y mezclar.

Luego, traspasar la suspensión final a un matraz y ajustar volumen con el resto del agua

que fue previamente hervida y agitar.

9.- Ensayos de Saborización de la Forma Farmacéutica:

Para poder competir en el mercado es indispensable poseer una forma farmacéutica que

además de tener estabilidad y calidad en su formulación tenga un sabor agradable, que la

identifique del resto de productos similares que existan en el mercado, por esto, es de gran

importancia la selección de su sabor. El Tween 20 no fue necesario enmascararlo, debido a

que la cantidad utilizada fue mínima y no se detecta su sabor característico.

Luego de observar la formulación final, se procedió a determinar la de mejor sabor para

su preparación. Se midió una cantidad de 100mL de suspensión para cada sabor, al cual se le

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agregó volumétricamente distintos saborizantes hasta obtener sabores suaves. Dentro de los

sabores utilizados están:

• Naranja

• Damasco

• Grosella

• Frutilla

• Cereza

• Guinda Cherry

Con cada uno de estos sabores se determinó cual era la cantidad adecuada de

saborizante, necesario para obtener sabores de la misma intensidad. Una vez determinada la

cantidad de cada saborizante se prepararon muestras con cada uno y se enviaron al

Departamento de Marketing para evaluarlos. De la misma forma, los evaluó el Departamento

de Desarrollo. Estos seleccionaron el sabor final que tendría la formulación por medio de una

encuesta, la cual le asignó puntuación para cada sabor. No se adicionó colorante ya que el

envase no permite ver el producto por lo que hacía innecesario agregar este tipo de excipiente

a la suspensión.

10.- Estandarización del procedimiento de fabricación final y especificaciones del producto

terminado

La formulación elegida fue la Nº 6 de la tabla Nº1, ya que era la que se ajustaba mejor a

las características en comparación a la competencia en cuanto a peso específico, el cual fue

determinante en la formulación final ya que por ajustar este punto se determinó la cantidad de

sorbitol necesaria para la formulación, dulzor y características del agente viscosante; además,

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se estimó el tamaño de gota que se entregaba, el cual debía ser similar a las que se encontraban

en el mercado. Este es un punto importante de destacar ya que el tamaño de gota es el que

determina la dosificación del medicamento. Se tomó medidas de la cantidad de gotas que

entregan un mL de la suspensión, para esto se uso el gotario escogido y se midió la cantidad

de gotas que entregaban un volumen de 1 mL con una probeta de 10 mL. Se realizó esta

prueba 30 veces y se saco un promedio de las gotas. Una vez determinada la cantidad de gotas

que entregaban 1 mL, se realizaron 10 valoraciones de la cantidad de principio activo en 1mL

medido con pipeta volumétrica y 10 valoraciones de 1 mL medido con 22 gotas estregadas con

el gotario seleccionado. Se determinó de esta manera las fluctuaciones en dosificación de los

dos métodos, y de esta forma se determinó la similitud de la dosificación.

Se procedió entonces, para la estandarización del proceso, a fabricar 3 lotes pilotos

de 600ml cada uno para los cuales se especificaron las características finales del producto

terminado como:

• Aspecto: color, olor, sabor.

• pH (medido con Thermo Orion modelo 420)

• Peso específico (determinado con picnómetro).

• Identificación: mediante espectrofotómetro UV.

• Valoración: Espectrofotometría UV.

• Estudio microbiológico (Método USP 24)

• Contenido promedio: no menos de la cantidad declarada en el rótulo.

(USP 24 pág. Nº1959)

• Descripción de envase: frasco gotario color blanco de polietileno con tapa.

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V. ESTUDIO DE ESTABILIDAD PRELIMINAR DEL PRODUCTO TERMINADO

Estudiar la estabilidad de un producto en desarrollo, tiene por objeto conseguir un

pronóstico aproximado del periodo durante el cual, la forma farmacéutica mantiene sus

características de identidad, potencia, calidad y pureza, las cuales son establecidas en la

formulación inicial.

Estabilidad: Capacidad de un producto de mantener las especificaciones señaladas y

aceptadas en la monografía de un principio activo o de un producto farmacéutico, que

aseguren sus propiedades físicas, químicas y microbiológicas dentro de los limites

especificados (15).

Estudio de estabilidad: Serie de pruebas relacionadas con características físicas, químicas

biológicas y microbiológicas de un principio activo o de un producto farmacéutico para

obtener información sobre sus estabilidad, a fin de definir sus periodo de eficacia en

determinadas condiciones en envase y almacenamiento (15).

Estudio de estabilidad acelerado: Diseñado para aumentar la velocidad de degradación

química, o los cambios físicos de un principio activo o un producto farmacéutico usando

condiciones de almacenamiento exageradas como parte de un programa de almacenamiento

formal, definitivo(15).

Este tipo de estudio permite establecer un periodo de eficacia tentativo el cual es proyectado

según los datos obtenidos en este tipo de estudios.

