DR. CACERES GUIDO - sap.org.ar · PDF fileFarmacovigilancia, experiencia en el Hospital...

* Bioequivalencia y biodisponibilidad: medicamentos para pediatría.

* Farmacocinética intensiva aplicada a drogas inmunosupresoras utilizadas en el trasplante de órg ano sólido.

* Evaluación cinética de la intercambiabilidad.

Conferencia10 de agosto de 2012 – 9 a 10:30 hs

Paulo Cáceres Guido

Hospital de Pediatría Prof. Dr. Juan P. GarrahanFarmacéutico - Unidad de Farmacocinética Clínica

L iberación

A bsorción

D istribución

M etabolismo

E xcreción

L.A.D.M.E.

F A R M A C O C I N É T I C A

Congreso SAP 2012Congreso SAP 2012

Biodisponibilidad (BD)

• La Biodisponibilidad es la velocidad y cantidad

con que un principio activo alcanza el sitio de

acción (disponibilidad biológica)

pero, en términos “operativos” es:

• velocidad y cantidad con que un principio

activo, liberado desde una forma

farmacéutica, alcanza la circulación sistémica.

OMS/OPS, 1999; Iannantuono y Tessler, 1994.


BD se divide en: Absoluta y Relativa

• BD Absoluta: comparación entre la BD de una

forma farmacéutica no IV, respecto a la

biodisponibilidad de una forma farmacéutica

administrada por vía IV (x vía IV no existe absorción).

• BD Relativa: relación entre BDs de dos formas

farmacéuticas administradas por vía

extravascular (por ejemplo comprimidos vs. cápsulas).



Indicadores más importantes de

BIODISPONIBILIDAD

�Cmáx�AUC* �Tmáx


es el área bajo la curva Cc-Tpo , y representa una función de la cantidad total de droga biodisponible


Bioequivalencia

• Relación entre dos productos farmacéuticos

que son equivalentes farmacéuticos y

muestran idéntica Biodisponibilidad (tasa y

grado de disponibilidad), por lo cual, después

de administrados en la misma dosis molar,

son similares a tal grado que sus efectos

serían esencialmente los mismos.

OMS/OPS, 1999.


Así…

Dos productos

Equivalentes Farmacéuticos

serán…

Equivalentes Terapéuticos.


FDA FDA -- Center for Drug Evaluation and ResearchCenter for Drug Evaluation and Researchen unas de sus Guía para la Industria define el:

Sistema de Clasificación Biofarmacéutica (BCS)

Marco para clasificar las drogas según susolubilidad acuosa y permeabilidad intestinal:

•• Clase 1: Alta solubilidad Clase 1: Alta solubilidad -- Alta permeabilidadAlta permeabilidad• Clase 2: Baja solubilidad - Alta permeabilidad• Clase 3: Alta solubilidad - Baja permeabilidad• Clase 4: Baja solubilidad - Baja permeabilidad


Se puede documentar la BEBE y la BDBD

de calidad del producto utilizando enfoques

IN VITROIN VITRO:

con estudios de disolución y permeabilidad

para productos farmacéuticos

altamente solubles,

altamente permeables,

administrados oralmente.


Estudios Clínicos: Voluntarios sanos

• Mínimo: 12 personas (12 – 24 )

• Minimizar variabilidad

• Edad: 18 - 55 años

• Peso: normal según Índice de Masa Corporal

• No fumadores

• Fenotipo / genotipo característico

Factores a estandarizar:• Dieta (ayuno)• Ingesta de líquidos (150 mL)• Abstención de alimentos y bebidas que puedan interferir con las

funciones circulatoria, gastrointestinal, hepática o renal (alcohol, bebidas xánticas, etc.)


En los Estudios Clínicos se

incluyen pacientes sólo si:

los efectos farmacológicos ó

los riesgos son inaceptables

para voluntarios sanos


Trasplantes en el Mundo

1901: el cirujano francés Alexis Carrel (Premio Nóbel en 1912: anastomosis vascular ) abre la posibilidad técnica y quirúrgica de realizar un trasplante.

1902: el cirujano austríaco Emerich Ullman hace el primer autotrasplante renal en un perro .

1906: el cirujano frances Mathieu Jaboulay realiza el primer trasplante renal en humano (proveniente de un cerdo), 3 días después el órgano es removido con vasos sanguíneos trombosados.

Trasplantes en Argentina

1928: 1er trasplante de cornea . Htal. Rawson.1948: 1er trasp. de hueso . Htal. Italiano de Bs. As.1957 (Arg) : 1er trasp. renal . Inst. de Inv. Méd. (UBA).

