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DIFERENCIACIÓN DE LA CÉLULA T
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DIFERENCIACIÓN DE LA CÉLULA T
INTRODUCCIÓN
La inmunidad celular es la función efectora de los linfocitos T, que actúa en la defensa frente a los microorganismos que sobreviven y se replican dentro de los fagocitos y células no fagocíticas.
La inmunidad humoral neutraliza y elimina los microorganismos extracelulares y las toxinas que son accesibles a los anticuerpos pero no es eficaz frente a los microorganismos del interior de la célula infectada.
Los linfocitos T reconocen antígenos proteicos de microorganismos intracelulares procesados unidos con MHC I.
Las respuestas inmunitarias celulares suponen: El desarrollo de linfocitos T efectores a partir de
los vírgenes en los órganos linfoides periféricos. La migración de estos a los focos de inflamación. La activación de leucocitos mediada por
citocinas o la destrucción directa de células infectadas.
TIPOS DE REACCIONES CELULARES
1- La respuesta inmunitaria adaptativa de microorganismos que residen dentro de los fagocitos esta mediada por linfocitos T CD4 efectores Th1 que activan a los fagocitos para que destruyan los microorganismos ingeridos.
La especificidad de la respuesta se debe a los linfocitos T, aunque la función efectora real esta mediada por los fagocitos.
2- La respuesta frente a los microorganismos que infectan y se replican en el citoplasma de células no fagocíticas esta mediada por los linfocitos T c itotóxicos CD8+ destruyendo a las células infectadas y los reservorios de la infección.
3- La respuesta frente a los parásitos helmínticos esta mediada por linfocitos Th2 que estimulan la síntesis de Ig E, activando eosinófilos y mastocitos.
LINFOCITOS EFECTORES TH1 CD4+
Los linfocitos TCD4 se pueden diferenciar en subpoblaciones de linfocitos efectores que sintetizan diferentes conjuntos de citocinas.
Los linfocitos T Th1, se caracterizan por la síntesis de INFγ, que favorece la diferenciación adicional de Th1(en conjunto con IL-12) inhibiendo la proliferación de Th2.
La diferenciación Th1 se produce en respuesta a microorganismos que infectan o activan los macrófagos y a los que activan las células NK.
Los microorganismos que provocan esta línea de maduración, estimulan via interacciones con los receptores toll a macrófagos y células dendríticas para que secreten IL-12,IL-18, e interferones tipo I.
Otros activan a las células NK para que sinteticen IFN γ que actua sobre macrófagos que producen IL-12.
Los linfocitos T pueden potenciar las señales de los macrófagos uniéndose a ellos via CD40
La base molecular de la diferenciación en linfocitos Th1 supone la interacción de las citocinas IFN γ,IL-12 y factores de transcripción T-bet, STAT1 y STAT4.
La principal función de los linfocitos Th1 es la defensa mediada por fagocitos contra microorganismos intracelulares, ya que estimula las actividades microbicidas de los mismos.
Los linfocitos Th1 efectores expresan moléculas de adhesión y receptores de quimiocinas que favorecen su migración hacia focos de infección y los retiene en ellos.
La respuesta inmunitaria innata da lugar a una reacción inflamatoria donde los macrófagos secretan TNF e IL-1,induciendo la expresión de selectinas e integrinas; por otro lado elaboran quimiocinas tipo CXCL9,10,11 y CCL2,4,5.Estas ultimas se unen a receptores de quimiocinas de los linfocitos T garantizando su migración efectiva a los focos de inflamación.
Una vez que entran en este foco son activados por el antígeno, sintetizando mas citocinas y quimiocinas estimulando una migración mucho mayor de leucocitos (inflamación inmunitaria).
Una vez en los tejidos y activados por los antígenos, los linfocitos T mas afines son reclutados para permanecer en ellos y los demas retornan al espacio vascular.
Los monocitos son atraidos desde la sangre hacia los tejidos siendo expuestos a señales Th1 activándolos en macrófagos via CD40 e INFγ; produciéndose la activación de factores de transcripción nuclear NF-kB,AP-1,STAT1, IRF-1.
Son funciones de los macrófagos activados: La digestión enzimática via intermediarios reactivos
del oxigeno, nitrógeno y enzimas lisosómicas. La estimulación de la inflamación por la secreción de
citocinas (TNF, Il-1, PAF, Pg’s, Ltx’s). Eliminación de los tejidos muertos y la reparación por
estimulo de fibroblastos, síntesis de colágeno ,TGFβ.
LINFOCITOS EFECTORES TH2 CD4+
Los linfocitos T Th2 se caracterizan por la síntesis de IL-4 e IL-5,siendo su principal inductor de maduración la IL-4.
La diferenciación a Th2 se produce en respuesta a helmintos y alergenos suponiendo la interacción de señales del receptor de los linfocitos T, la IL-4, y los factores de transcripción GATA-3 y STAT6.
Los helmintos y los alergenos producen estimulación crónica de los linfocitos T con poca inflamación o activación de los macrófagos.
