San Sebastián de los Reyes, 11 de mayo de 2010

Estimado Sr/Sra,

Siguiendo las indicaciones que nos han proporcionado, le remito un resumen sobre el

uso de inmunomoduladores en infecciones urinarias (cistitis) recurrentes, junto a las

principales referencias bibliográficas. Uno de estos preparados es Uromune, que se

está usando en el resto de España para el tratamiento preventivo de cistitis

bacterianas de repetición.

No se trata de ningún compuesto de síntesis, sino de bacterias que actúan como

inmunomoduladores. La composición de estos tratamientos es personalizada para

cada paciente según criterio del médico prescriptor. Las bacterias incluidas en estos

tratamientos son las que dicho médico considera que son causa de cistitis junto a otras

con gran capacidad adyuvante inmunomoduladora.

Estas bacterias están totalmente inactivadas pero mantienen su capacidad de ser

reconocidas por el sistema inmune innato. Su administración es completamente

segura ya que, al estar inactivadas, no tienen ninguna capacidad infectiva. Hasta la

fecha no hemos recibido ninguna comunicación de reacción adversa.

Su mecanismo de acción es a través de la estimulación del sistema inmune innato de

mucosas, cuya característica principal es la gran rapidez en la aparición de la respuesta

biológica. Como consecuencia de su mecanismo de acción se produce, además del

beneficio clínico, un descenso en el consumo de antibióticos (España es uno de los

grandes consumidores europeos), con la disminución del riesgo de aparición de

resistencias bacterianas, además de una mejora en la calidad de vida del paciente.

Estoy a su disposición para proporcionar cualquier información adicional que precise.

Reciba un cordial saludo

Dr. Miguel Casanovas Director Médico Inmunotek, S.L. Avda. Somosierra, 22, N14A 28700 San Sebastián de los Reyes (Madrid). Spain mcasanovas@inmunotek.com Teléfono: +34916510010 Móvil: +34691490175 Fax: +34916639732

1

UROMUNE

Índice

Definición ...................................................................................................................................... 2

Sistema inmune de mucosas ......................................................................................................... 3

Inmunomoduladores bacterianos ............................................................................................... 14

Inmunomoduladores en infecciones urogenitales recurrentes .................................................. 15

Referencias .................................................................................................................................. 22

2

Definición

Uromune es una vacuna bacteriana individualizada. Se prepara de acuerdo con una

prescripción médica para un paciente y contiene las bacterias, previamente

inactivadas, que son de importancia para dicho paciente según el criterio del médico

prescriptor.

Uromune actúa como inmunomodulador. Se aplica en la mucosa oral-sublingual y

produce un efecto en la mucosa del sistema genitourianrio.

3

Sistema inmune de mucosas

Desde un punto de vista muy simplista, el sistema de defensa frente a patógenos se

puede estratificar en 3 niveles [1] (Figura 1):

Barreras anatómicas y fisiológicas

Inmunidad innata

Inmunidad adquirida

Las barreras anatómicas y fisiológicas proporcionan la primera línea de defensa frente

a patógenos[1]. Estas barreras incluyen el tejido cutáneo intacto, los mecanismos de

aclaramiento mucociliar, el pH bajo del estómago y la actividad bacteriolítica de

lisozima en lágrimas, saliva y otras secreciones.

La inmunidad innata aumenta la protección que ofrecen las barreras anatómicas y

fisiológicas[2]. El sistema inmune innato depende de un repertorio reducido de

receptores para detectar agentes patógenos. Compensa este número limitado de

receptores, llamados Receptores de Reconocimiento de Patógenos (PRRs) focalizando

su acción sobre componentes microbianos que son compartidos por amplios grupos de

patógenos, llamados Patrones Asociados a Patógenos (PAMPs) que no están presentes

en el huesped[3]. Una de las principales características de esta inmunidad es la rapidez.