En el presente estudio se establecieron los parámetros de estabilidad acelerada

basándose en la propuesta de la guía de realización de estudios de estabilidad de productos

farmacéuticos publicada por ISP.

Para el estudio de estabilidad se realizó sobre 3 lotes pilotos de la formulación Nº6 tabla

Nº1, de 600ml cada uno.

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Se procedió a envasar el producto en frasco gotario de polietileno color blanco con tapa

en cantidades de 15 mL cada uno rotulándolos con el Nº de lote, tiempo de muestreo y

temperatura. Posterior a esto, una parte del producto envasado y rotulado previamente fue

guardado en una estufa a 40ºC con 70% de humedad, calculando la cantidad mínima para

hacer los análisis correspondientes en los meses siguientes; los restantes fueron almacenados a

temperatura ambiente HR 60%.

1.- Condiciones y tiempo de muestreo

Se analizaron las características del producto terminado en su envase definitivo a las

distintas temperaturas, temperatura ambiente (25ºC aprox) y a 40ºC HR 75% a los cuales fue

sometido el producto, estos fueron muestreados y analizados a distintos tiempos:

tiempo 0, el cual corresponde al mes y día en que se fabricaron los lotes,

tiempo 1 el cual corresponde al primer mes luego de su fecha de fabricación,

tiempo 2 al segundo mes a partir de su fecha de fabricación y

tiempo 3 que es el tercer mes de análisis y tiempo final, desde la fecha de elaboración.

Estas condiciones se establecen como los requisitos mínimos para poder realizar un estudio de

estabilidad, según las especificaciones propuestas por el ISP para estudios de estabilidad de

productos farmacéuticos, para su posterior registro por la autoridad sanitaria.

2.- Parámetros analizados

Se determinan parámetros físicos, químicos y microbiológicos para ser considerados como

criterios de estabilidad.

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2.1. Físicos:

• Aspecto: Líquido opaco, color blanco, olor y sabor característico (Guinda Cherry), sin

partículas extrañas visibles.

Peso específico: 1.1100-1.1800 (g/mL)

2.2. Químicas:

• pH: 5.0-7.0

• Identificación y valoración del principio activos en el producto terminado se determinó

por medio de espectrofotometría UV.

2.3 . Microbiológicos (Método USP):

Tabla Nº 1: Criterios de aceptación de análisis microbiológico de la suspensión.

Análisis Límites

Recuento total de gérmenes aerobios mesófilos

<1000 ufc/g

Recuento total de hongos y levaduras <100 ufc/g

Escherichia Coli Negativo

Pseudomonas Aeruginosas Negativo

Staphylococcus Aureus Negativo

• Control microbiológico: Se solicita el análisis a un Laboratorio de control de calidad

externo (MLE. Laboratorios S.Al ).

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VI. REGISTRO

El registro farmacéutico de un producto similar consta de cuatro partes, las cuales

corresponden a un formato oficial en su contenido y diagrama pertenecientes al Instituto de

Salud Publica de acuerdo a las disposiciones legales según el decreto supremo Nº 1876/95,

acompañada de la documentación que se señala a continuación:

1.- Presentación del producto:

Los antecedentes del producto deben presentarse en dos carpetas o archivadores

(titulados como Parte Registro y Parte Analítica), utilizando separadores, adecuadamente

rotulados, para identificar las diferentes partes de la presentación.

Las carpetas o archivadores así como las muestras y toda información anexa deberán

estar claramente identificadas con el nombre completo del producto y del titular solicitante del

registro. En cada carpeta se debe incluir los siguientes antecedentes:

1.1.- Parte Registro

• Formulario de solicitud (original y copias): Al cual se puede acceder mediante la página

que se encuentra en el sitio www.ispch.cl.

• Antecedentes legales correspondientes: Representante legal de la entidad solicitante.

• Fórmula cualitativa y cuantitativa (un ejemplar): Se nombran los productos utilizados en

la formulación con nombre del compuesto químico utilizado tanto de excipientes como de

principio activo, además de su cantidad en la formulación.

• Monografía clínica farmacología (un ejemplar): En este punto se realiza in estudio

bibliográfico del medicamento, en donde se describen propiedades farmacológicas y

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farmacocinéticas, además de precauciones, contraindicaciones, reacciones adversas e

interacciones.

• Proyecto de etiqueta o rótulos (dos ejemplares) por cada presentación, venta, clínico o

muestra médica): Se describe el tipo de envase, marca comercial, nombre del principio activo,

vía de administración, condición de venta, excipientes que contiene la formulación y la

concentración de principio activo.

• Proyecto de folleto médico (tres ejemplares): Se describe composición, propiedades

farmacológicas, propiedades farmacocinéticas, indicaciones, contraindicaciones, precauciones,

advertencias, interacciones, sobre dosis, vía de administración posológica, conservación.