1968 (Arg) : 1er trasp. cardíaco . en Clín. Mod de Lanús.1977: 1e a ley nacional: 21541 (CUCAI)1986: ley moderna 23464.1988 (Arg) : 1er trasp. hepático . en Htal. Italiano de Bs. As.1992: 1er trasp. pulmonar .2005: ley 26066: Donante Presunto.2006: record histórico en Arg.: � 1023 personas trasplantadas. (proyección 2012: +1400)


CYA: descub.: 1969/70; FDA: 1983

FK506: descub.: 1984; FDA: 1994FK506: descub.: 1984; FDA: 1994

Rechazo

• Hiperagudo: desde los 1ros minutos hasta las 1ras 24 hs*.

(inflamación, trombosis, necrosis)

• Agudo: no más de 6 meses* después del Tx.(infiltrado intersticial leucocitario, leucocitosis, fiebre, hipertensión arterial,

proteinuria y oliguria, IR)

• Crónico: meses o años* después del Tx.(fibrosis, inflamación, lento deterioro funcional del injerto)

Inmunosupresores


* Aquí, los tiempos son “relativos”

1ra etapa inmediata post Tx

2da etapa post Tx

Máxima Capacidad de respuesta (del Sistema Inmune)

Menor capacidad de respuesta inmunológica

Inducción: DOSIS MAYORES

Mantenimiento: Dosis Menores

1 mes

1 año


• Antimetabolitos :Azatioprina y Micofenolato.

• Inductores :AcM, Timoglobulinas.

• Inhibidores de la Calcineurina :Ciclosporina y Tacrolimus.

• Corticosteroides :Metilprednisona y Metilprednisolona.

• Inhibidores de mTor :Sirolimus y Everolimus

Clasificación: Inmunosupresores

Ubilla M. et al. Trasplante cardíaco. An.Sist.Sait.Navar. 2006;29(Supl.2):63-78.


Objetivos de la Inmunosupresión

• Evitar expansión clonal de los Linfocitos:

– Receptores de Linfocitos T

– Duplicación del ADN

– Inhiben producción de Citoquinas (IL2 - 4 - 1 - 10, IFNγ, TNFα)

• Bloquear actividad de los Linfocitos



Mecanismo de Acción de Inhibidores de Calcineurina: Ciclosporina y TacrolimusMecanismo de Acción de Inhibidores de Calcineurina: Ciclosporina y Tacrolimus

CsA : ciclosporinaFK506: tacrolimus

CpN: ciclofilina

CaN: calcineurina

NF-ATc : componente citoplasmático del factor nuclear que activa las células T

NF-ATn : componente nuclear del factor nuclear que activa las células T

FKBP : FK binding protein

Inmunosupresores como sustratos de...

CYP3A4 Pgp

Ciclosporina ** **

Tacrolimus * *

Sirolimus * *

Ac. Micofenólico Glucuronidación hpt

Kelly P. et al. Review: Metabolism of Immunosuppressant Drugs. Current Drug Metabolism,3;3,275-287(13); June 2002.


••S i r o l i m u sS i r o l i m u s (Rapamicina)

•• ÁÁ c. M i c o f e n c. M i c o f e n óó l i c ol i c o(pro-fármacos: Micofenolato Mofetilo y Micofenolato de Sodio)

•• C i c l o s p o r i n a C i c l o s p o r i n a (CsA)

•• T a c r o l i m u sT a c r o l i m u s (FK-506)

• Ciclosfosfamida

• Metotrexato

• Azatioprina

• Metilprednisona/lona

Se monitorizan:


Algunos Inmunosupresores tradicionales de “uso común”:

Dosis ejemplos de

Inhibidores de Calcineurina

Dosis Oral Dosis IV

Ciclosporina 3 a 12 mg/kg/día c/12 hs. 1 a 18 mg/kg/día

Tacrolimus

(FK506)0.125 a 0.4 mg/kg/día c/12 hs. 0.03 a 0.15 mg/kg/día c/12 hs.

Modificado de Drugdex, Micromedex. 2012


Niveles Valle (C0)

(sangre entera)Efectos Adversos

Ciclosporina150 a 400 ng/ml

C2: 500 a 1200 ng/ml

Hipertensión

Nefrotx (IRRV o RV)

Neurotoxicidad

Tacrolimus 5 a 15 ng/mlNeurotoxicidad

Nefrotoxicidad

Sirolimus7 a 15 ng/ml (+ CyA)

15 a 25 ng/ml

HiprTGCdemia.

Leucopenia

Trombocitopenia

Ac. Micofenólico1 a 4 mcg/ml

Plasma

GI

Leucopenia

Trombocitopenia

Anemia

Modificado de Drugdex, Micromedex. 2012


Calle, G. et al. Evaluación y prevención de reacciones adversas. Farmacovigilancia, experiencia en el Hospital Garrahan. Medicina Infantil;11(2):94-100,2004.

