7/23/2019 diabetes complicaciones

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Mecanismos Fisiopatolgicos de Complicaciones a partir de la

Hiperglicemia:

En general, hay tres vas metablicas a travs de las cuales la hiperglicemia lleva,

a travs de los aos, a las complicaciones microvasculares crnicas de ladiabetes:

1. Aumento de la actividad de laAldosa Reductasa

2. Aumento del Diacilglicerol (DAG) y de la actividad de la b2 -

Proten Kinasa-C

3. Aceleracin de la glicosilacin no enzimtica de protenas

!) Aumento de la Actividad de la "nzimaAldosa-Reductasa: aAldosa-Reductasa, es una en!ima "ue catali!a la reduccin de he#osas, como la glucosa,

a sorbitol. aAldosa-Reductasaest$ presente en el o%o &epitelio corneal,

cristalino y pericitos retinales', rin &podocitos, clulas mesangiales, epitelio

tubular', y nervio peri(rico &a#ones y clulas de )ch*ann'.

+ada ve! "ue hay hiperglicemia, laAldosa Reductasatrans(orma a la glucosa en

sorbitol, y este ltimo es metaboli!ado a (ructosa a travs de la Sorbitol-

Deshidrogenasa. En este proceso ocurren cuatro (enmenos: &1' produccin de

sorbitol, &2' produccin de (ructosa, &3' disminucin del -/0, y &' aumento

del -/.

El sorbitol mismo aumenta la presin osmtica intracelular, y daara a los

te%idos por edema celular. 0ero tambin, particularmente en las (ibras nerviosas,

el aumento del sorbitol blo"uea el contratransportador -a 45ioinositol,

haciendo disminuir el mioinositol y los (os(oinositsidos intracelulares, lo "ue

causa una deplecin de diacilglicerol. En el nervio, la disminucin del

diacilglicerol &/6' (rena la actividad de la 70asa -a 4 8 , causando mayor

edema a#onal. #a disminucin del diacilglicerol ocurre e$clusivamente en la

neuropata, pero no en la retinopata ni en la ne(ropata diabticas, donde el

diacilglicerol en realidad aumenta &ver m$s adelante'.

El aumento de la (ructosa causa (ructosilacin de las protenas, un (enmeno muy

similar a la glicosilacin, "ue se ve m$s adelante en este captulo.

El consumo de -/0 (avorece por un lado el estrs o#idativo, al disminuir el

cuociente glutatin reducido 4 o#idado. 5$s adelante, en la seccin de

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glicosilacin proteica, aparece "ue el estrs o#idativo acelera la glicosilacin. El

aumento de la actividad de la ciclooxigenasa, tambin (avorece la produccin de

06E2 , sum$ndose a uno de los e(ectos de la activacin de la b2 -Protein Kinasa

C. a ba%a del -/0 tambin aumenta la actividad de la va de las pentosas,

activando a su ve! a la b2 -Proten Kinasa C.

9inalmente, el aumento del -/ (avorece la sntesis de diacilglicerol &/6' ,

lo "ue ocurre en la retinopata y en la ne(ropata, pero no en la neuropata, como

decamos m$s arriba. El aumento del /6 tambin activa a la b2 -Proten

Kinasa C.

En resumen, la activacin de laAldosa Reductasano slo produce dao celular

por s misma, sino "ue aumenta el dao producido por los otros dos mecanismos

"ue veremos luego, la activacin de la b2 -Proten Kinasa Cy la glicosilacin

proteica.

%) Aumento del Diacilglicerol (DAG) y de la Actividad de la b2 -Proten

Kinasa C&

Este mecanismo ocurre en la retinopata y la ne(ropata, pero, como decamos

antes, no es v$lido para lo "ue sucede en la neuropata, ya "ue en este ltimo caso

el /6 est$ disminuido.

aProtein Kinasa Ces miembro de una (amilia de en!imas "ue tienen en comn

el ser capaces de (os(orilar las protenas responsables de la transduccin de

seales intracelulares. a iso(orma b2 -Proten Kinasa Caumenta su actividad enlas clulas endoteliales de retina y rin, cuando stas son e#puestas a la

hiperglicemia. Esta activacin de la b2 -Proten Kinasa Cocurre por"ue la

hiperglicemia produce un aumento en la sntesis de novode diacilglicerol &/6',

"ue es un potente estimulador de esta en!ima. Este aumento en la sntesis de

diacilglicerol a partir de hiperglicemia ocurre gracias a una activacin en la va

de las pentosas, y a una mayor o(erta de dihidro#iaceton(os(ato &/0'.

a b2 -Proten Kinasa C , a su ve!, activa a laFosfolipasa A2, aumentando as la

produccin de prostaglandina 06E2 y de 7rombo#ano 2 . Estos ltimos

mediadores modi(ican dr$sticamente la permeabilidad endotelial y la respuesta ala ngiotensina ;; en el msculo liso vascular. 0recisamente, los cambios en la

permeabilidad endotelial y en la respuesta vasoconstrictora a la ngiotensina ;;

son importantsimos en la gnesis de la retinopata y la ne(ropata diabticas.

') Glicosilacin o "nzimtica de rotenas:

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a glucosa se combina con los residuos amino de las protenas, (ormando

inicialmente una base de )chi((, la cual posteriormente se reordena, (ormando el

as llamado 0roducto madori.

El producto madori demora horas o das en producirse, y la reaccin inversa es

muy lenta. 0recisamente, la