Al cabo de pocos minutos de la exposición al patógeno, el sistema inmune innato

genera una reacción inflamatoria de protección, además de jugar un papel central en

la activación del la subsiguiente respuesta inmune adquirida[1].

Los linfocitos T y B son las principales armas de autodefensa del sistema inmune

adaptativo o adquirido. Su respuesta está condicionada a la exposición a un antígeno.

Muestra un gran número de receptores diferentes. Puede reconocer cualquier

antígeno. Muestra receptores para autoantígenos, por lo que debe elaborar

mecanismos de tolerancia, y requiere un tiempo en generar una respuesta de

protección después del primer contacto con el patógeno.

4

Figura 1. Integrated human immune system. The human microbial defense system can

be simplistically viewed as consisting of 3 levels: (1) anatomic and physiologic barriers;

(2) innate immunity; and (3) adaptive immunity. In common with many classification

systems, some elements are difficult to categorize. For example, NK T cells and

dendritic cells could be classified as being on the cusp of innate and adaptive immunity

rather than being firmly in one camp. (figura copiada de [1]).

La protección inmune innata es una función realizada por células de origen

hematopoyético y no hematopoyético. Las células de origen hematopoyético incluyen

macrófagos, células dendríticas, mastocitos, neutrófilos, eosinófilos, células asesinas

naturales (“natural killer cells” –NK-) y células NKT (“natural killer T cells”). Además de

estas células, la respuesta inmune innnata es una propiedad de las células epiteliales

de revestimiento de los tractos respiratorio, gastrointestinal y genitourinario [1]. Las

moléculas de reconocimiento (PRRs) incluyen los “Toll-like receptors” (TLR),

“nucleotide-binding domain and leucine-rich repeat receptors” (NLRs) y “retinoic acid-

5

inducible gene-I (RIG-)-like receptors” (RLRs) [4-6], que reconocen a los componentes

inmunomoduladores incluidos en Uromune.

Para aumentar estas defensas celulares, el sistema innato inmune tiene unos

componentes humorales muy bien caracterizados, como son el sistema complemento,

“lipopolysaccharide-binding (LPS) protein” (LPB), proteína C reactiva y otras

pentraxinas, colectinas (como “mannose-binding lectin –MBL-) y péptidos

antimicrobiales, incluyendo defensinas. Estas proteínas del sistema inmune innato

están involucradas en la detección de estructuras microbianas (presentes en Uromune)

y en los mecanismos efectores de para facilitar la eliminación de la infección[1] (Tabla

1).

El sistema inmune innato reconoce estos Patrones Asociados a Patógenos (PAMPs)

que, a pesar de que sus estructuras son distintas desde el punto de vista bioquímico,

comparten las siguientes características[3]:

Están producidos por microorganismos, no por el huésped.

Las estructuras que reconoce el sistema inmune innato son fundamentales para

la integridad, supervivencia y patogenicidad de los microorganismos.

Son estructuras invariables compartidas por distintas clases de patógenos.

6

Tabla 1. Principales PRRs en humanos (tomado de [3])

La inmunidad innata está presente en todos los organismos multicelulares, mientras

que la adquirida se encuentra en organismos superiores (vertebrados). Durante de

evolución, la inmunidad adquirida se desarrolló en el contexto de un sistema inmune

innato funcional. La diferenciación entre ambos tipos de inmunidad es muy simplista,

ya que muchas respuestas de la inmunidad adquirida tienen lugar sobre fundamentos

de inmunidad innata[5, 7-9] (Tabla 2 y Figura 2).

