Patología Sáb. 21 de Junio: Displasia epitelial y neoplasias benignas:

La displasia deja de ser una simple hiperplasia, en esta unidad displasia se

considera como una patología que afecta a los epitelios

Para hablar de displasia hay que hacer estudios histológicos

Displasias epiteliales son una alteración tisular que tiene potencial variable en

poder transformarse en un cáncer epitelial.

Cáncer Alteraciones en genes que tienen que ver con proliferación celular

Lesiones rojas de tipo atrófico sin causa aparente eritoplasia

Leucoplasia Lesión blanca que no se desprende al raspado, puede ser una etapa

precursora de cáncer, es un diagnóstico por exclusión.

Pleomorfismo celular Células de variadas formas

Displasia Cambio en la conformación del epitelio que puede llevar a una

neoplasia

Carcinoma neoplasia maligna epitelial

Epitelio:

Mucosa está constituida de tres estructuras

Epitelio

Membrana basal

Corion o lámina propia

En la cavidad oral siempre hay mucosa oral, bajo de la mucosa en algunos lugares

hay submucosa (tejido conectivo músculos glándula y vasos sanguíneos)

Mucosas pueden tener 3 tipos de epitelio, dependiendo de la posición y su función.

Hay dos tipos de mucosa:

Mucosa de revestimiento (mejillas, paladar blando, etc.)

Mucosa masticatoria (encía, paladar duro y dorso lingual)

Epitelio masticatorio está constituido por 4 estratos:

1º Estrato basal

2º Estrato espinoso

3º Estrato granuloso

4º Estrato córneo

Este epitelio por lo tanto es un epitelio queratinizado el cual se encuentra en

paladar duro, encía y dorso lingual. (epitelio masticatorio)

El epitelio no queratinizado tiene 3 estratos:

1º Estrato basal

2º Estrato intermedio (o espinoso)

3º Estrato superficial

Que caracteriza a cada estrato???

Estrato basal Células columnares con núcleo hipercromático, solo es 1 capa,

mitosis

Espinoso se pueden apreciar las uniones por desmosomas

Granuloso Gránulos de queratina, se empiezan a aplanar las células

Orto queratina “queratina verdadera” cuando hay orto queratina hay un estrato

granuloso más desarrollado, laminilla epidérmica altamente eosinofilica por la

queratina

Paraqueratina Se ven los núcleos

Unión epitelio-conectivo también varía en las distintas zonas de la cavidad bucal

porque depende de función, si es un lugar con mucha fricción, hay que aumentar la

adhesión, para mejorar la adhesión el epitelio se va haciendo aserruchado o

aserrado, se aumenta la superficie de unión y aumento la adhesión, se llaman

crestas epiteliales

Corión papilar se le llama al que está entre las crestas epiteliales, al resto se le

llama corion reticular.

Perlas de queratina son rollos de queratina, con tinción hematoxilina- eosina se

aprecian de un color rosado.

Displasia: Pérdida de estratificación, cambio en las formas de las crestas

epiteliales, cambio de forma en las mitosis (mitosis atípicas) solo asociado a

epitelio, esto puede ser reversible, dependiendo del grado del daño. Pero todo

contenido en epitelio, en displasia todavía no hay invasión de corion

ALTERACIONES DE LA MULTIPLICACIÓN Y DIFERENCIACIÓN CELULAR

Acantosis Crestas epiteliales más anchas

Espongiosis Edema intraepitelial (consecuencia de inflamación en tejido

conectivo)

Hiperplasia epitelial (adaptación celular)

Hiperqueratosis (orto/para)

Acantosis

Espongiosis

Papilas epiteliales profundas

Estratificación normal ( se ve mas grueso pero se ven bien todos los

estratos)

Morfología celular normal

Presencia ocasional de células inflamatorias

Integridad de la membrana basal conservada

Displasia epitelial: Alteración en la proliferación, estratificación y maduración de

tejido (epitelio)

Cuando empiezan a haber cambios como la estratificación, ya deja de ser

hiperplasia y es una displasia

Displasia

Se caracteriza por un crecimiento desordenado

Se le puede considerar una proliferación celular desordenada, no neoplásica que

afecta principalmente epitelios

Grupo de cambios que incluyen una pérdida de uniformidad de células individuales,

así como una pérdida de su orientación estructural.

