Desarrollo de Inhibidores Selectivos Eca

INHIBIDORES DE PROTEASAS Y ESTERASAS

INTRODUCCIÓN

En la década de 1980, la mayor parte de las personas que contrajeron el VIH, el virus de la inmunodeficiencia humana causante del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), podían esperar la inexorable destrucción de su sistema inmunológico seguida de una invasión de terribles enfermedades, debilidad, desgaste y, finalmente, la muerte. En la actualidad, en Estados Unidos y otras naciones occidentales, el destino de las personas seropositivas es totalmente diferente, gracias a la introducción en 1996 de un tipo de fármacos denominados inhibidores de la proteasa. Entre 1996 y 1998, el número de muertes atribuibles a la infección por VIH descendió más del 70%, y el SIDA dejó de estar entre las 10 causas principales de muerte en Estados Unidos. De hecho, el índice de mortalidad en 1998 fue el más bajo desde 1987, primer año en el que se dispuso de este dato, y se espera que continúe descendiendo. Los inhibidores de la proteasa, aunque constituyen un arma nueva en la lucha contra el SIDA, se han utilizado con fines médicos durante casi 20 años, desde que se creó el captopril, un fármaco de uso extendido para bajar la presión sanguínea. Como los médicos y los pacientes saben demasiado bien, los inhibidores de proteasa no constituyen una cura para el SIDA y producen graves efectos secundarios. Además, debido a que el VIH tiende a mutar rápidamente, tarde o temprano surgen durante el tratamiento nuevas variedades de virus resistentes a los fármacos Aún así, para los enfermos que estaban desesperados hace tan sólo unos años, la llegada de fármacos diseñados específicamente para actuar como inhibidores de proteasa ha significado nada menos que una nueva esperanza de vida. El siguiente artículo realiza un seguimiento de las investigaciones básicas que condujeron al desarrollo de estos fármacos capaces de prolongar la vida, comenzando por los descubrimientos de científicos que intentaban conocer más a fondo la bioquímica del cuerpo humano.

El hallazgo de la tripsina convirtió a Kühne en el primer científico en descubrir una enzima que degradaba las proteínas. La tripsina resultó ser una proteasa, un tipo de enzima cuya función se sabe actualmente que consiste en cortar las proteínas al romper los enlaces entre los aminoácidos. De hecho, las proteasas abundan en las células humanas, ya que las células necesitan de distintas proteasas para realizar muchas de sus funciones.

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CAPITULO I

I. INHIBIDORES DE PROTEASAS Y ESTERASAS

Son enzimas fundamentales en el control de una gran variedad de procesos fisiológicos .su acción esta regulada por inhibidores endógenos y son responsables de la modulación de la reacción de diversas hormonas y neuro trasmisores de naturaleza peptidica como resultado de la hidrólisis selectiva de ciertos fragmentos de su estructura .durante los últimos años ,el empleo de inhibidores de proteasas tanto de origen natural como sintetico,ha adquirido una enorme importancia des un punto de vista terapéutico .en este capítulo se describen los aspectos mas relevantes de dos de las familias de inhibidores de proteasas y de mayor significación terapéutica en la actualidad ,como son los inhibidores del ECA(enzima convertidora de angiotensina )y los inhibidores de proteasa del virus inmunodeficiencia adquirida VIH.

I.1. INHIBIDORES DE LA ENZIMA CONVERTIDORA DE ANGIOTENCINA ECA

Se llama sistema renina angiotensina esta constituido por al cascada enzimática de naturaleza proteolítica cuyo papel fisiológico mas relevante es el control de la presión sanguínea y el balance electrolítico, la renina es una enzima proteolítica altamente especifica que se libera a la sangre cuando las células yuxtaglumerulares del riñón que actúan a modo de sensores detectan una disminución de la presión sanguínea la renina cataliza la conversión péptido angiotensinigeno ,una alfa globulina circula en al sangre y que se biosintetiza en el hígado y riñón en angiotensina I que carece de actividad esta a su ves es sustrato de la enzima convertidora de angiotensina ECA bosintetisado en el pulmón y riñón para dar lugar por hidrolisis parcial al octapeptido angiotencian II este es el responsable de la acción vasoconstrictora y por tanto del mantenimiento de la presión sanguínea mediante su interacción con receptores de membrana especificas localizadas en los vasos sanguíneos . alternativamente la angiotensian II por hidrolisis de residuo de acido apartico del extremo amino terminal , conduce a la angiotencia III ambos péptidos son capaces de estimular la secreción de aldosterona hormona responsable de al retención de sodio y agua a nivel renal consiguiente efecto vasopresor