Recognize Functions

Antimicrobial peptides Microbial membranes Opsonization

Defensins Microbial cell lysis

Cathelicidin Chemoattractant

Collectins

Mannose-binding lectin Microbial mannose Complement activation

Surfactant proteins A & D Bacterial cell wall lipids;

viral coat proteins

Opsonization, killing, pro-

and antiinflammatory

mediatorC-reactive protein Bacterial phospholipids Complement activation;

opsonization

Toll-like receptors Microbial PAMPs Immune cell activation

MD-2 Endotoxin TLR4 co-receptor

Macrophage mannose receptor Microbial mannose Phagocytosis

Macrophage scavenger receptor Bacterial cell walls Phagocytosis

N -formylmethionine receptor Bacterial N -formylmethionine Phagocytosis

CD14 Endotoxin TLR4 signaling

LPS binding protein Endotoxin TLR4 signaling

Nod 1 and 2 Bacterial peptidoglycans Immune cell activation

RIG-1 and Mda-5 Viral double-stranded RNA Immune cell activation

Secreted

Membrane-bound

Secreted and membrane-bound

Cytosolic

7

Tabla 2. Principales características de la inmunidad innata y de la adquirida (tomado de

[1]).

8

Figura 2. Inmunidad innata y adquirida

Como mínimo hay 3 grandes estrategias que el sistema inmune innato emplea para

reconocer a los microorganismos invasores (Tabla 3). La primera está relacionada con

el repertorio limitado de receptores que reconocen PAMPs. El segundo es detectar el

peligro inmunológico en la forma de Daño-Asociado a Patrones Moleculares (DAMPs).

Los DAMPs representan consecuencias metabólicas de la infección y de la

inflamación[10]. El tercero es la detección de lo propio perdido (“missing self”),

moléculas que se expresan en las células sanas pero no en células infectadas o en

microorganismos.

Tabla 3. Estrategias de reconocimiento del sistema inmune innato (tomado de [1])

La detección de microorganismos a través de PRRs de la superficie de células da lugar a

la activación de las células que los expresan. Estas células de primera línea de la

inmunidad innata son macrófagos, células dendríticas, células epiteliales, mastocitos,

etc. (Figura 3).

9

Figura 3. Spectrum of innate immune responses. Innate immune responses to

microbes can be broadly characterized as antimicrobial or homeostatic. Antimicrobial

responses begin with protective layers of antimicrobial peptides and detection by

immune cells residing at the epithelial interface. Often, these immediate responses

sufficiently protect the host. If this first layer of host defense is inadequate, then the

front-line responders attract infiltrative innate immune cells that are activated as they

approach the source of inflammation. Both immediate and infiltrating immune cells

stimulate adaptive immune responses and educate lymphocytes via antigen

presentation and co-stimulation. Homeostatic responses by innate immune cells

downregulate inflammatory and antimicrobial immune responses when they are no

longer needed in order to optimize the utilization of resources and well-being of the

host. (Tomado de [3])

10

Estas células expresan una familia de PRRs que tiene sus raíces funcionales en el

receptor TOLL de Drosophila[11]. Estos “Toll-Like Receptors” (TLR) tienen una estructura

similar al receptor de IL-1 de los mamíferos[12]. La Tabla 3 muestra los TLR descritos en

humanos.

Tabla 4. TLR en humanos y agonistas (tomado de [13])

Además de estos TLRs hay otros muchos PRRs (ya nombrados anteriormente). Tienen

especial importancia los PRRs que favorecen la fagocitosis de los microroganismos. En

los macrófagos, las proteínas de estos patógenos son procesadas y convertidas en

péptidos. Estos se presentan junto con moléculas del Complejo Principal de

Histocompatibilidad (MHC) en la superficie de dichas macrófagos para captar e instruir

linfocitos T antígeno-específicos.

11

Un factor muy importante en la respuesta frente a microorganismos es la inmunidad

de mucosas. Las membranas mucosas que cubren los tractos respiratorio, digestivo,

genitourinario, conjuntival, ótico y los conductos de las glándulas exocrinas forman, en

conjunto, una superficie de 300 m2 aproximadamente.

El sistema inmunitario de mucosas realiza las siguientes funciones básicas[14]:

Proteger de los agentes patógenos (efecto antiinfecioso).

Barrera a la penetración de componentes infecciosos o inmunogénicos,

presentes en mucosas, hacia torrente circulatorio y/o hacia el interior del

organismo (efecto barrera).