Hay una alteración a nivel individual y conjunto

Displasia epitelial:

Estratificación irregular

Hiperplasia de capa basal

Papilas epiteliales en forma de gota

Aumento del nº de mitosis típicas en mitad del epitelio*

Presencia de mitosis atípicas*

Pérdida de la polaridad de células basales*

Aumento de relación núcleo-citoplasma*

Pleomorfismo celular (células de variadas formas)*

Nucleolos grandes

Hiper cromatismo nuclear (se sintetiza más DNA de lo normal)

Queratinización de células aisladas en grupo (perlas corneas)

Pérdida de adherencia intercelular*

*: Más asociadas a displasias severas

Cuando afecta todo el grosor epitelial y tiene cambios muy extremos es

“carcinoma in situ” o NIE (neoplasia intraepitelial) el cual es un precursor de

cáncer invasor

Displasias epiteliales no siempre se encuentra relación causa efecto como en las

hiperplasias. Eso es más peligroso porque no se sabe a qué se debe la alteración, y

puede ser algo genético

Displasia no necesariamente progresa a cáncer

Displasia epitelial: evolución

Lesión “cancerizable” (potencialmente maligna)

Displasia leve (I)

Displasia moderada (II)

Displasia avanzada (severa) (III)

Carcinoma in situ (IV)

Criterio cuantitativo

1/3 afectado del grosor epitelial: leve

2/3 afectado del grosor epitelial: Moderado

Todo el grosor del epitelio afectado es severa o carcinoma in situ

Criterio cualitativo

Carcinoma in situ Es un carcinoma con todas sus alteraciones, pero todavía

confinado a epitelio, no ha invadido corion.

Se asocia displasia con cáncer porque están separados temporalmente, muchas

veces, aunque no siempre cuando se ve un cáncer también se ve displasia en los

bordes, lo que podría indicar que es una “evolución”

En la cavidad oral, displasia y carcinoma están fuertemente asociados al cigarrillo o

al tabaco

Las atipías celulares en los carcinomas son comunes a las displasias, pero en

carcinoma ya declarado se denominan anaplasias.

Cuando hay perlas de queratina en la displasia, se asocia grados no tan severos, ya

que si las células siguen produciendo queratina es porque todavía están

diferenciadas

Anaplasia desorden en la proliferación, diferenciación y maduración, propio de

neoplasia maligna

NEOPLASIA

Neoplasia = crecimiento nuevo, pueden ser benignas o malignas.

La anaplasia es una característica propia de neoplasias malignas

“masa anormal de tejido cuyo crecimiento excede y está descoordinado con el de

los tejidos normales y persiste de la misma forma excesiva después de cesar los

estímulos que desencadenaron el cambio”

“es una alteración de la proliferación celular que se manifiesta como una masa

anormal de tejidos en que se han perdido los controles de crecimiento,

diferenciación y multiplicación normales”.

Cuando afecta diferenciación maligna

En neoplasia benigna no se puede diferenciar el tejido patológico del normal.

“Población celular que logra crecimiento autónomo a raíz de su desobediencia a los

mecanismos que regulan la proliferación, diferenciación y/o muerte celular”.

Son parásitas y autónomas aunque a veces tienen dependencia endocrina

(algunas formas de neoplasias requieren de algunas hormonas)

Se las distingue de las hiperplasias porque en éstas la proliferación es en

proporción a un estímulo y la arquitectura del tejido se mantiene

Poseen ritmo propio de crecimiento con predominio de células en ciclo de

división

Alteran la arquitectura del órgano y producen cambios histopatológicos

observables

Con un buen aporte nutricional pueden alcanzar tamaño considerable

La mayoría representan una masa bien localizada y delimitada (la mayoría de

las neoplasias son benignas)

Están constituidas por parénquima y estroma

Parénquima: células neoplásicas clonales, células que constituyen el tumor en

si

Estroma: Tejido conjuntivo, vasos sanguíneos y cantidades variables de

macrófagos y linfocitos, lo que le da el sostén y aporte nutritivo

Angiogénesis: Generación de nuevos vasos sanguíneos, puede ser fisiológico y

patológico como la angiogénesis tumoral.

La mayoría de las neoplasias son benignas

ANAPLASIAS

Pérdida de la diferenciación, mientras más anaplásico peor pronóstico

Cambios morfológicos asociados:

Pleomorfismo celular y nuclear

Mitosis abundantes y atípicas (husos mitóticos tri, tetra…)

Relación N/C 1:1 (normal es 1:4)

Núcleos hipercromáticos

Pérdida de polaridad nuclear y estratificación normal (células crecen

anárquicas, desordenadas)

Formación de células gigantes tumorales

Neoplasia benigna: las células están más diferenciadas

Neoplasias malignas: Diferenciación variable

Se pueden clasificar según los siguientes criterios:

Evolución o comportamiento biológico (benigna o maligna)

Constitución de su parénquima celular (tejido noble que la constituye)

Variedad de parénquima que la constituyen

De acuerdo a la relación parénquima-estructura se los puede clasificar en:

Histioides: ambos entremezclados como si fueran un solo tejido, no

se les puede diferenciar (liomioma)

Organoides, en que ambos componentes están separados como en un

órgano (papiloma, carcinoma)

Desmoplasticas: en las que abunda el componente fibroso por sobre

el parénquima tumoral debido a la acción de Fc de origen tumoral

sobre fibroblastos

Según evolución:

Benignos

Malignos

BENIGNAS:

Tienen un crecimiento lento (a excepción de leiomas uterinos estrógenos-

dependientes)

Mitosis ausentes o escasas (si las presenta, son típicas)

Crecimiento expansivo que puede provocar atrofia por presión u obstrucción

Células similares al tejido afectado. Bien diferenciadas

Conservan actividad funcional (hormonas, queratina, bilis)

Bien delimitados, redondeados, a veces presentan cápsulas(delimitación

colágena periférica)

No producen metástasis

Todo cáncer es tumor, pero no todo tumor es cáncer.