• Proyecto de folleto de información al paciente (tres ejemplares): Se describe

composición, clasificación farmacológica, indicaciones, contraindicaciones, precauciones y

advertencias, reacciones adversas, interacciones, sobredosis de tratamiento, vía de

administración, lugar de conservación.

• Información científica según corresponda: Se describen estudios desarrollados por la

empresa que desarrollo el producto en caso de ser un medicamento nuevo.

1.2.- Parte Analítica

• Formula cualitativa y cuantitativa (dos ejemplares): Se describe la formulación completa

con todos los excipientes utilizados con su denominación química, y su cantidad dentro de la

formulación.

• Si el producto es importado, una fotocopia simple del Certificado de Libre Venta o

Convenio de Fabricación.

• Monografía clínica (un ejemplar): Se especificó este punto en la parte registro.

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Metodología analítica (un ejemplar): Se detallan especificaciones del producto terminado,

Descripción, rango de pH, rango de peso específico, contenido promedio (según

especificaciones USP), el equivalente de 1 mL en gotas para este caso.

Ensayos Microbiológicos: Descripción del rango para microorganismos descritos en USP.

Presentación características del envase y estuche.

Especificaciones en detalle de metodología analítica, preparación de estándar, muestra y

cálculos.

Especificación de rango de aceptación del porcentaje declarado.

Método analítico alternativo si existiera.

• Estudio de estabilidad que avale el período de eficacia propuesto en el formulario:

Descripción de condiciones en que se realizó el estudio( humedad, temperatura, tiempo)

• Especificaciones del producto terminado (tres ejemplares): Descripción y características

de la formulación, rango de pH, rango de peso específico, contenido promedio, ensayos

microbiológicos, presentación, identidad del principio activo en el producto terminado,

valoración del principio activo en el producto terminado.

Proyecto de etiqueta o rótulos (un ejemplar): Rotulado gráfico, nombre de fantasía, mg que

contiene, vía de administración, lugar de conservación, tipo de establecimiento y condición de

venta, fecha de vencimiento.

• Especificaciones de calidad y pureza de materias primas (un ejemplar):Requisitos de

principio activo y excipientes según USP o BP

• Ensayos de esterilidad, microbiológicos y toxicidad, cuando corresponda (un ejemplar

24

VII. RESULTADOS

1.- Estudio de los ensayos de formulación realizados

Si bien la formulación posee sólo un principio activo el cual no era soluble y no

presentaba problemas de compatibilidad con los excipientes elegidos, el principal problema se

basó en establecer el tamaño máximo de partícula que se debió utilizar en la formulación, así

como también la cantidad adecuada de viscosante, los cuales se determinaron mediante

ensayos en distintas concentraciones hasta que la suspensión se mantuviera estable.

Dentro de la viscosidad también influye otro excipiente el sorbitol 70%, que además de sus

propiedades edulcorantes, le otorga a la combinación con el agente viscosante en diferentes

proporciones la característica de poder variar el peso especifico el cual se ajusto por

diferentes pruebas previas.

2.- Selección de la Formulación Final

Cada una de las suspensiones fabricadas en todos los ensayos fue almacenada en tubos de

ensayo con tapa y sellados con parafilm por un tiempo aproximado de 1 mes, rotuladas con

las fechas en las cuales fueron elaboradas, con el fin de llevar un registro del comportamiento

en el tiempo del tamaño de las partículas en la suspensión. También se evaluó la influencia de

agente viscosante necesaria para que, estas no sedimentaran durante el periodo de

observación. También se evaluó la cantidad de sorbitol necesario para disminuir aún más las

cantidades de viscosante en conjunto con el ajuste de peso específico final. Se creó de esta

manera una gran cantidad de formulaciones, las cuales poseían una gran variedad en las

concentraciones de sus excipientes, y de igual manera una gran variedad de combinaciones

entre éstos con la finalidad de elegir la más adecuada. Se almacenaron todas estas

25

suspensiones a temperatura ambiente (25ºC) y protegidas de la luz, a las que se les

determinó por simple inspección visual diaria su comportamiento en el tiempo. Una vez

realizado este proceso se eligió las que mantenían sus partículas en suspensión además de

poseer la mínima cantidad de agente viscosante en conjunto con una cantidad aproximada de

sorbitol determinada inicialmente para ajustar el peso específico. Luego se ajustó la densidad

en forma más precisa con sorbitol.

Después de un mes se eligió la formulación final, que no presentó cambios de aspecto,

esta fue la formulación Nº6. El resto de las formulaciones presentaron una viscosidad

excesiva lo que dificultaba su salida del frasco y se podía apreciar porque su aspecto al salir

del gotario se notaba claramente gelatinoso; otras presentaban un peso específico demasiado

alto, y en otras el tamaño de partícula era demasiado grande y sedimentaban al día siguiente

de su elaboración o en las semanas siguientes. Otras formulaciones, si bien el tamaño de

partícula era suficientemente pequeño, la cantidad de agente viscosante era insuficiente y así

sucesivamente, hasta que se eligió Nº6 tabla Nº1.