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1.1.1. DESARROLLO DE INHIBIDORES SELECTIVOS ECA

El primer compuesto que se identifico como inhibidor selectivo del ECA fue el nonapeptido sintético de teprotido, un fragmento de la secuencia de ciertos péptidos aislados del veneno de la serpiente BOTHROPS JARACA, originaria de Brasil

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ECA. Sien veces más potente que el prototipo. El captropril es administrable por vía oral, dada la resistencia a la hidrólisis del enlace peptidico de la prolina.

Como es de esperar el ECA muestra una elevada estero selectividad, ya que el cambio de configuración del átomo de carbono que soporta en grupo metilo de cadena lateral conduce un análogo mucho menos potente

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CAPTOPRIL ESTRUCTURA MOLECULAR

Presenta una baja estabilidad en soluciones acuosas, sufre degradación oxidativa produciéndose disulfuro de captopril, subproducto altamente tóxico. La estabilidad aumenta cuando se le adiciona a la solución acuosa Vitamina C (ácido ascórbico) en una concentración del 0.2% para ajustar el pH a 5.5, como lo reporta los estudios de estabilida realizados

Mecanismo de Acción

El Captopril es un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina I en angiotensina II(IECA) tanto tisular como circulante y en consecuencia, del bloqueo de la cascada del sistema renina - angiotensina - aldosterona. Potencia los niveles de kinina-bradikinina y prostaglandinas, con aumento de la concentración de renina y disminución de la síntesis de aldosterona.

Inhibe la liberación presináptica de norepinefrina y la actividad de los receptores adrenérgicos postsinápticos disminuyendo la sensibilidad vascular a la actividad vasopresora. Todo ello se traduce en dilatación arteriolar con disminución de las resistencias vasculares sistémicas, de la tensión arterial y de la retención de agua y sodio.

En pacientes hipertensos la disminución de la tensión arterial no se acompaña de cambios en la frecuencia cardíaca, volumen sistólico o gasto cardíaco. Sin embargo, en los pacientes con insuficiencia cardíaca aumenta el gasto cardíaco, índice cardíaco, volumen sistólico y la tolerancia al ejercicio. También disminuye la presión capilar pulmonar, resistencia vascular pulmonar, presiones pulmonares y presión de aurícula derecha.

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1.1.2. INHIBIDORES DEL ECA ANÁLOGOS DEL ESTADO DE TRANSICIÓN

Los inhibidores enzimáticos cuyo diseño se basa en la estructura del estado de transición de la reacción catalizada por la enzima a inhibir (análogos del estado de transición), constituye uno de los métodos de diseño racional más eficaces de que se dispone. Esto se debe a la elevada afinada que presenta en centro activo de la enzima frente a especies estructuralmente relacionadas con el estado de transición que, recordemos, representa el estado de máxima energía del complejo enzima –sustrato de la reacción. Este método de diseño exige el conocimiento previo del mecanismo exacto del proceso catalítico, que se pretenden inhibir. El caso de las metaloproteasas, entre las que se encuentra ECA , el mecanismo de hidrólisis , análogamente al mecanismo postulado para la hidrolisis acida de esteres , implica la formación de intermedio tetraédrico

Tomando el tripeptido benzoil _phe_ala_pro, como sustrato modelo de la reacción catalizada por el ECA se ah diseñado diversos análogos del estado de transición. Así el fosinoprilo es un derivado de un acido fosfonico que conduce al compuesto activo por hidrólisis metabólica (por tanto se trata, de un profarmaco). El acido fosfinico resultante de la activación metabólica presenta una geometría tetraédrica análoga a la estado en transición a la ves que actúa como ligando del átomo de Zn2+ del centro activo de la enzima. Es interesante destacar que la menor afinidad cabria esperarar para este compuesto como consecuencia de la perdida del grupo mercapto, esta compensada por el nuevo fragmento arilalquilico de la cadena lateral y el sustituyente ciclohexilo sobre el resto de prolina. Estas agrupaciones serian capaces de interaccionar con zonas accesorias de naturaleza hidrófona próximas al centro activo del receptor