Crecimiento:

Neoplasias benignas: es expansivo

Neoplasias malignas: es infiltrante

Hipoxia paulatina Atrofia

Cambio local de neoplasias benignas es atrofia en parénquimas de alrededor??????

Se forman cápsulas de tejido colágeno denso porque el colágeno es más

resistente inclusive a la hipoxia

No hay anaplasias en neoplasias benignas

Metástasis es una característica de los tumores malignos, es una infiltración a

tejido conjuntivo, DESARROLLO A DISTANCIA

Lipoma: neoplasia benigna de tejido adiposo

Las neoplasias benignas no causan la muerte del paciente, a no ser que la masa

tumoral esté en un lugar anatómico que sea de alto riesgo

NEOPLASIA MALIGNA

Tiene crecimiento rápido asociado a su grado de diferenciación

Mitosis abundantes

Áreas necróticas o ulceradas (por crecimiento desigual de estroma y

parénquima)

Crecimiento infiltrativo, invasor, destructor, mal delimitado e irregular (TC

y endotelio poco resisten la invasión a diferencia de arterias, huesos y

cartílagos)

Células heterotípicas son distintas unas de otras

Metástasis (linfógena, hematógena, transcelómica de un órgano a una

serosa) forma tumores a distancia

Diferenciación/anaplasia

Neoplasia benigna Neoplasia maligna

Bien diferenciadas,

Similares al tejido que le

dio origen. Conservan

actividad funcional

Diferenciación variable,

atipías frecuentes

Neoplasias maliganas cambios metabólicos

Neoplasias benignas solo cambios locales

Cambios locales neoplasias malignas?

- Caquexia por esterosis en tumores de estómago e intestino

- Úlcera del tumor

Caquexia Extrema desnutrición, atrofia muscular

Síndrome paraneoplásico: Ocurre en algunas neoplasias malignas dependiendo de

origen, son signos y síntomas que se producen en paralelo al desarrollo de la

neoplasia maligna

Síntomas en individuos portadores de cáncer que no pueden explicarse fácilmente

por la extensión local, la diseminación a distancia del tumor o bien por la

elaboración de hormon……. Del tejido en que se origina el tumor.

- Efecto a distancia por la actividad metabólica, inmunológica o secretora del

tumor

- Representan manifestación precoz de una neoplasia oculta

- Pueden imitar una enfermedad metastásica

Algunas enfermedades pueden dar a conocer…

Alteración hemáticas (leucocitos, hemolisis,pancitogenia)

Alteración cardiovascular (trombosis, tromboflebitis)

Alteración endocrina (hipoglicemia, S. de Cushing)

Miopatías, neumopatías, glomerulopatías

Lesiones cutáneas

NOMENCLATURA NEOPLASIAS

Tejido de origen + “oma” = N. Benigna

Tejido de origen + “carcinoma” = N. maligna epitelial

Tejido de origen + “sarcoma” = N. maligna origen mesenquimal

Adicionalmente: según estructuta macro o microscópica adenoma, cistoadenoma

Excepciones melanoma linfoma y mieloma, son neoplasias MALIGNAS a pesar de

su nombre

Papiloma lesión reaccional

Ejemplos:

Lipoma=benigno

Liposarcoma=maligno

Carcinoma espino celular (estrato espinoso)

Carcinoma verrugoso (el nombre viene de la similitud de sus lesiones a las verrugas)

Adenoma = neoplasia benigna que se origina en glándula

Tejido origen Célula origen Benigno Maligno

Conectivo

Fibroblasto Fibroma Fibrosarcoma

Adipocito Lipoma Liposarcoma

Osteoblasto Osteoblastoma Osteosarcoma

Mus. Liso Leiomioma Leiomiosarcoma

Mus. Esquelético Rabdomioma Rabdomiosarcoma

Condroblasto Condroblastoma Condrosarcoma

Epitelial

Epitelial Papilora? Carcinoma

Glandular Adenoma Adenocarcinoma

Nevo Melanoma

Epitelio glandular y ductos?

Adenoma/adenocarcinoma

Cistoadenoma/cistoadenocarcinoma

Carcinoma mucoepidermoide

Piel y mucosas

Carcinoma epidermoide (piel y mucosa)

Carcinoma basocelular (piel o anexo)

Conjuntivo y derivados

Fibroma/fibrosarcoma

Lipoma/liposarcoma

Condroma/condrosarcoma

Osteoblastoma/osteosarcoma

Endotelio

Hemangioma (malformación) / angiosarcoma

Linfangioma (malformación) / linfangiosarcoma?