De esta forma se obtuvo una suspensión estable de color blanco opaco, homogéneo,

y con una consistencia adecuada además de buen aspecto al ser dispensada.

26

2.1. Ensayos de formulaciones

Tabla Nº 2: Ensayos de formulación con distintas cantidades de Goma Xantan y Sorbitol.

• Cabe señalar que en esta tabla no están todas las formulaciones realizadas durante el

desarrollo del producto, sólo se presentaron en este trabajo las más representativas, con el fin

de hacer más claro el análisis, se detalla en letra cursiva los dos principales excipientes

variados en la formulación.

3.- Selección del sabor para la Formulación Final

Después de haber evaluado la suspensión con los siete sabores diferentes se envasa en frascos

gotarios los cuales se rotulan con números del 1 al 6 (1 Naranja, 2 Damasco, 3 Grossella, 4

Frutilla, 5 Cereza, 6 Guinda Cherry), luego esta batería de sabores se les da a un grupo de

personas de los Departamentos de Marketing y Desarrollo del laboratorio, los cuales

determinaron el que a sus juicio fuera el mejor. Para esto, cada uno de ellos contesto una

encuesta para cada sabor, el que fue calificado con un puntaje 1=Muy Bueno, 2=Bueno,

3=Regular, 4=Malo, 5=Muy Malo de esta manera se calificaron los sabores y se eligió el que

obtuvo el mejor promedio.

Materia Prima

Ensayo1 (g)

Ensayo2 (g)

Ensayo3 (g)

Ensayo4 (g)

Ensayo5 (g)

Ensayo6 (g)

Ensayo7 (g)

Ensayo 8 (g)

Domperidona 1 1 1 1 1 1 1 1 Goma Xantan 0.4 0.3 0.2 0.1 0.05 0.22 0.24 0.05 Sorbitol 70% 40 50 60 80 80 62 64 96 Nipagin 0.09 0.09 0.09 0.09 0.09 0.09 0.09 0.09 Nipasol 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 Tween 20 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 Aspartame 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2 Agua csp csp

100ml csp

100ml csp

100ml csp

100ml csp

100ml csp

100ml csp

100ml csp

100ml

27

Tabla Nº3: Calificaciones otorgadas por cada persona a cada uno de los sabores:

Sabores I

II III IV V VI VII VIII IX X PROMEDIO

1 5 2 5 3 5 5 5 3 4 5 4.2

2 3 4 3 3 3 4 5 3 3 3 3.4

3 3 2 3 3 2 1 3 1 3 4 2.5

4 2 3 3 1 3 4 5 5 4 5 3.5

5 1 3 2 3 4 3 5 3 2 2 2.8

6 1 1 2 3 1 3 2 1 1 2 1.7

• Los números del I al X representan las personas que calificaron las suspensiones.

• Los números del 1 al 6, representan los distintos sabores de la suspensión (especificados

anteriormente).

Mediante los resultados obtenidos se pudo determinar que el mejor calificado fue el Nº6, el

cual corresponde al sabor Guinda Cherry con un puntaje de 1.7 el cual lo califica como Bueno

según el puntaje asignado.

4.- Formulación Final

Luego de haber analizado todos los ensayos mencionados previamente, se pudo determinar

en forma cuantitativa y cualitativa para la elaboración de la suspensión de Domperidona en

gotas la formulación que se muestra a continuación en la siguiente tabla.

28

Tabla Nº4: Fórmula cualitativa y cuantitativa cada 100 mL suspensión de Domperidona.

MATERIA PRIMA CANTIDAD

Domperidona base 1

Goma Xantan 0.22

Sorbitol 70% 62

Nipagin® 0.09

Nipasol® 0.01

Tween 20® 0.1

Aspartame 0.2

Saborizante Guinda Cherry cs

Agua csp csp100mL

5.-Metodología analítica

Se pudo establecer mediante linealidad el coeficiente de correlación para ambas

metodologías dando como resultado un r2 = 0.9999 para método espectrofotométrico y un

r2 = 0.9999 para método cromatográfico anexo Nº1, Nº2.

El límite de detección y cuantificación para espectrofotometría UV fue LD = 3.31x10-4,

LC = 6.78x10-4

El límite de detección y cuantificación para cromatografía fue LD=1.39x10-4, LC =3.01x10-4

Ecuación y datos obtenidos para determinar límite de cuantificación y detección se encuentra

en anexo Nº3.