Baja reactividad frente a antígenos inocuos presentes en la superficie mucosa

(tolerancia óralo mucosa).

Mantenimiento de la homeostasis mucosa (función inmunorreguladora).

Las características básicas de la inmunidad de mucosas que la distinguen de la

inmunidad sistémica incluyen[14]:

Una inmunidad innata muy desarrollada.

La existencia de unas poblaciones características de linfocitos, que difieren de

los linfocitos de sangre y bazo en su origen, fenotipo, repertorio y en productos

segregados.

Colonización de mucosas y glándulas exocrinas por células originadas en los

folículos linfoides (migración y asentamiento de linfocitos de mucosa,

formando el llamado sistema mucoso común).

Transporte a distancia de inmunoglobulinas poliméricas a través del epitelio

(inmunoglobulinas secretoras).

En este sistema mucoso común actúa sistema inmune mucoso innato y el adquirido[15],

con lugares de inducción (“inductive site”) de respuesta innata inmune y lugares de

ejecución de esta respuesta (“effector site”) [16]. Los “inductive sites” están

12

constituidos por tejido linfoide asociado a mucosas (MALT: “mucosa-associated

lymphoid tissue”) además de los nódulos linfáticos locales/regionales (LNs:

“local/regional mucosa-draining lymph nodes”), mientras que los “effector sites”

consisten en diferentes compartimentos histológicos, que incluyen la lámina propia de

varias mucosas, el estroma de glándulas exocrinas y el epitelio de superficie[16] (Figura

4, tomada de [16]).

Figura 4. Depiction of the human mucosal immune system. Inductive sites for mucosal

immunity are constituted by regional MALT with their B-cell follicles and M-cell (M)-

containing follicle-associated epithelium through which exogenous antigens are

transported actively to reach APCs, including DCs, macrophages, B cells, and FDCs. In

addition, quiescent intra- or subepithelial DCs may capture antigens at the effector site

(exemplified by nasal mucosa in the middle) and migrate via draining lymphatics to

local / regional lymph nodes where they become active APCs, which stimulate T cells

for productive or downregulatory (suppressive) immune responses.

13

La estimulación de la mucosa oral puede producir efecto en una mucosa distante [14], al

activar los mecanismos efectores de inmunidad innata y adquirida. En la figura 5 se

muestra la expresión de IgA mucosa como respuesta a diferentes rutas de

administración empleando la subunidad B de la toxina del cólera [15].

Figura 5. Producción de IgA según la mucosa que se estimule. (Tomada de [15])

14

Inmunomoduladores bacterianos

Los inmunomoduladores bacterianos contienen bacterias inactivadas, lisados

bacterianos o componentes celulares de la bacteria. Producen una estimulación

inespecífica del sistema inmune innato y adaptativo, afectando tanto a la respuesta

celular como a la humoral.

Los preparados bacterianos polivalentes producen estimulación de fagocitosis, síntesis

de IgA secretora, surfactante, interferón y citoquinas de tipo Th1. Han probado ser

eficaces en el tratamiento de infecciones recurrentes respiratorias, uro-genitales y

periodontales.

Los inmunomoduladores bacterianos ofrecen una nueva vía para establecer terapias

antimicrobianas, ya que pueden estimular los mecanismos de defensa del huésped y

prevenir de esta forma determinadas enfermedades víricas, bacterianas y fúngicas[17-

19].

En la gran mayoría de los casos, estos inmunomoduladores empleados son lisados

bacterianos o componentes aislados de bacterias. Se han administrado por vía oral en

forma de cápsulas, inyectada, vaginal o rectal.