Hemangioendotelioma benigno de células endoteliales

Hemangiopericitoma? Maligna, células endoteliales

Células sanguíneas

Len… mieloides y linfoides

Linfomas Hodgkin y no Hodgkin

Compuestos de mas de un tipo de célula parenquimatosa mixtos adenomas????

Compuestos por mas de 1 tipo de célula neoplásica denominada de más de una capa

de células g…

1-. Teratoma / teratocarcinoma

2-. Hamatoma/ coristoma????

Hamostoma malformación donde el tejido que se forma se encuentra en una

línea embrionaria que le corresponde por ejemplo: endo, meso…

Se originan y están en la misma línea embrionaria

Hemangioma malformación vascular.

Hay lesiones que se originan en un lugar pero se van a regiones anatómicas que no le

corresponden como coriostoma??

Osteoma lingual Coristoma se forma hueso en los músculos de la lengua

Teratoma Anomalía de desarrollo o malformación que implica 3 hojas

embrionarias, se desarrollan tejidos pero todos mezclados, pueden estar en

lugares que no le corresponden.

NEOPLASIAS EPITELIALES

Benignos adenomas

Malignos carcinomas, adenocarcinomas

Carcinomas

Lo mas frecuente

Después de los 45 años

Invasión local, luego linfógena y a veces hemato…

En piel y mucosas se presentan exofiticos, endofiticos y ulcerados

Pronóstico clasificación TNM (tamaño, nódulos, metástasis)

Sarcoma espontáneo durante la vida, en edades inferiores a los carcinomas?

En boca la mayoría son carcinomas

Metástasis por vías linfática ( los carcinomas) y a veces vasos sanguíneos (

hematógeno)

Exofítico hacia afuera

Endofíticos hacia adentro

NEOPLASIAS EPITELIALES ORALES

El diagnóstico de carcinomas es eminentemente histológico, constituyen 3-6% de

las lesiones orales. En boca el carcinoma mas frecuente es el carcinoma

espinocelular

De los sarcomas el mas frecuente es el osteogenico?

Carcinoma: mayores de 60 años

Sarcoma: menores de 40 años

Biopsia es principal medio diagnóstico

Carcinoma espinocelular:

Bien diferenciados predomina la eosinofilia

Moderadamente diferenciados

Indiferenciados (anaplásicos) predomina la basofilia

Carcinoma asociado a alcohol y tabaco

MELANOMA

Melanoma oral (anomalía citogenética) muy poco frecuente, tienen mal

pronóstico.

- Melanoma in situ

- Melanoma lentiginoso ( evolución lenta, habitualmente en lesión

preexistente)

En boca

- Melanoma de diseminación superficial: Crece de superficie hacia los

costados .. en epitelio

- Melanoma nodular: Cuando se invade el corion de la mucosa

En la piel un melanoma puede partir como melanoma o como nevo, en cambio en la

boca siempre parte como melanoma?

Carcinoma basocelular neoplasia maligna mas frecuente que afecta a la piel, la

menos mortal, en segundo lugar esta el espinocelular que es el mas mortal.

NEOPLASIAS MALIGNAS: SARCOMAS

Derivan de tejido mesenquimatico

Poco frecuentes

Se presentan mas frecuentemente en gente joven

Diseminación por invasión local y vía hematógena (prefiere sangreantes que

la vía linfática y prefiere venas antes que arterias)

Dan grandes masas con producto de su célula parenquimatosa??

Los de mayores anaplasias tienen peor pronóstico

Se les clasifica en: bien diferenciados, poco diferenciados (células fusadas,

redondas) e indiferenciados

Se manifiestan como una masa carnosa

T: 0 1 2 3

M: 0 (ganglios locales y distantes sanos 1 solo distantes 2 distantes y locales

N: 0 1 hígado 2 Hígado pulmón hueso

+ tiempo, + TMN mal pronóstico

Carcinoma espino celular siempre en estadio 3 o 4, por falla de diagnóstico precoz

PATOLOGÍA SÁB. 05/07/14

TNM clasificación para proponer pronóstico del paciente una vez que se ha

diagnosticado el cáncer

Lesiones blancas displasia menos severa que lesiones rojas

Displasia: maduración, estratificación proliferación

Disqueratosis queratinización prematura células aisladas

Anisonucleosis? cambio en la talla del núcleo

Displasia mas grave: pérdida de estratificación, pérdida de polaridad,

pleomorfismo.

Carcinoma oral de células escamosas carcinoma espino celular

Hiperplasia estrato basal mas de una capa, lesiones potencialmente malignas

Clinico:

- Leucoplasia

- Eritoplasia

Histológico:

Displasia patología epitelial

Lesión potencialmente maligna

Precursores cáncer espino celular bucal

Anaplasia pérdida maduración y diferenciación celular (en cáncer)

Cuando hay pérdida de diferenciación, hay menos eosinofilia porque hay menos

queratina

Sarcoma aumento de volumen carnoso, zonas ulceradas.