Resultados de la valoración del principio activo por ambos métodos Anexo Nº4 y Nº5

Espectrofométrico muestra Nº1 = 105.0 %, muestra Nº2 = 105.1 %, muestra Nº3 = 103.6 %

Cromatográfico muestra Nº1 = 104.9%, muestra Nº2 = 105.6 %, muestra Nº3 = 103.8 %

29

6.-Estudio de Estabilidad

6.1. Estabilidad Física:

6.1a. Características organolépticas: Especificaciones, suspensión de color blanco opaco,

homogénea, sabor dulce a Guinda Cherry y olor característico a la esencia ocupada, exento de

partículas extrañas visibles

CONDICIONES DE ALMACENAJE

LOTES

Temp. (°C)

H.R. (%)

TIEMPO DE ALMACENAJE

( Meses ) L-130404

L-140404

L-150404

25 ± 2

60 ± 5

0

Cumple

Cumple

Cumple

25 ± 2

60 ± 5

1 2 3

Cumple Cumple Cumple

Cumple Cumple Cumple

Cumple Cumple Cumple

40 ± 2

75 ± 5

1 2 3

Cumple Cumple Cumple

Cumple Cumple Cumple

Cumple Cumple Cumple

• Temperatura ambiente: Los resultados obtenidos del análisis de estudio de las

características organolépticas fueron los esperados. A esta temperatura (25ºC aprox) se

conservaron intactas las características organolépticas.

• Temperatura 40ºC HR 70% : No se observaron cambios en color y olor ,pero el sabor se

vio tenuemente alterado en el tercer mes de análisis ya que presentaba un leve sabor al

polietileno, que si bien no altera las propiedades del producto puede ser detectado si se

comparan los dos sabores a las dos temperaturas: Tº ambiente HR 60% y Tº 40º HR 70% de

humedad.

30

6.1. b. Peso específico:

• Especificaciones :1,1100 – 1,1800 g/mL

CONDICIONES DE ALMACENAJE

LOTES

Temp. (°C)

H.R. (%)

TIEMPO DE ALMACENAJE

( Meses ) L-130404

L-140404

L-150404

25 ± 2

60 ± 5

0

1.150

1.148

1.150

25 ± 2

60 ± 5

1 2 3

1.156 1.153 1.158

1.144 1.156 1.157

1.153 1.145 1.151

40 ± 2

75 ± 5

1 2 3

1.147 1.150 1.154

1.149 1.156 1.159

1.152 1.153 1.154

• Los resultados obtenidos se mantuvieron dentro del rango especificado.

El aumento de éstos a través del tiempo se puede explicar por la pérdida de agua debido a que

los frascos no son lo suficientemente herméticos.

6.2. Estabilidad Química:

6.2 a. pH: Especificaciones: 5.0-7.0

CONDICIONES DE ALMACENAJE

LOTES

Temp. (°C)

H.R. (%)

TIEMPO DE ALMACENAJE

( Meses ) L-130404

L-140404

L-150404

25 ± 2

60 ± 5

0

6.01

6.06

6.00

25 ± 2

60 ± 5

1 2 3

5.78 5.60 5.54

5.68 5.51 5.51

5.77 5.53 5.53

40 ± 2

75 ± 5

1 2 3

5.71 5.85 5.21

5.76 5.86 5.27

5.74 5.86 5.17

• Los pH obtenidos en el estudio se mantuvieron dentro del rango especificado.

31

6.2. b. Identificación del Principio Activo:

Especificaciones: Se determinó mediante espectrofotometría UV a 288 nm. de longitud de

onda en la cual todas resultaron ser positivas para Domperidona.

CONDICIONES DE ALMACENAJE

LOTES

Temp. (°C)

H.R. (%)

TIEMPO DE ALMACENAJE

( Meses ) L-130404

L-140404

L-150404

25 ± 2

60 ± 5

0

Positiva

Positiva

Positiva

25 ± 2

60 ± 5 1 2 3

Positiva Positiva Positiva

Positiva Positiva Positiva

Positiva Positiva Positiva

40 ± 2

75 ± 5

1 2 3

Positiva Positiva Positiva

Positiva Positiva Positiva

Positiva Positiva Positiva

• El resultado del análisis resultó ser positivo para la identificación de Domperidona

6.3.c. Valoración Principio Activo:

• Domperidona en Suspensión

CONDICIONES DE ALMACENAJE

LOTES

Temp. (°C)

H.R. (%)

TIEMPO DE ALMACENAJE

( Meses ) L-130404

L-140404

L-150404

25 ± 2

60 ± 5

0 99.6% 97.4% 97.9%

25 ± 2

60 ± 5

1 2 3

99.9% 100.1% 101.9%

97.5% 97.6% 98.2%

98.1% 98.8% 99.7%

40 ± 2

75 ± 5

1 2 3

99.9% 101.1% 103.7%

98.5% 99.4%

101.4%

98.7% 99.2%

100.7%

32

• En el análisis de valoración anterior se puede observar que cumplen con las

especificaciones técnicas según USP. Es importante aclarar que si bien están dentro de los

rangos especificados podemos observar que la suspensión tiende a concentrarse por la

evaporación de agua la cual se hace evidente a mayores temperaturas por deficiencias en el

cierre del envase, el cual fue un problema de la persona que envasó el producto.