Los linfocitos T CD4 estimulados por el antígeno secretan pequeñas cantidades de IL-4; Si el antígeno es persistente, la concentración local de IL-4 aumenta gradualmente y si no desencadena la inflamación con síntesis de IL-12 ocurre la diferenciación a Th2.(efecto al que contribuyen los mastocitos y eosinofilos).
La principal función efectora de los linfocitos Th2 es favorecer las reacciones inmunitarias mediadas por Ig E, eosinófilos y mastocitos frente a infecciones por helmintos.
Los linfocitos Th2 secretan IL-4, IL-13 estimulando la síntesis de Ig E que opsonizan a los helmintos.
La IL-5 activa directamente a los eosinófilos los cuales liberan sus gránulos destruyendo a los helmintos.
Los mastocitos si expresan receptores de Ig E pueden ser activados por helmintos recubiertos por ellos dando lugar a su degranulación.
Los anticuerpos estimulados por las citocinas Th2 son capaces de neutralizar a los microorganismos y sus toxinas pero no favorecen la fagocitosis ni activan bien el complemento.
La IL-4 y la Il-13 son capaces de activar macrófagos para que expresen receptores de la manosa favoreciendo la síntesis de colágeno y la fibrosis (activación alternativa de los macrófagos).
Las citocina Th2 ademas participan en el bloqueo de la entrada y la expulsión de microorganismos (IL-13 hiperproducción de moco,IL-4 Estimula la peristálsis del tubo digestivo.
SUBPOBLACION TH17
Constituyen una tercera subpoblación recientemente descubierta, cuya citocina característica es la IL-17.
Su principal función es la inducción de reacciones inflamatorias ricas en neutrófilos.
Se diferencian mediante estimulación por el antígeno en presencia de TGF-β, junto con IL-6 e IL-1.
La IL-23 favorece la supervivencia y el mantenimiento de esta subpoblación.
IL-17IL-23IL-6
LINFOCITOS EFECTORES T CD8+
Los linfocitos T CD8 son efectores que eliminan los microorganismos intracelulares, destruyendo las células infectadas.
El desarrollo de las respuestas están mediadas por pasos que incluyen: El reconocimiento del antígeno en los
ganglios linfáticos. La expansión clonal. la diferenciación . la migración hacia los tejidos.
La destrucción celular por los LTC es especifica del antígeno destruyendo a las dianas que expresan el mismo antígeno asociado a MHC I que desencadeno la proliferación y diferenciación de los linfocitos T CD8 de los que derivan y no destruyen a las células no infectadas adyacentes.
La destrucción es muy especifica porque el punto de contacto con LTC con la diana forma una sinapsis inmunitaria y las moléculas que llevan acabo la destrucción son secretadas hacia la sinapsis.
Las LTC se unen a sus dianas mediante su receptor del antígeno su correceptor CD8, moléculas de adhesión LFA-1 (integrina antígeno asociado a la función leucocítica.
En el conjugado LTC-diana los receptores del antígeno reconocen a los péptidos asociados a MHC I; con el agrupamiento de las proteínas de membrana RLT,CD8,LFA-1 ;formando la sinapsis inmunitaria.
La muerte de la célula diana se verifica de 2 a 6 horas después.
El LTC asesta un golpe mortal por la liberación de proteínas citotóxicas almacenadas dentro de gránulos citoplasmáticos, desencadenando la apoptosis.
La sinapsis se caracteriza por un anillo de aposición entre las membranas del LTC y la célula diana por unión LFA-1 a ICAM-1
Los gránulos citoplásmicos son transportados a lo largo de los microtubulos y se concentran en las regiones de sinapsis.
Las moléculas enzimáticas incluyen las granzimas A, B y C, las perforinas y las serglicinas.
LINFOCITOS T DE MEMORIA
Las respuestas inmunitarias mediadas por linfocitos T frente a un antígeno habitualmete dan lugar a la generación de linfocitos T de memoria específicos de antígeno.
Estos linfocitos T de memoria son responsables de respuestas mas rápidas y amplificadas cuando entran en contacto de nuevo con el mismo antígeno.
Los linfocitos Tm son heterogéneos y pueden derivar de los linfocitos TCD8 TCD4 antes de su subdivisión y después de las misma Th1 y Th2.
Además los Tm se pueden subdividir en dos poblaciones generales según sus propiedades de alojamiento preferencial y funciones efectoras.
Linfocitos Tm Centrales que expresan CCR7 y selectina L, alojados en los ganglios linfáticos; teniendo baja capacidad de realizar funciones efectoras, pero con respuestas proliferativas rápidas que generan muchos linfocitos efectores.
Linfocitos Tm efectores no expresan CCR7 ni selectinas L se alojan en los tejidos periféricos, después de la estimulación antigénica sintetizan citocinas efectoras aunque no proliferan mucho.
Este ultimo grupo generan una respuesta inicial rápida; pero la erradicación completa depende de grandes números de efectores que se generan a partir de los Tm centrales.
El mantenimiento de los linfocitos Tm depende de citocinas como la IL-7,IL-15 experimentando una proliferación de bajo nivel que mantiene a las poblaciones durante periodos de tiempo prolongados que no precisa de antígenos ni de MHC.
PRÓXIMA CLASE:
CÉLULAS NK