Carcinoma muco epidermoide neoplasia maligna mas común de glándulas salivales

Neoplasia benigna bien delimitada, puede ser encapsulada o no

Neurofibromatosis falla en genes reguladores de tumores, son múltiples

neoplasias benignas

Síndrome de Garuher? pólipos intestinales, pueden dar origen a cáncer de colon,

también hay una falla en los genes reguladores de tumores.

S-100 tinción de tejido nervioso

Los linfomas pueden dividirse en hodgkin y no hodgkin (células B T, mayoría B) y en

nodales o extranodales (no en nódulo linfatico)

Estadiaje se refiere al pronóstico TNM hay 4 estadíos, son bien designados para

cada tipo de tejido

Graduación de un tumor se refiere a si es bien diferenciado, moderadamente o mal

diferenciado, guarda relación con grado de anaplasia.

ALTERACIONES DE LA MULTIPLICACION Y DIFERENCIACIÓN CELULAR

El cáncer es una enfermedad en la cual las células malignas proliferan, produciendo

progenie también maligna

La herencia de éste rasgo o fenotipo de malignidad de una poderosa evidencia de

que la malignidad está codificada en los genes de las células cancerosas. Esto

implica que todo cáncer es genético ( dejada de alteraciones en los genes) (esto no

implica que sea hereditario)

No se traspasa de generación en generación, aunque hay tipos de cáncer que son

heredables

El cáncer se considera una enfermedad genética que involucra alguna alteración de

la expresión génica, interrumpiendo los controles normales de proliferación,

apoptosis, diferenciación y posición.

Evolución:

Transformación maligna de las células Crecimiento células transformadas

invasión local metástasis

Biología del crecimiento tumoral

Transformación ( iniciación)

Progresión ( se multiplica, c… mas de la nueva célula no son idéntica a la célula

madre, son todas distintas)

Proliferación

Célula tumoral con variante heterogenética

CAMBIOS FENOTÍPICOS EN CÉLULAS NEOPLÁSICAS

Inmortalidad

Disminución en requerimiento de FC

Pérdida de independencia del anclaje (célula-célula y MEC-célula)

Cambios en la estructura y función de la mb celular (aparición de nuevos Ag,

muchas?, prteoglicanos y glicolipidos y alteración en la comunicación célula-

célula y MEC-célula)

Modificación de componentes de la MEC

Producción de enzimas líticas (activados del plasminógeno, catepsinas,MMP)

Pérdida del control del ciclo celular y resistencia a la apoptosis

Pérdida heterogenicidad

Alteración en estructura y función de la cromatina

Metilación del ADN

BASES MOLECULARES DEL CÁNCER: GENERALIDADES

En la base de la carcinogénesis subyace un daño genético no letal

Un tumor se transforma por la expansión clonal de una única célula precursora que

ha sufrido daño genético

Los principales blancos del daño genético

- Protoncogenes

- Genes supresores tumorales:

Genes que regulan la apoptosis

Genes implicados en la reparación del ADN

La carcinogénesis es un proceso en múltiples pasos, resultante en la acumulación de

mutaciones múltiples.

ALTERACIONES ESCENCIALES PARA LA TRANSFORMACIÓN MALIGNA

Cambios fundamentales en la fisiología celular que juntos determinan fenotipo

maligno

1) Autosuficiencia en las señales de crecimiento ( proliferan sin estímulo ….)

2) Insensibilidad a las señales inhibitorias del crecimiento

3) Evasión de la apoptosis

4) Potencial replicativo ilimitado

5) Angiogénesis mantenida

6) Capacidad para invadir y dar metástasis

7) Defectos en la reparación del ADN

AUTOSUFICIENCIA EN LAS SEÑALES DE CRECIMIENTO

Protoncogen genes que median positivamente el ciclo celular y señales de

supervivencia (en normalidad)

Oncogenes Derivado de la alteración de protoncogenes, sus productos

llamados oncoproteínas que dotan a la célula de autosuficinecia en el

crecimiento (en la enfermedad)

Cuando hay una alteración en la expresión de protoncogenes = proteína

normal aumentada (mas proliferación)

Cuando hay alteración estructura de protoncogenes = oncoproteína

Efectos en cascada de transducción y regulación de ciclo celular.