6.3 Estabilidad Microbiológica

Especificaciones según método USP tabla Nº1 pág. Nº 20

CONDICIONES DE

ALMACENAJE LOTES

Temp. (°C)

H.R. (%)

TIEMPO DE ALMACENAJE

( Meses ) L-130404

L-140404

L-150404

25 ± 2

60 ± 5

0

Negativo

Negativo

Negativo

25 ± 2

60 ± 5

1 2 3

Negativo Negativo Negativo

Negativo Negativo Negativo

Negativo Negativo Negativo

40 ± 2

75 ± 5

1 2 3

Negativo Negativo Negativo

Negativo Negativo Negativo

Negativo Negativo Negativo

• De la tabla anterior se puede establecer que la suspensión tiene preservantes

adecuados ya que permitió mantenerlo libre de microorganismos, esto es una importante

características ,dado que las formas farmacéuticas líquidas tienden a tener un alto riesgo de

contaminación microbiológica , por lo que se hace de suma importancia la preservación en

forma óptima de estas formulaciones.

33

VIII. DISCUSIÓN

En el desarrollo de la suspensión de Domperidona fue determinante obtener las

cantidades adecuadas de agentes viscosantes que mantuvieran las partículas en suspensión.

Esta sin duda fue una de las tareas fundamentales y la que más tiempo tomó al momento de

la elaboración, puesto que se debió formular una gran cantidad de ensayos hasta obtener una

viscosidad adecuada para la estabilidad de la formulación. Cabe destacar que, además de la

elección del agente viscosante, el tamaño de partícula de igual forma es de gran importancia,

ya que dentro de los ensayos se debió determinar cual sería el tamaño de partícula mayor que

la suspensión aceptaría para que se mantuviera estable en el tiempo, para esto fue necesario

probar para cada ensayo formulado con las distintas cantidades de goma y sorbitol el tamaño

de partícula empleado y de esta manera poder identificar las que se mantenían estables en el

tiempo.

Otro aspecto importante de destacar es la humectación de las partículas, la cual se

determinó mediante la adición de un agente tensoactivo en la mínima concentración, con el

objeto de no observar trepado en los tubos de ensayo; afortunadamente no fue necesaria una

gran cantidad de este agente, lo que genera un aspecto positivo, dado que el sabor de éste, en

grandes concentraciones, le da un sabor característico poco agradable a la suspensión.

En este tipo de suspensión no fue necesario calcular HU altura de sedimento/H0 altura

original de la suspensión, debido a que las partículas en suspensión no tienen carga, fue por

esto que no se obtuvo interacción de cargas y, por lo tanto, no se formaron flóculos que

corresponden a un sedimento suelto y esponjoso que ocupa un volumen mayor al valor real de

las partículas, ni cake que corresponde a un sedimento duro en donde las partículas cargadas

sedimentan acercándose. La base de este tipo de suspensiones es absolutamente mecánica ya

34

que sólo el agente viscosante nos sirve como vehículo estructurado para suspender las

partículas de la formulación además del tamaño de partícula utilizado.

En cuanto al pH no fue necesario un ajuste final, ya que la formulación empleada en la

última etapa se encontraba dentro del rango de las especificaciones iniciales, sin embargo se

comprobó la estabilidad variando el pH, el que se mantuvo en el tiempo, la que se mantuvo

constante lo cual indicó que era satisfactorio y era una opción al momento de fabricarlo.

Se observó que los agentes preservantes que se adicionaron cumplieron totalmente su

función, ya que el preparado al ser una forma liquida con agua y sorbitol son fáciles de

contaminar, por lo que es indispensable la mantención libre de microorganismos.

La saborización no fue un problema debido a que la formulación no presentaba sabor ni

olor desagradable, y esta se realizó sólo con el fin de otorgarle un sabor atractivo que la

diferenciara de las otras formulas presentes en el mercado.

Al momento de la fabricación se hace indispensable tener en cuenta la dispersión inicial

del agente viscosante en presencia de los agentes preservantes. Este proceso se realiza con

agitación en forma constante al inicio, y luego con un reposo de 14 hrs. como mínimo, con

preservantes para evitar su contaminación y asegurar su completa humectación.

La metodología analítica empleada se desarrolló en base a una publicación de

cuantificación e identificación para Domperidona y Metoclopramida por espectrofotometría

UV(17), la que fue de elección para este tipo de principio activo y en particular para esta

forma farmacéutica. Se compararon los métodos de cromatografía y espectrofotometría en

cuanto a detección y cuantificación se demostró una detección y cuantificación tres veces

mayor para cromatografía que para espectrofotometría, y dadas las características del análisis

a las concentraciones empleadas, el comportamiento fue lineal para ambos métodos.