Las RAM de mayor frecuencia se debieron a:

- Antibióticos (39 %)- Anticonvulsivantes (18 %),- Hemoderivados y Vacunas (8 %),

- Inmunosupresores (10 %)- Citostáticos (8 %).


Monitoreo Terapéutico de Drogas (TDM)

IATDMCTAsociación Internacional de Monitoreo Terapéutico y Toxicología Clínica

www.iatdmct.org

IATDMCTAsociación Internacional de Monitoreo Terapéutico y Toxicología Clínica

www.iatdmct.org

Promover:

� el conocimiento y la comprensión del análisis clínico de fármacos y la interpretación de los resultados.

� la comunicación entre “farmacocinetistas” y médicos participantes en el TDM.

� la aplicación eficaz del TDM y así optimizar el uso clínico racional de fármacos, maximizando los beneficios clínicos y económicos, y minimizando sus perjuicios.


Variación en la farmacocinética

de la droga

Variación en la farmacodinamia

de la droga

Respuesta clínica

(eficacia y seguridad)Efecto clínico:

< respuesta,

toxicidad

Efecto

económico


Variación en la farmacocinética

de la droga

Farmacotecnia

Fisiología (LADME)

Fact. Demográficos

Factores BioquímicosVariables

AntropométricasFactores genéticos

Variación en la

farmacodinamia de la droga

Patología / Estado

Fisiopatológico

Interacc.

Droga/droga

Interacciones

Droga/alimento


Farmacocin ética clínica

� Concentraciones plasmáticas /sanguíneas del fármaco

� Modelos farmacocinéticos / farmacodinámicos (relación concentración-dosis)

� Fisiopatología y clínica del paciente


La Farmacocin ética Clínica es:

"Aplicación de los principios farmacocinéticos al manejo seguro y efectivo de los medicamentos, particularmente en lo relacionado a su selección y al diseño de los regímenes de dosificación".

Arias, TD:Glosario de medicamentos. Desarrollo, evaluación y uso. OPS/OMS, Washington, 1999


Recordar cuáles son los principales objetivos del trabajo en Farmacocinética Clínica :

Individualizar la dosis y el intervalo de administración para optimizar la terap éutica

Aumentar la probabilidad de eficacia clínica

Disminuir la probabilidad de

eventos adversos


Intervalo de concentraciones de un fármaco:

alta probabilidad de eficacia y mínima probabilidad de

toxicidad en la mayoría de los pacientes.

No define una curva para un paciente individual, sino una probabilidad en la población


Evans RW, Manninen DL, Dong FB, Ascher NL, Frist WH, Hansen JA, y cols.: Immunosuppressivetherapy as a determinant of transplantation outcomes. Transplantation 55: 1297-1305, 1993.

Nomograma de Evans para Individualización Posológica de Ciclosporina

Eva

luac

ión

CU

ALI

TA

TIV

A


Estimación Paramétrica Individual

por

Metodología

Bayesiana

(1763)

Thomas Bayes

Fórmula de Bayes:

suceso A (Pa) “a priori” � suceso B

Pa “a posteriori” ajustadas por B

Describe relaciónCUANTITATIVA

a prioria priori: :

probabilidad de probabilidad de

presentar ciertos presentar ciertos

parparáámetros PKmetros PK

a posterioria posteriori: :

probabilidad de probabilidad de

tener esos tener esos

parparáámetros PK metros PK

luego del dosajeluego del dosaje

Mejor estrategia de individualización de dosis

Estudios poblacionales

previos !!

Porta Oltra B,et al. Modelado farmacocinético de ciclosporina en pacientes con trasplante renal. Farmacia Hospiitalaria. 28;1:5-19, 2004.Congreso SAP 2012Congreso SAP 2012

DD: la dosis total diaria.

Vmax : máxima dosis diaria que puede ser administrada.

C*: concentración media en estado estacionario deseada.

T: tiempo necesario para estabilizar la Km: aproximadamente 114 días.

Km : concentración de CsA en estado estacionario alcanzada al administrar la mitad de la dosis máxima diaria.

DPT: días post-trasplante.

La relación entre Dosis Administrada y ABC sigue un modelo farmacocinético

de Michaelis Menten tiempo dependiente.

Para ciclosporina (trasplante renal):

Porta B,et al. Estrategia para la individualización posológica de ciclosporina en pacientes con trasplante renal. NEFROLOGÍA. XXIV,5.2004.


- C2 es mejor predictor de rechazo que C0.- C2 tiene muy buena correlación con ABC 0-4.- C2 es útil en el seguimiento clínico diario.

* Belitsky p. et al Impact of absorption profiling on efficacy and safety of cyclosporintherapy in trasplant recipient. Clin Pharmacokinet 39:117-125,2000.