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Además de los ácidos fosfinicos otras agrupaciones funcionales que se han incorporado con éxito en el diseño de inhibidores análogos del estado de transición de metaloproteasas en general y del ECA, en particular son de tipo aminoácido, aminocetona o aminoalchol

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Fruto de estas modificaciones es el enalaprilo ( profaramco que requiere la hidrólisis del .Ester ,cuya absorción oral es mejor que del acido libre ) asi como diversas copias terapéuticas , algunas de las cuales se indican en al figura

1.1.3. INHIBIDORES DE LA PROTEASA DEL VIH

La proteasa del virus de inmunodeficiencia adquirida (VIH_I) pertenece a la familia de las aspartil_proteasas y resulta esencial en proceso de replicación del virus del sida. Su función mas importante es la hidrólisis de la glico proteína GP160, precursor de otros péptidos de menor tamaño esenciales para la maduración del virus .Dado su papel calve el la replicación vírica el diseño de inhibidores selectivos de esta enzima constituye un campo de gran actualidad en el desarrollo de nuevos fármacos útiles contra el SIDA. Un aspecto esencial en el auge alcanzado por esta estrategia de diseño en los últimos años ha sido el conocimiento de la estructura tridimensional de la encima así como de varios complejos enzima _inhibidor, lo que ah permitido un mejor conocimiento de su mecanismo de acción.

Los estudios de difracción de rayos X a partir de la proteasa de VIH cristalizada han mostrado que se trata de un dímero constituido por 99 aminoácidos. El mecanismo de hidrólisis postulado

El sustrato resulta (anclado) en las inmediaciones del centro activo de la enzima como consecuencia de los enlaces de hidrogeno que se establecen entre los restos de glicina y de isoleucina próximos al centro activo y los grupos

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carbonilo contiguos a enlace hidrolizable. La estabilización a través de los restos de isoleucina requiere la participación de una molécula de agua adicional. En la etapa de hidrólisis del enlace peptidico, dos restos de aspartato actúan como base arrancando un protón de la molécula de agua estabilizando la especie tetraédrica que se desarrolla durante el estado de transición de la reacción

2.1. PEPTIDOMIMETICOS

El conocimiento de la estructura tridimensional de la enzima ah permitido la aplicación de técnicas de modelización molecular en el diseño de inhibidores selectivos. La mayor parte de los inhibidores de la proteasa del VIH desarrollados hasta la fecha se basa en análogos del estado de transición de la etapa de hidrólisis. En este caso los grupos isóteros del enlace peptidico que han resultado mas eficaces son hidroxietileno y la hidroxietilamina. Estos grupos

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serian capaces de mimetizar la ordenación tetraédrica del estado de transición generado en la hidrólisis del enlace peptidico

Estos compuestos administrados junto con inhibidores de la transcriptasa reserva del VIH en forma de asociaciones que reciben el nombre genérico de ( cocteles de fármacos ), representa la aproximación mas eficaz de que se dispone hoy día par el tratamiento y control del SIDA

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Los inhihividores de la renina son farmacológicamente mas seguros que los inhibidores del ECA , ya que no dan lugar a la inactivación de la bradiquinina . los primeros inhibidores de la renina que se estudiaron fueron algunos productos naturales de naturaleza peptidica, activos únicamente por vía intravenosa. Desde hace algunos años se están desarrollando peptidomimeticos activos por vía oral que se encuentran en fase avanzada de desarrollo.

Se han desarrollado fármacos que actúan por bloqueo selectivo de los receptores AT, de la angiotencina. el losartan y valsartan son dos fármacos representativos de este grupo

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Las metaloproteasas son un grupo de enzimas proteolíticas que se caracterizan por presentar un átomo metálico como grupo prostético en su centro activo

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REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

https://books.google.com.pe/books?isbn=8479786019

Antonio Delgado Cirilo, Cristina Minguillón Llombart, Jesús Joglar Tamargo

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