Incluyen a:

Factores de crecimiento y receptores (ECFR)

Proteínas de transducción de señales (ras, raf, stat3)

Factores transcripcionales (myc,fos,jun)

Reguladores del ciclo celular (ciclina D)

Inhibidores de la apoptosis (bcl2,bcl2x)

Aumento en la producción del FC a los que responden generando ciclo

autocrino

Aumento en la expresión de receptores de FC constantemente activos. Se

liberan señales mitogenas, incluso en ausencia de FC en el entorno

Mutación de los genes para proteínas transductoras

Producción de factores de transcripción mutantes

INSENSIBILIDAD A LAS SEÑALES INHIBITORIAS DEL CRECIMIENTO

Genes supresores tumorales: Codifican proteínas que transducen señales

negativas de crecimiento, aplican frenos a la proliferación celular, algunos

actúan como reguladores negativos de la proliferación celular y otros como

reguladores positivos de la apoptosis

Genes RB: origina proteínas RB, que regula ciclo celular en paso de g1/s. Si

por una mutación RB está ausente o su función está descarillada, se asocia a

proliferación neoplásica de células retinasa?=retina blastoma ( tambi´n

riesgo aumentado de desarrollar osteosarcoma y otros sarcomas de partes

blandas

Genes supresores de tumores

RB1: retinoblastoma familiar alteración transcripción

BRCAI ovario, raro en mama

PTCH Síndrome grlin, carcinoma células basales (piel)

PS3 (BAX) En condiciones normales, funciones: inducir genes de

reparación de ADN lesionado antes de G1, activar detención

transitoria del ciclo celular (quiescencia), inducir detención

permanente del ciclo celular (senesencia) e inducir apoptosis

Pérdida de función PS3, daño en el ADN queda sin reparar, mutación se

acumula en células en división y favorecen la transformación maligna

Poco mas del 50% de tumores humanos tienen mutaciones en PS3:

- Frecuencia en carcinoma humano

- Practicamente en todos los carcinomas humanos

EVASIÓN DE LA APOPTOSIS

Familia BCl2:

BAX y BAK: proteína pro apoptóticas que promueven la permeabilización de

membrana mitocondrial formando poros

BCl2 y BCL –x: miembros antiapoptóticos que frena a BAX y BAK

Existe un equilibrio regulado entre proteínas pre y antiapoptóticas de

familia BCl2

En linfoma de Bunkih y de tipo folicular de células B hay translocación en que

afecta región de BCl2 hace que exista una sobreexposición de proteínas BCl2 y por

tanto inhibición de apoptosis.

Virus de Epstein modifica BCl2 y lo sobreexpone?

POTENCIAL REPLICATIVO ILIMITADO

Células .. tienen capacidad para 60-70 duplicación, después de eso, célula

pierde capacidad para dividirse y se vuelve senesciente?

Este fenómeno es atribuido al acortamiento de los telómeros que son

reconocidos por las maquinarias de reparación de ADN como roturas. El

ciclo se detiene mediado por PS53 y PRB

85-95 % de todos los cáncer, hay conservación de telomeros, por regulación

positiva de telomerasa (ausente o expresada en niveles muy bajos en células

somáticas)

ANGIOGÉNESIS MANTENIDA

Tumores requieren aporte de 02 y nutrientes y eliminación de desechos

Sin vascularización crecen solo 1-2mm

Células neoplásicas pueden estimular neoangiogénesis, aunque

vascularización es anormal?

Es necesario no solo para el crecimiento del tumor, sino para la metástasis

Neoplasias malignas crecimiento invasor

Molecula de superficie cadherinas

Familia de moléculas relacionada con el reconocimiento celular,

morfogénesis e integridad tisular

Mantienen la adherencia célula-célula y arquitectura tisular normal; unión

desmosómica

Son glicoproteínas de transmembrana de 720 a 740 aa

Principal objetivo es la adhesión intercelular

La detención de la síntesis o pérdida de su función favorecen

experimentalmente la invasión tumoral

Cuando una célula se separa de las demás, adquiere autonomía e indiferenciación.

Cadherinas favorecen unión celular

Integrinas Favorece unión entre células y MEC o mb.

- Familia de moléculas relacionadas con el reconocimiento celular, la motilidad

y morfogénesis

- Son glicoproteínas de transmembrana que median unión célula- MEC

- Ligandos en colágeno, lámina, fibronectina

- Facilitan migración, diferenciación y ordenamiento de capa basal

Penetración de membrana basa: ETAPAS

1) Separación de la célula tumoral de las vecinas (cadherinas)

2) Unión de célula tumoral a la MEC (laminina,

fibronectina,proteoglicanos,colágenos, por receptores específico de su

membrana (integrina))

3) Degradación de la MEC y enzimas de las células tumorales;

serinaproteinasas ( activador del plasminógeno) cisteína prote… (catepsinas)

metaloproteinasas (estromalisina) además estimular a fibroblasto a

secretar colagenasa y metaloproteinasas

Movimiento en el tejido intersticial: factor de motilidad autocrino (AMF) que

induce la formación de pseudo pod… en receptores para laminina y fibronectina,

que además son quimiotácticos y que junto a FC del huésped y del tumor aumentan

…

METÁSTASIS

Implantación a distancia de un tumor, sin continuidad con el tumor primario

La replicación celular autónoma no es suficiente para el desarrollo de un cáncer y

por ende metástasis

Durante la división, las células deben adquirir ciertas “capacidades”

- Perder o modificar sus glicoproteínas de superficie

- Disolver membranas basales

- Estimular la neoformación de vasos sanguíneos (angiogénesis)

La invasión tumoral necesita la degradación de la

MB, MEC y proteínas de estructura. Para ello

utiliza

- Metaloproteinasas: proteinasas,

proenzimas inactivas contienen un ión

metálico, Zn. Son colagenasas I,IV,

gelatinasas (estromalisina) y 15 mas

- Inhibidores del metaloproteinasas (TIMP)

- Activador del plasminógeno

- Plasmina: proteasas sérica, deriva de

activación del plasminógeno

Sus activadores son el activador tisular del

plasminógeno y la urokinasa, secretador en forma

importante por células tumorales.