En el caso de Uromune, la inmunomoduación se realiza por estimulación directa de

elementos de del sistema inmune presentes en la mucosa oral [20, 21] empleando

bacterias enteras totalmente inactivadas. De esta forma se puede proporcionar un

mayor beneficio clínico, ya que estas las bacterias enteras inactivadas:

No están lisadas, por lo que se presentan de una forma más natural al sistema

inmune innato, ofreciendo todo su potencial [22]. En el proceso de infección

interviene el microorganismo completo, que posee todos los componentes

capaces de activar el sistema inmune innato[22, 23].

No están sometidas a la acción degradadora de de las secreciones

gastrointestinales.

15

La administración en mucosa oral/sublingual en ayunas evita la posible

interferencia con alimentos.

Reducen el consumo de antibióticos (España es uno de los grandes

consumidores [24, 25]), y contribuye a no aumentar la tendencia actual al

incremento de resistencias frente a antimicrobianos [24, 26-28].

Se han administrado en mujeres embarazadas sin haber observado efectos

nocivos en los recién nacidos [29].

Los inmunomoduladores de origen bacteriano se han empleado en patologías como

infecciones recurrentes de vías respiratorias en niños y adultos[30], exacerbaciones

EPOC[31], otitis media recurrente e infecciones del tracto respiratorio superior en edad

pediátrica[32], infecciones bacterianas asociadas a artritis reumatoide[33], eccema

atópico/dermatitis atópica[34].

Inmunomoduladores en infecciones urogenitales recurrentes.

La patología infecciosa del tracto urinario (UTI) constituye un problema cuya

prevalencia está en aumento. Se considera que es la infección bacteriana más frecuente

[35].

Dentro de las UTIs, las más frecuentes son las cistitis. El diagnóstico y tratamiento de la

cistitis aguda es relativamente sencillo, mientras que las infecciones complicadas y

recurrentes requieren una evaluación y tratamiento más especializados.

Afecta principalmente a mujeres, provocando un gran número de consultas. La

incidencia depende del tipo de estimación y el origen de los datos [35]

. En Estados

Unidos, las UTI producen aproximadamente unas 6 millones de consultas al año,

generando un coste anual de más de 2500 millones de dólares [36]

. En este mismo país,

aproximadamente el 1 de cada 3 mujeres menores de 24 años ha tenido un episodio de

UTI que requiere terapia antimicrobiana [35]

. Anualmente, aproximadamente el 15 % de

16

de mujeres sexualmente activas presentan una infección y el alrededor del 60% de todas

las mujeres tendrán un episodio de UTI en algún momento de su vida [37]

.

Se considera que una UTI es recurrente (RUTI) cuando ocurren como mínimo 2

episodios agudos en 6 meses ó 3 en 12 meses [38]

. Algunos estudios estiman que entre el

20 y el 30% de las mujeres que han tenido una UTI tendrán RUTI [38]

.

En el estudio “North American Urinary Tract Infection Collaborative Alliance”

(NAUTICA), en el que participaron 30 centros de USA y 11 de Canadá [28]

, se observó

que aproximadamente el 80% de las bacterias aisladas en UTIs son gram negativas,

siendo la más frecuente Escherichia coli en el 57,5% de los casos. La tabla 5 muestra

estos datos [28]

.

17

Tabla 5. Gérmenes productores de UTIs (tomada de [28]

)

En España, en un estudio multicéntrico realizado entre febrero y junio de 2006 por Aundreu et

al.[39] se constató que los uropatógenos más frecuentes eran E. coli (70,8%), Klebsiella spp.

(6,8%), Proteus spp. (6,6%) y Enterococcus spp. (5,5%). La tabla 2 muestra estos resultados.

18

Tabla 6. Especies bacterianas más frecuentemente aisladas en las 3055 muestras estudiadas et

al.[39]

19

La cistitis aguda presenta una sintomatología consecuencia de la inflamación de la

mucosa vesical: disuria, sensación dolorosa y/o ardor al orinar, sensación de quemazón

uretral y en genitales externos, polaquiuria, imperiosidad miccional que se traduce, a

veces, en un ligero grado de incontinencia, tenesmo, hematuria, que puede ser terminal,

y dolor hipogástrico. Puede haber febrícula, no fiebre (en muy raras ocasiones) ni dolor

lumbar.

