Docking y Cribado Virtual con VSDMIP

Álvaro Cortés y Javier Klett

La interacción entre moléculas es el lenguaje básico de los sistemas 

biológicos

Modelos de Asociación molecular

STHGunión

RTGunión

A exp

Fischer (1894)

Llave y cerradura

Complementariedad de forma

Koshland (1958)

Acoplamiento inducido

Adaptación mutua ligando-receptor

Es el ligando el que elige de entre una serie de posibles conformaciones del receptor (1999)

Modelos de Asociación molecular

Re-scoring de soluciones, Basada en campo de fuerzas

confsolvdesolLsolv

Rsolv

LRsolvbind STSTGGGGGGG

intint

elecvdWcavdesol GGGG

atoms

iivdWcav SASAbaGG )(

lig

i

prot

j ij

ji

ij

ij

ij

ijMM r

qqrB

rA

E

332612

Xmin XmaxXmin-ideal Xmax-ideal0.0

1.0

Enlace de hidrógeno

Re-scoring de soluciones, Terminos adicionales

Sí Conocemos la Estructura de la Proteína

Diana

Sí Conocemos Otras Moléculas

Activas

No Conocemos Otras Moléculas

Activas

Cribado virtual,COMBINE…

Farmacóforos,Similitud,Análogos,QSAR...

Cribado virtualFBDD

Docking Proteína - Pequeña Molécula

No Conocemos la Estructura de la Proteína

Diana

CvdWelec

HvdW

XvdW

Proteína - Pequeña molécula Proteína - Proteína

Docking entre moléculas

Docking

Ligand Protein

Pose + Score

MuestreoBúsqueda sistemáticaBúsqueda estocásticaBúsqueda determinista

EvaluaciónCampo de fuerzas de MM

Datos empíricosPotenciales de fuerza media

Asociación molecular: Docking

Generación de Mallas para la Evaluación Inicial de los “Dockings“

Grids vdW(una por cada tipo de atomo) Grids Electrostatica

(…)

N grid points

M orientations

P conformations

25 Å0.5

30º172 x 106 evaluations/conformer

Flexibilidad del Ligando,Generación de diferentes poses

Receptor Ligand

Bound and associated H2O

)/exp( RTGK

estudio estadístico de la frecuencia con la que se producen los distintos tipos de interacciones en complejos 3D LR

Basadas en potencialesde fuerza media:

Basadas en campo de fuerzas:

descripción de las moléculas por mecánica clásica

Empíricas: ecuaciones ad-hoc con parámetros ajustados de acuerdo a valores experimentales

Asociación molecular: scoring

Cribado Virtual

Docking

Ligando Proteína

Posición + Puntuación

MovimientoSistemático

Muestreo EstocásticoMuestreo Determinista

EvaluaciónCampos de Fuerza de MM

Datos EmpíricosPotenciales de Fuerza Media

Quimioteca

Ordenación de los ligandos de la quimioteca en función de su afinidad por la proteína

Objetivo VSdiscriminar ligandos activos de 

inactivos

Comparación estructural

N

iiN

RMSD1

21

(distancia entre pares de átomos)

Un “buen” docking = RMSD ≤ 2.0 Å