- Inhibidores de la activación del

plasminógeno

- Catepsina: proteasas intracelulares que

actúa a nivel de lisosomas. Sin embargo su

sobreproducción permite la excreción del

extracelular y se observan en algunos

tumores Ej: catepsina D en cánceres de

mama, catepsina B1 en cánceres

ginecológicos

- Prerrequisito: invasividad

1) Intravasión

2) Émbolo o trombos de células

tumorales: en la sangre las células

mueres por estrés mecánico,? Mala nutrición, concentración tóxica de

O2 y lo mas … el ataque de células del sistema inmune

3) Extravasión: rotura de mb. Basal vascular del .. órgano o tejido

4) Tumor metastásico: colonización del nuevo ambiente

Angiogénesis:

- Suministrar nutrientes al tumor

- Si vascularización no aumenta ( muerte celular por hipoxia)

Efector paracrinos de la neovascularización

Células endoteliales secretan: FGFβ, PDGF, IL-1, IL-6, IL-8, favoreciendo el

crecimiento de células neoplásicas

Células tumorales secretan: VEGF que estimulan a las células endoteliales

VIAS DISEMINACIÓN

Vía linfógena: (carcinomas)

Son los más frecuentes

Se producen en el sentido de la corriente linfática

DD con hiperplasia reaccionales

A nivel ganglionar las células neoplásicas son destruídas aunque se pueden

fijar y permanecer latentes, multiplicarse en el produciendo una metástasis

ganglionar palpable.

También pueden atravesarla y llegar a los otros ganglios que siguen de la

cadena

Vía hematógena: (Sarcomas)

Arterial- venosa (más común venosa)

Principalmente hígado y pulmón

Poco común

Consideraciones al evaluar adenopatía:

Medios de transporte en células tumorales

Linfogena (vía

linfática)

Hematógena (vía

sanguinea)

Transcelómica (cavidad serosa)

- Edad del paciente

- Localizada v/s generalizada

- Características clínicas del nódulo

- Duración de la tumoración

- Síntomas asociados

Adenopatía tumoral: (metástasis/linfoma)

- Ganglio fijo, piel no se desplasa o ganglio está adherido a planos profundos

- Indoloro

- Consistencia firme

- Crecimiento lento e inexorable

Localización oral:

- Poco común

- En tejido blando o duro

- Gingiva

- Lengua

- Amígdalas

- Paladar

- Labio

- Mucosa vestibular

- Piso de boca

(Si llega a hueso, lo mas común es que llegue a la mandíbula)

Se ha visto metástasis en boca de cáncer de próstata, mama y pulmón.

Como se aprecia la metástasis en boca clínicamente masa carnosa rojiza que

sangra con facilidad, por la cantidad de vasos sanguíneos

NEOPLASIAS ETIOLOGÍA

Herencia

Predisposición o susceptibilidad genética

- Síndromes cancerosos hereditariosAD: herencia de un gen que

aumenta riesgo de desarrollo de un tumor (retinoblastoma, PAC)

- Síndrome de reparación efectiva de ADN

- Cánceres familiares

Agentes biológicos (virus, bacterias)

Agentes físicos (radiaciones)

Agentes químicos

Factores geográficos y ambientales (cigarro, alcohol, dieta)

Inflamación crónica (gastritis crónica por H. pyloris, hepatitis vírica,

pancreatitis crónica)

Multifactorial

Herpes simple tipo 8, tipo 4 , papiloma humano, hepatitis B y C…

FACTORES GENÉTICOS

Síndromes cancerosos tumorales:

- La herencia de un gen mutado aumenta el riesgo de desarrollar el

tumor

- Afecta localizaciones y tejidos específicos

- Se asocian con un marcado fenotípico específico

- Autosómicas dominantes

- Ej: MEN-1, APC, neurofibroma tipo 1

Cánceres familiares:

- No tienen patrón de herencia establecida

- Edad precoz de comienzo

- Singer tumores en dos o mas parientes próximos de caso problema ¿

- Tumores múltiples y bilaterales

- Ej: cáncer de colon, mama, ovario y cerebro.