El tratamiento de una cistitis aguda suele iniciar de forma empírica, aunque la mejor

opción sería iniciar el tratamiento una vez recogida orina para cultivo y, si es factible,

con una tinción de Gram. En pacientes con tratamiento antimicrobiano previo o cistitis

de repetición es recomendable esperar el resultado del estudio microbiológico por la

posibilidad de infección por un microorganismo resistente.

El tratamiento actual está basado en la administración de antimicrobianos. Se emplean

las quinolonas y los derivados de penicilina y cefalosporinas orales. La nitrofurantoína

es también se emplea pero su acción bacteriostática y sus efectos secundarios limitan su

uso clínico. Cotrimoxazol (sulfametoxazol/trimetoprim) se había empleado mucho pero

ha visto disminuida su eficacia por el incremento de resistencias, especialmente frente a

E. coli.

En el estudio NAUTICA, citado anteriormente [28]

, se constató un índice elevado de

resistencias frente a ampicilina y a cotrimoxazol, además de un aumento en la

prevalencia de la resistencia frente a fluoroquinolona (Tabla 7).

20

Tabla 7. Resistencia frente a antibióticos (tomada de [28]

)

Algunas personas sufren episodios de infecciones recurrentes que, casi siempre, siguen

precisando reiniciar el tratamiento con antibióticos. A veces requieren tratamiento con

antibióticos de otras familias para permanecer en condiciones óptimas. Otros pacientes

pueden padecer infecciones cuya gravedad y duración son mayores que las que sufren la

mayor parte de las personas.

En estos casos, la estimulación del sistema inmune innato con Uromune

(inmunomodulador de origen natural) puede prevenir la cronificación de ciertos

procesos infecciosos, recidivantes o resistentes a tratamientos convencionales ya que la

21

inmunomodulación con lisados bacterianos administrados por vía oral (cápsulas),

inyectada y vaginal ha demostrado eficacia clínica en UTIs recurrentes actuando

mediante estimulación sobre la mucosa intestinal y con efecto sobre la mucosa

urinaria[33, 37, 40-43].

22

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Med Clin (Barc) 2008; 130:481-6.

40.- Cruz, F., Dambros, M., Naber, K.G., Bauer, H.W., Cozma, G. Recurrent Urinary

Tract Infections: Uro-Vaxom®, a New Alternative. European Urology

Supplements 2009; 8:762-768.

41.- Bauer, H.W., Alloussi, S., Egger, G., Blumlein, H.M., Cozma, G., Schulman, C.C.

A long-term, multicenter, double-blind study of an Escherichia coli extract

(OM-89) in female patients with recurrent urinary tract infections. Eur Urol

2005; 47:542-8; discussion 548.

42.- Bauer, H.W., Rahlfs, V.W., Lauener, P.A., Blessmann, G.S. Prevention of recurrent

urinary tract infections with immuno-active E. coli fractions: a meta-analysis of

five placebo-controlled double-blind studies. Int J Antimicrob Agents 2002;

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43.- Huber, M., Krauter, K., Winkelmann, G., Bauer, H.W., Rahlfs, V.W., Lauener,

P.A., et al. Immunostimulation by bacterial components: II. Efficacy studies and

meta-analysis of the bacterial extract OM-89. International Journal of

Immunopharmacology 2000; 22:1103-11.

FORMATO COMUNITARIO DE AUTORIZACION

DE FABRICANTES E IMPORTADORESDE MEDICAMENTOS

Community Format for Manufacturers/Importers

Authorisation

1. Número de autorización/Authorisation number:

MIA Reference Nº de autorización del laboratorio0660 7V

2. Nombre del titular de la autorización/Name of authorisation holder:

INMUNOTEK, S.L.

