Detección temprana de Cáncer de Cuello uterino en la era de la vacuna profiláctica de

VPH

Gloria I. Sánchez MSc, PhD

sanchezg@une.net.co

Cancer cervical alta mortalidad entre mujeres de regiones con

bajo índice de desarrollo humano

MAMA CÉRVIX

BC

MM

N

OR

NO

SO

U

VA

OC

BC

MM

N

OR

NO

SO

U

VA

OC

≤ 10 > 10 y ≤ 17 > 17

Baena A, Almonte M, Valencia ML, Martínez S, Quintero K, Sánchez GI. Tendencias e indicadores sociales de la mortalidad por cáncer de mama y cuello uterino. Antioquia, Colombia, 2000-2007.

Salud Publica Mex 2011;53:486-492.

Tasas anuales de mortalidad de cáncer de cérvix y mama en las regiones de Antioquia, 2000-2007.

Razones estandarizadas de mortalidad en municipios de Colombia

13 genotipos Oncogénicos de VPH

Causan todos los casos de cáncer de cuello uterino

de Sanjose et al., Lancet Oncol, 2010

Variación Regional de los genotipos de VPH en cancer cervical Variación Regional de los genotipos de VPH en cancer cervical

Eur(2058)

N.A(160)

L.A.(3404)

Africa(544)

Asia(2641)

Oceania

(170)

Virus del Papiloma Humano

• Virus DNAVirus DNA• Genoma circular de doble cadena Genoma circular de doble cadena • (~ 8000 bp)(~ 8000 bp)• Infecta epitelios cutaneos y mucocutaneosInfecta epitelios cutaneos y mucocutaneos• Especie-especificoEspecie-especifico

– ~ 100 genotipos en humanos~ 100 genotipos en humanos– ~40 anogenital~40 anogenital

VPH requiere de la diferenciación del epitelio para replicarse

VPH manipula los mecanismos de regulación del ciclo celular

1. de Villiers EM, et al. Virology. 2004;324:17-27. 2. Munoz N, et al. Vaccine. 2006;24(Suppl 3):1-10.

611

44

4340

52583331

3516

A9

4254

56

1845

683959

51

A7

82

617281

7326

5366

• About 40 genotypes infect anogenital tract 14 genotypes classified as "high-risk" (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68)

VPH es geneticamente diverso

10

Infecta queratinocitos pero cáncer se origina de un tipo especifico

Transient infection Persistent HPV

Normal cervix

HPV-infectedcervix

Precancer CancerINVASIONPROGRESSION

REGRESSION?

INFECTION

CLEARANCE

El Nuevo modelo de la carcinogenesis de cancer de El Nuevo modelo de la carcinogenesis de cancer de cervix cervix

La intervención del VPH como objetivo de la prevención de cancer cervical

Schiffman & Castle, NEJM, 2005

La promesa de una intervención La promesa de una intervención en salud pública guiada por el en salud pública guiada por el

modelomodelo

Vaccination Screening

Programa de deteccion tempranaRed Integrada

• OBJETIVO: Disminuir la mortalidad

• COMPONENTES:– Prueba para identificar personas con factor de

riesgo y excluir las sin riesgo (prueba VPH)

– Protocolo oportuno para manejo de positivas: • Citología: permite descartar las VPH+ sin lesión

• Colposcopia+ biopsia: Diagnostico, define tratamiento

– Tratamiento: eliminación de la lesión que se debe aplicar solo en aquellas que tienen el verdadero riesgo de lesión de alto grado.

Sensibilidad de citologia y VPH Sensibilidad de citologia y VPH para detectar NIC2para detectar NIC2++

HPV TestingCytology/Pap

CIN2+ CIN2+

Cuzick et al., IJC, 2006Mayrand et al., NEJM, 2007Castle et al., LO, 2011Ferreccio et al., IJC, 2012

Reduccion de riesgo de cancer: Reduccion de riesgo de cancer:

VPH vs. Citologia VPH vs. Citologia

* restricted to women of 35 years or older. † continuity correction (+.5 in each cell because of zero cancer cases among HPV-negative women).

Arbyn et al., Vaccine, 2012

Cu

mu

lati

ve in

cid

enc

e o

f C

IN3+

(per

10,

000)

Time since initial testing (mos.)Dillner et al., BMJ, 2008

Riesgo de NIC3+ despues de una Riesgo de NIC3+ despues de una prueba de tamizaje negativa prueba de tamizaje negativa

Combined

Seattle

Canada

HART

Jena

Tuebingen

Hannover

French Private

French Public

0% 10% 30%

Cytology Positivity

No CIN

0% 10% 30%

HPV Positivity

No CIN

% de mujeres sin NIC y con % de mujeres sin NIC y con Citologia o VPH PositivaCitologia o VPH Positiva

Cuzick et al., IJC, 2006Mayrand et al., NEJM, 2007Castle et al., LO, 2011Ferreccio et al., IJC, 2012