35

El uso de espectrofotometría para estudios de estabilidad es cuestionable, debido a que

este tipo de equipo no pueda detectar compuestos de degradación. En este caso particular se

efectuó una revisión bibliográfica en donde no se describen compuestos de degradación para

el principio activo, pero sin embargo se compararon cromatografía y espectrofotometría para

determinar experimentalmente si las formulaciones expuestas a ambas condiciones de

temperaturas en el tercer mes de estudio, presentaban compuestos de este tipo. Se realizaron

barridos por UV y análisis de los espectros donde en ambas técnicas se analizaron blanco,

estándar, muestras a temperatura ambiente, muestras a 40ºC HR y placebo (anexoNº6) y se

pudo determinar que bajo las condiciones en que se hizo el estudio de estabilidad, no se

detectaron compuestos de degradación por cromatografía, lo que nos permite utilizar

espectrofotometría sin problemas. Se determinó también que la matriz no interfería en el

análisis espectrofotométrico el que podía ser un problema asociado a este método de

cuantificación, el que fue dilucidado para esta forma farmacéutica.

Se pudo comparar las valoraciones para ambos métodos en donde se observa una

cuantificación bastante cercana para ambos.

Se propuso este método debido a que el equipo es de más fácil manejo, los costos de

utilización son bastante inferiores y el tiempo del análisis es bastante menor, si se comparan

con el de un cromatógrafo, lo que se traduce en una disminución de costos para la empresa.

Cabe mencionar que este estudio es sólo para las condiciones antes descritas y que aún

falta una segunda etapa, la validación de esta metodología, en la que se analizarán otros

parámetros los que no se incluyen en el presente trabajo porque escapan al propósito de esta

práctica prolongada, pero sin duda deben ser efectuados para confirmar que es adecuada y

confiable para este principio activo y formulación.

36

IX. CONCLUSIÓN

• La Practica Prolongada en la Industria Farmacéutica proporciona una amplia gama de

experiencias y conocimientos del trabajo realizado por el Químico Farmacéutico en los

distintos departamentos en los cuales puede desempeñarse, ya que es un profesional idóneo

con una sólida formación Este tipo de actividad permitió conocer en la practica cada una de

las etapas para desarrollar un medicamento y el estricto control al que es sometido, antes y

después de su salida al mercado, además del rol que este profesional desempeña en la

Industria

• El tipo de trabajo realizado se consiguió integrar conocimientos además de aplicarlos a

la resolución de problemas que se presentan a cada momento en este tipo de empresas.

• Se estableció que una de las etapas previas a la elaboración de una formulación, es el

estudio de los excipientes y principios activos así como también su compatibilidad entre ellos.

• Se determinó que el estudio de estabilidad, en el cual se somete el producto a

condiciones extremas, proporciona la seguridad de la correcta mantención de la forma

farmacéutica en el tiempo, sin variar sus propiedades tanto físicas como químicas.

• En el presente trabajo se cumplieron los objetivos:

a) Se consiguió fabricar una Suspensión de Domperidona estable fisicoquímicamente con

características organolépticas adecuadas para competir en el mercado.

b) Se desarrolló el estudio de estabilidad y una metodología analítica capaz de cuantificar

además de identificar el principio activo, a los cuales fue sometido nuestra forma

farmacéutica asegurando dando resultados óptimos.

c) Se elaboró registro para ser presentado a la autoridad sanitaria (ISP)

37

X. BIBLIOGRAFÍA

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United Statees Pharmacopeial convention, 1999.

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Hill.Interamericana, vol. I, 1996, págs 296-999.

3. Harold Kalant, Walter H.E Roschau Principles of Medical Farmacology. 6 ta Edition pág

339.

4. Budavar, S. Ed. The Merck Index: An Encyclopedia of Chemicals, Drugs, and

Biologicals. 12ª Edición, Merck & Co.,In, N.J.1996.pag 578.

5. Ainley Wade y Paul J. Weller. Handbook of Pharmaceutical Excipientes, 2ª Edición,

1994.págs 310-313,375-378,411-414,477-480.

6. Micromedex (R). Ultima actualización. Healthcare Series. Vol. 119 2004. (visita

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7. USP DI, Drug Information for the Health Care Professional,vol 1,1999 8. British Pharmacopeia, vol. I, 1980.pag 506.

9. The Philadelphia College of Pharmacy and Science. Remington Farmacia, 19º

Edition,Pensylvania 18042, vol. II, 1995, págs 239,278,1393-1399,1515-1516.

10. Le Dictionare Vidal 76a edition 2000.págs336,574.

11. Martindale, The Extra Pharmacopeia, 31ª Edición, Reynolds James, Uk, 1996, pág 224.

12. Guía de Trabajos Prácticos de Tecnología Farmacéutica, Departamento de Ciencias y

Tecnología Farmacéutica, Facultad de Ciencias Químicas y Farmacéuticas. 1999.