CARCINOGÉNESIS

Serie de acontecimientos biológicos que subyacen? Al desarrollo deuna

neoplasia

Lesión genética no letal

Genes reguladores normales diana

Múltiples pasos genéticos y fenotípicos

Química Hidrocarburos policíclicos aromáticos, colorantes, aminas aromáticas,

compuestos nitrogenados, alquilantes)

Física energía radiante como UV, RX β α γ

Viral (ARN HTLV, ADN VPH, VHD,VEB)

ETAPAS

1) Iniciación: agentes cancerigenos

2) Promoción: sustancia promotora de la proliferación celular

3) Progresión: independencia de crecimiento asociada angiogénesis y capacidad

de metástasis.

Iniciación:

Proceso irreversible y rápido en donde se produce la lesión definitiva del DNA

(mutación) no letal

Los carcinógenos ingresan al núcleo, se unen al DNA, alteran protoncogenes y genes

supresores y sobrepasan mecanismos de reparación de material hereditario

También pueden inducir formación de radicales libres que dañan al ADN

Las células iniciadas no son células tumorales, ya que no adquieren autonomía de

crecimiento y no se distinguen de las normales.

Promoción:

Proliferación monoclonal de las células iniciadas generalmente no son sustancias

mutágenas ni cancerígenas por sí mismas aunque sí mitógenas

Promotores son de acción gradual, se necesitan múltiples exposiciones para crear

el foco inicial de células transformadas

Inhibe diferenciación, modulan cambios de membrana y estimulan proliferación

Histológiamente se caracterizan por el cambio del fenotipo normal a maligno

Progresión: (donde más se nota el fenotipo maligno)

Se inicia cuando células en promoción comienzan a secretar factores angiogénicos;

adquieren independencia de crecimiento aparece expresión del fenotipo maligno y

tiene inestabilidad genética mas marcada, se actúa… la proliferación y el tumor se

hace clínicamente detectable

Carcinogénesis química:

De acción directa

- Agentes alquilantes (fármacos antineoplásicos)

- Agentes oscilantes ( cloruro de dimetil carbonil)

Indirectos o que requieren activación metabólica

- Hidrocarburos aromáticos policíclicos y heterocíclicos

- Benan…., benzopi…

- Aminas aromáticas, amidas, colorantes nitrogenados

- Productos vegetales…

Carcinogénesis física:

Radiación UV

Radiaciones electromagnéticas o ionizantes (UVB cáncer cutáneo)

Daño similar a los compuestos químicos

Ionización de macromoléculas como ADN, ARN y proteínas o a través de radicales

libres

Virus y cáncer:

Integración genómica del DNA viral

Expresión de genes precoces

Productos proteicos (EG,E/,HPV,16,18)

RNA

HTLV

Linfoma célula T

HBV Cáncer hepático

DNA HPV Uterino, vulva y piel

EBV Linf. Burkitt, Lin.

Inmunoblastico, carcinoma

nasofaríngeo

ASPECTOS INMUNOLÓGICOS: RECONOCIMIENTO DE CÉLULAS TIROIDES

Cambios en la superficie de las células tumorales

Productos de genes mutados

Sobreexposición o expresión aberrante de proteínas celulares

Antigenos tiroide producidos por virus oncogénicos

Antígenos oncofetales( α, fetoproteína hepática, Ag carci…)

Glucolípidos o glucoproteínas de superficie celulares alterados ( se

expresan mayores cantidades o forma anómalas)

Antígenos de diferencia específicos de un tipo celular

Mecanismos efectores antitumorales

- LT CD8 o citotóxico

- Natural killers

- Macrófagos

- Ac.

Mecanismos de evasión tumoral del SI

- Sobrecrecimiento selectivo de variantes antigénicas negativas

- Pérdida o disminución de expresión de MHC tipo 1 (escapar del

ataque de LT CD8)

- Falta de coestimulación para sensibilización de LTCD4

- Inmunosupresión por agentes oncogénicos

- Enmascaramiento de antígenos tumorales

- Apoptosis de LT citotóxicos

EPIDEMIOLOGÍA DEL CÁNCER

A nivel mundial el cáncer es la causa numero 1 de muerte, con 7.6 millones

en 2008 (13% del total)

Aproximadamente un 30% debido a a 5 factores de riesgo conductuales y

dietéticos: índice de masa corporal elevado, ingesta reducida de frutas y

verduras, falta de actividad física, tabaco, alcohol.

Mas muertes al año, cáncer de pulmón, estómago, hígado, pulmón, mama

Tabaco es el mas importante, el 22% de muertes es por cancer en general y

el 71% de las muertes es de cáncer al pulmón

Cáncer por infecciones víricas 20% muertes por cáncer en países con

ingresos bajos o medios

Incidencia

Prevalencia ( numero de enfermos en un periodo)

Los cáncer de próstata y mama tienen la mayor prevalencia, pero lo que mas

mata en ambos sexos es el cáncer de pulmón.

Se incluyo en el GES:

- Cáncer cervicouterino

- Cáncer de mama

- Cáncer gástrico

- Cáncer en menores de 15 años

- Cáncer de testículo

- Cáncer de próstata

- Linfoma