VPH predice NIC3+ aun a los 18 VPH predice NIC3+ aun a los 18 YearsYears

Castle et al., JCO, in press

Pap+

HPV+

Una sola prueba de VPH reduce el Una sola prueba de VPH reduce el riesgo de cancer cervical invasivo y riesgo de cancer cervical invasivo y

muerte (India)muerte (India)

Sankaranarayanan et al., NEJM, 2009

Cu

mu

lativ

e In

cid

en

ce o

f CIN

2+

Denny et al., JCNI, 2010

Ver y tratar en South AfricaVer y tratar en South Africa

86.2% 80.7%

SENSITIVITY (CIN3) SPECIFICITY (<CIN3)

Auto-toma de la prueba de VPH en Auto-toma de la prueba de VPH en IndiaIndia

Zhao et al., JNCI, 2012

Solo para mi: Kit de autotomaSolo para mi: Kit de autotoma

Paises que han adoptado la prueba Paises que han adoptado la prueba de VPHde VPH

1. Holanda2. Mexico3. Rwanda4. U.S. (cotesting)5. Turkia6. Italia7. British Columbia y Ontario, Canada

Estudios pilotos de introduccion llevandose a cabo o en desarrollo en: Australia, New Zealand, Finland, Norway, Argentina, Bolivia, Sweden y Colombia

La prevencion de Cáncer de cuello uterino es un reto y una

oportunidad de la salud pública

Introduccion de la vacuna de VPHIntroduccion de la vacuna de VPH

Courtesy of Cervical Cancer Action

0

5,000,000

10,000,000

15,000,000

20,000,000

25,000,000

30,000,000

35,000,000

40,000,000

45,000,000

2010 2020 2030 2040* 2050* 2060*

Es

tim

ate

d C

um

ula

tiv

e C

erv

ica

l Ca

nc

er

Inc

ide

nc

e a

nd

Mo

rta

lity

Year

Incidence Mortality

El pronóstico es de DolorEl pronóstico es de Dolor

Castle and Gage, JNCI, 2011

Evaluación de estrategias para el manejo clínico óptimo de mujeres con células escamosas atípicas de

significado indeterminado (proyecto ASC-US)

Grupo Infección y Cáncer (Universidad de Antioquia) - EPS SURA - EPS Comfama - EPS Comfenalco - Laboratorio

Clínico Escuela de Microbiología (Universidad de Antioquia) - IPS Dinámica - ESE Metrosalud - IPS Biosigno.

International Agency for Research of Cancer

UK Cancer Prevention Center

COLCIENCIAS, UDEA, FUND PEDRO NEL CARDONA, Dinámica, ROCHE, QIAGEN

Objetivo general

Comparar la eficiencia de la estrategia que incluye la prueba de VPH con la eficiencia de las estrategias actualmente disponibles para el manejo clínico óptimo de mujeres con ASC-US que atienden servicios rutinarios de citología en Medellín.

Elegibilidad de las participantesCriterios de inclusión:•Mujeres entre 20-69 años de edad, •citología ASC-US < 3 meses •habitantes de Medellín o del Área Metropolitana, •tres EPS (2 del régimen contributivo y 1 del régimen subsidiado) de Medellín, Antioquia

ASC-US

Cito 6/12 Colposcopia ADN VPH

Reclutamiento

Citología 6 meses

Tto si NIC2+*

+ -

Colpo

+ -

Examen pélvico, cuestionario de factores de riesgo

Tto si NIC2+*

+ -

Tto si NIC2+* Citología 12 meses

+ -

Tto si NIC2+* Tamización de rutina

Citología a los 12 meses(tamización de rutina)

+ -

* < NIC2: manejo clínico según EPS

Asignación aleatoria

Invitación2 EPS régimen

contributivo1 EPS régimen subsidiado

Salida 2 años desde la citología índice ASC-US

Diseño del estudio

Citología 6/12m Colposcopia VPH-CH2

NIC2+ NIC2+ NIC2+2 años después

Reclutamiento

Costo total de cada

estrategia

Número de citologías,

colposcopias y biopsias

en cada estrategia

Desenlaces durante el seguimiento y a la salida del estudio

Estrategias más

eficientes

Número de pruebas, colposcopiasy biopsias (ó Costos)

% NIC2+ a los dos años de una citología índice

ASC-US

(0,0)

Estrategias menos eficientes

Análisis de efectividad y de eficiencia

Total ASC-US

n=1,673

No elegiblesn=1,004

Elegiblesn=617

Pendientesn=52

Excluidasn=50

Incluidasn=567

Citología repetida 6/12

m n=207

Colposcopia inmediata

n=171

VPH n=189

58 (28%) 140 (82%) 73 (39%)Diagnósticos recuperados

(% sobre el total de mujeres en cada brazo)

Diagrama de flujo de inclusión de participantes de EPS 1 (marzo de 2010 y febrero de 2013)