13. Ciencia y Tecnología, Control de Calidad aplicado a la industria Farmacéutica y al

Medicamento, Marco A Suivan P ,Garrido Malo A,1991,pág 188,205.

38

14. Skoog,D. Leary J. Análisis Instrumental, 4 ta edición Mcgraw-Hill/ interamericana de

España S.A 1994, pág161-197,814.

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16. V.Almirral, S.Alsina, J.L.Alvarez, M.l.Tomas. Estabilidad de medicamentos, 1ra edición

Ramon Franquesa 1985, pág 1-30,69-74,100-106.

17. Spectrophotometric Methods for Determination of Antiemetic Drug in Bulkand

Fharmaceutical Preparations 2003 .

39

Anexo Nº1

• Datos para calculo de linealidad para Espectrofotometría UV Peso del estándar:24.6mg

Muestras Lecturas Promedio Desv. Estándar Coef. De Variación

0,127 1 0,1279 0,1269 0,0010 0,7891 0,1259 0,2435 2 0,2473 0,2460 0,0022 0,8803 0,2472 0,3641 3 0,3682 0,3676 0,0033 0,8941 0,3706 0,4929 4 0,5017 0,4956 0,0053 1,0618 0,4923 0,6257 5 0,619 0,6210 0,0041 0,6579 0,6183

X Y R2 0,9999

0,004 0,1269 Pendiente 28,8320 0,008 0,2460 Intercepto 0,0053 0,012 0,3676 0,016 0,4956 0,02 0,6210 Y=mX+n

40

Anexo Nº2 • Datos para cálculo de linealidad de método cromatográfico.

Peso del estándar: 24.6mg

Muestras Lecturas Promedio Desv. Estándar Coef. De Variación

118160 1 119280 119255 1083 0,9079 120325 233020 2 235430 233777 1434 0,6132 232880 351940 3 354320 352973 1221 0,3458 352660 474260 4 474150 474723 899 0,1895 475760 587905 5 599115 592798 5739 0,9681 591375

X Y R2 0,9999

0,00492 119255 Pendiente 24147019 0,00984 233777 Intercepto -1705 0,01476 352973 0,01968 474723 0,0246 592798 Y=mX+n

41

Anexo Nº3

Formula utilizada para el cálculo de la sensibilidad.

Ybl + K Sbl x 1 CL = b √ n Donde: K = Constante. Se considera un K = 3 para el límite de detección y K = 10 para límite de

cuantificación.

Sbl = Desviación estándar de la respuesta de los n blancos.

Ybl = Media de la respuesta de los n blancos.

b = Pendiente de la recta de calibración.

Calculo de concentración según medición de la respuesta.

mg Domperidona Am Pst 2 %R 50 50 Z = ------------------------- = ------- x ------ x ------ x ------ x ----- x ------

mL Ast 50 50 100 1 5

Z

% VD = ----- x 100 10

Donde:

Am : Absorbancia de Domperidona en la solución muestra.

Ast : Absorbancia de Domperidona en la solución estándar.

Pst : Cantidad de Domperidona estándar usado en el análisis, en mg

%R : Pureza de Domperidona estándar usado en el análisis, en porcentaje.

% VD: Porcentaje de Domperidona sobre el valor declarado.

42

Anexo Nº 4

Valoraciones por espectrofotometría

Nº de muestra

Lectura estándar

UV

Promedio lectura

estándar

Concentración mg/mL

1

0.2905 0.2858 0.2878

0.2880

0.00984

2

0.4298 0.4296 0.4312

0.4302

0.01476

3

0.5859 05873 0.5910

0.5880

0.01968

Nº de

muestra

Lectura de la

muestra UV

Promedio de

lecturas de la

muestra

Concentración mg/mL

1

0.2435 0.2473 0.2472

0.2460

0.008

2

0.3641 0.3682 0.3706

0.3676

0.012

3

0.4929 0.5017 0.4923

0.4956

0.016

Valoración muestra Nº1 = 105.0 %

Valoración muestra Nº2 = 105.1 %

Valoración muestra Nº3 = 103.6 %

43

Anexo Nº5

Valoraciones por cromatografía

Nº de muestra

Lectura estándar HPLC

Promedio lectura

estándar

Concentración mg/mL

1

233020 235430 232880

233777

0.00984

2

351940 354320 352660

352973

0.01476

3

474260 474150 475760

474723

0.01968

Nº de

muestra

Lectura de la

muestra HPLC

Promedio de

lecturas de la

muestra

Concentración mg/mL

1

198750 200940 198790

199493

0.008

2

301615 302560 301210

301795

0.012

3

398960 398370 399630

398987

0.016

Valoración muestra Nº1 = 104.9 %

Valoración muestra Nº2 = 105.6 %

Valoración muestra Nº3 = 103.8 %

44

Anexo Nº6

Estándar de Domperidona

Muestra de Domperidona a 25ºC HR 60%

Muestra de Domperidona a 40ºC HR 75%

45