3. Dirección(es) de la planta(s) de fabricación/importación/Address(es) of manufacturing / importing site(s):

Avda. de Somosierra 22, nave 14 A, San Sebastián de los Reyes, 28700 Madrid

4. Domicilio social del titular de la autorización/Legally registered address of authorisation holder:

Velázquez, 124, Madrid, 28006 Madrid

5. Número de código de identificación fiscal/Identification number for tax purposes:

B80415854

6. Nombre del representante legal/Name of the legal representative:

José Luis Subiza Garrido-Lestache

7. Capital social mayoritario (nacional/extranjero)/Mayor capital stock (national/foreign):

Nacional/National

8. Director Técnico/Qualified person:

Blanca Fernández Catalán

9. Actividades autorizadas y formas farmacéuticas / Scope of authorisation and dosage forms

Fabricante de medicamentos uso humano / Manufacturer of human medicinal products, Laboratorio titular deautorización de comercialización de medicamentos / Marketing authorisation holder of medicinal products withwarehouse

10. Bases legales de la autorización/Legal basis of authorisation:

Art. 63, Ley 29/2006, de 26 de julio.Capítulo IV, Real Decreto 1564/1992, de 18 de diciembre, modificado por Real Decreto 2183/2004, de 12 de noviembre.

11. Director(a) de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, del Ministerio de Sanidad y Consumo/Directorof Spanish Agency for Medicines and Medical Devices, of the Ministry of Health and Consumer Affairs:

Cristina Avendaño Solá

12. Firma/Signature:

13. Fecha/Date:

08/10/2009

Subdireción Generalde Inspección y Control

de Medicamentos

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ANEXO 1.1: ACTIVIDADES AUTORIZADAS

ANNEX 1.1: SCOPE OF AUTHORISATION

Registro de la Planta / NCA Site Reference 066003

Nombre y dirección de la planta / Name and address of the site:

INMUNOTEK, S.L.

Avda. de Somosierra 22, nave 14 A, San Sebastián de los Reyes, 28700 Madrid

Medicamentos de uso humano[H]/Human medicinal products[H]

ACTIVIDADES AUTORIZADAS / AUTHORISED OPERATIONSOperaciones de fabricación / Manufacturing operations

1 Operaciones de fabricación / Manufacturing operations

Las operaciones autorizadas de fabricación incluyen la fabricación total o parcial (incluidos los diversos procesos defraccionamiento, acondicionamiento o presentación), la liberación y certificación de lotes, la importación, el almacenamiento y ladistribución de las formas farmacéuticas especificadas salvo que se informe de lo contrario / Authorised manufacturing operationsinclude total and partial manufacturing (including various processes of dividing up, packaging or presentation), batch release andcertification, importation, storage and distribution of specified dosage forms unless informed to the contrary;

1.1 Productos estériles / Sterile products1.1.1 Preparación aséptica / Aseptically prepared

1.1.1.4 Líquidos de pequeño volumen ( Total ) / Small volume liquids ( Total ) H1.3 Medicamentos biológicos / Biological medicinal products

1.3.1 Medicamentos biológicos / Biological medicinal products1.3.1.2 Productos inmunológicos ( Total ) / Immunological products ( Total ) H

• Alergenos ( Total ) / Allergens ( Total ) H• Otras vacunas ( Total ) / Other vaccines ( Total ) H

1.3.1.7 Otros productos biológicos ( Total ) / Other biological medicinal products ( Total ) VACUNASINDIVIDUALIZADAS Y EXTRACTOS ALERGÉNICOS

H

Restricciones o aclaraciones a las actividades de fabricación / Any restrictions or clarifying remarks related to the scope ofthese manufacturing operations

Todos los productos estériles que fabrica son productos biológicos.

All the sterile products manufactured are biological products.

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ANEXO 5 (Opcional) / ANNEX 5 (Optional)

Nombre(s) del(de los) director(es) técnico(s) / Name(s) ofqualified person(s)

Blanca Fernández Catalán

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