CaracterísticaTotal   Citología   Colposcopia   VPH-CH2

Valor-p†n %   n %   n %   n %

Total 567 100.0   207 36.5   171 30.2   189 33.3 0.2‡Edad en años (Media/SD) (36.6/10.3)   (35.8/10.1)   (36.7/10.5)   (37.4/10.4) 0.3*  20-30 195 34.4   74 35.7   60 35.1  61 32.2751 0.70  31-40 163 28.7   66 31.9   45 26.3  52 27.5    41-50 153 27.0   49 23.7   50 29.2  54 28.6    51-69 56 9.9   18 8.7   16 9.4  22 11.6  Estado civil                          Soltera 220 38.8   82 39.6   70 40.9  68 36.0 0.89  Casada/Unión libre 285 50.3   102 49.3   84 49.1  99 52.4    Separada/Divorciada/Viuda 62 10.9   23 11.1   17 9.9  22 11.6  Nivel de escolaridad                          Primaria/Sin educación 67 11.8   18 8.7   18 10.5  31 16.4 0.08  Secundaria 264 46.6   109 52.7   75 43.9  80 42.3    Técina/Tecnología 143 25.2   51 24.6   42 24.6  50 26.5    Universitaria+ 93 16.4   29 14.0   36 21.1  28 14.8  Estrato socio-económico                          1 45 7.9   15 7.2   12 7.0  18 9.5 0.28  2 241 42.5   93 44.9   67 39.2  81 42.9    3 215 37.9   83 40.1   65 38.0  67 35.4    4+ 66 11.6   16 7.7   27 15.8  23 12.2  Ingresos (SMMLV)                          Menos de 1 33 5.8   13 6.3   9 5.3  11 5.8 0.87  Uno 214 37.7   85 41.1   57 33.3  72 38.1    Más de 1 y menos de 2 170 30.0   56 27.1   55 32.2  59 31.2    Más de 2 146 25.7   52 25.1   48 28.1  46 24.3    No sabe/No responde 4 0.7   1 0.5   2 1.2  1 0.5  †Prueba Chi-cuadrado de independencia. ‡Prueba Chi-cuadrado de bondad de ajuste. *Prueba de Kruskal-Wallis. SMMLV: salario mínimo mensual legal vigente colombiano.

Comparación de participantes de la EPS Comfenalco incluidas en el Proyecto ASC-US según brazo (enero 2010 - febrero

2013)

Porcentaje de diagnósticos en informes de colposcopias y biopsias de participantes de la

EPS Comfenalco según brazo

Resultados de colposcopia o biopsia

Cit (N=207)   Col (N=171)   VPH (N=189)   Total (N=567)

n %   n %   n %   n %

Mujeres con resultados de colposcopia y/o biopsia

58 100.0   140 100.0   73 100.0   271 100.0

Normal en biopsia y/o colposcopia

39 67.2   94 67.1   34 46.6   167 61.6

Resultados con biopsia                      

NIC1 12 20.7   42 30.0   30 41.1   84 31.0NIC2 5 8.6   4 2.9   6 8.2   15 5.5

NIC3 2 3.4   0 0.0   3 4.1   5 1.8

Cáncer invasivo 0 0.0   0 0.0   0 0.0   0 0.0CIN2+ 7 12.1   4 2.9   9 12.3   20 7.4

Cit: citología repetida 6/12 meses; Col: colposcopia inmediata.

Entre quienes se les recuperó resultados de colposcopia

Tiempo (mediana) desde la citología ASC-US hasta el acceso de la colposcopia (con o sin biopsia)

Conclusiones

• La prueba de VPH es mas eficaz para detección temprana de Ca de Cérvix

• Programas basados en esta prueba pueden ser mas eficientes

• El uso de la prueba enfoca el uso de los recursos en población de mayor riesgo

• Que se necesita para introducción en Colombia

De izquierda a derecha: inferior: María C. Agudelo, Johana Gómez, Andrea Morales, Melissa Castañeda, Juliana Tuberquia, Armando Baena. Medio: Ruth Arboleda, Yeny Colorado, Lina Riaza, María Elena Londoño, Astrid

Bedoya, Catalina Villa. Superior: Laura Arias, Esteban Lopera, Victor Flórez,

Bibiana Gómez, Gloria Sánchez, Shirley Vega, Alejandra Botero.

Dra. Guadalupe PosasaDr Carlos BuitragoDr. Juan Carlos OchoaDr. Luis Jaime GomezDr. Mauricio BorreroDr. Fredy RojasDr. Carlos Mario Cordoba

Dr. Rolando HerreroDra. Maribel Almonte IARC

Dr. Peter SasieniUK Cancer Prevention Center

Marco legal Reporte de actividades de detección temprana

• Resolución 4505 del 2012, Anexo técnico de actividades de intervención según el riesgo: Tamizaje de cancer de cuello uterino,

• 0= citología

• 1= ADN VPH,

• 2 inspección visual y

Plan decenal para el control del cancer

• Resolución No 1383 del 2013• Metas: Reducir la tasa de mortalidad a 5.5

por 100.000 mujeres en 2021• Iniciar en 2013 la tamización para cáncer de

cuello uterino con Virus del Papiloma Humano (VPH) cada 5 años para lograr cobertura del 80% de la población objeto (30-65 años) en el año 2021

Inclusión POS

• Acuerdo 029 del 2011

• Código Prueba de ADN para detección Virus del Papiloma Humano (VPH) C00011