Cálculo básico de dosis de ciclosporina *:

Vavić N et al. Vojnosanit Pregl. 2008 Feb;65(2):119-27. Efficacy of therapeutic monitoring of cyclosporine through C2 and AUC(0-4) during the first 24 months following kidney transplantation.

C2 = dosaje 2 hs post administración de ciclosporina

Relación lineal entre dosis y ABC


Algunos factores que alteran la Farmacocinética

(y la dosis) de la Ciclosporina

- Diarrea : absorción Disminuida � dosis mayor…(?)

- FQ: Pocas sales biliares � poca disolución de micelas � Baja Biodisponibilidad: dosis hasta 50% mayor.

- Edad 1 : niños < 10 años � Vd mayor � Dosis mayor.

- Edad 2 : ancianos � Vd menor � Dosis menor.

- Sexo : Vd Mujeres > Vd Hombres � Mujeres dosis mayor…

- Variaciones Circadianas : Cl CsA en día > Cl CsA en noche : Dosis de la mañana 20% > a la de la noche.

- Interacciones con otras drogas / alimentos …, como por ejemplo….


Cambios en niveles de los Inmunosupresores por...

Ciclosporina

Tacrolimus

Otra Droga / Alimento y su Interacción

Eritromicina aumenta sus Ccs.

inhibidor específico de la CYP3A4

(otros: ketoconazol, fluconazol, claritromicina, etc…)

Rifampicina Baja sus Ccs.

inductor específico de la CYP3A4

(otros: rifabutina, fenobarbital, fenitoína, carbamazepina, etc…)

Jugo de Pomelo (furanocumarinas, naranjeninas) aumenta sus Ccs.

inhibidor específico de la CYP3A4

Prod.

Natur.

Hierba de San Juan: Hypericum perforatum (Hypericaceae) �↓ Cc I

Hierba del Clavo: Geum chiloense (Rosaceae) � ↑ Cc I


CiclosporinaBuena correlación entre:

aparición de rechazo agudo o nefrotoxicidad y AUC (0-12) o el AUC (0-4)

� recomiendan unos valores de entre 9.500-11.500 ó 4.400-5.500 µg.h/L respectivamente para lograr una inmunosupresión adecuada.

Marcén R y Villafruela J. Monitorización de la dosis de ciclosporina en trasplante renal: C2 versus C0. NEFROLOGÍA. XXV, 2. 2005


Para Ciclosporina :Por buena correlación entre C2 y ABC 0-4:C2 es adecuado para seguimiento inmunosupresor en Tx Renal, de H ígado y de Corazón.

Puehler T et al. Transplant Proc. 2007 Dec;39(10):3329-33. C2 therapeutic drug monitoring of cyclosporine is a safe and feasible method in de novo heart transplant patients.

Cáceres Guido P et al. Monitoreo terapéutico de inmunosupresores. Medicina Infantil. XVI,2. Junio 2009.

2002 2003 2004 2005 2006 2007

180

2200


descriptas con más de 300 Drogas !!

♦PREDNISOLONE

♦PREDNISONE

♦PRISTINAMYCIN

♦PROBUCOL

♦PROPAFENONE

♦PYRAZINAMIDE

♦QUINAPRIL

♦QUININE

♦QUINUPRISTIN

♦RAMIPRIL

♦RANITIDINE

♦RIFABUTIN

♦RIFAMPIN

♦RITONAVIR

♦ROXITHROMYCIN

♦SAQUINAVIR

♦SIMVASTATIN

♦SIROLIMUS

♦SPIRAMYCIN

♦SPIRAPRIL

♦SPIRONOLACTONE

♦ST JOHN'S WORT

♦STANOZOLOL

♦STREPTOMYCIN

♦SULFADIAZINE

♦SULFAMETHAZINE

♦SULFAMETHOXAZOLE

♦SULFASALAZINE

♦TACROLIMUS

♦TAMOXIFEN

♦TERBINAFINE

♦TESTOSTERONE

♦TICARCILLIN

♦TICARCILLIN/CLAVULANIC ACID

♦TICLOPIDINE

♦TOBRAMYCIN

♦TOLTERODINE

♦TRANDOLAPRIL

♦TRETINOIN

♦TRIAMTERENE

♦TRIMETAZIDINE

♦TRIMETHOPRIM

♦TROGLITAZONE

♦TROGLITAZONE

♦ACETAZOLAMIDE

♦ACYCLOVIR

♦ALACEPRIL

♦ALLOPURINOL

♦AMIKACIN

♦AMILORIDE

♦AMIODARONE

♦AMLODIPINE

♦AMPHOTERICIN B

♦AMPHOTERICIN B CHOLESTERYL SULFATE COMPLEX

♦AMPHOTERICIN B LIPID COMPLEX

♦AMPHOTERICIN B LIPOSOME

♦AMPRENAVIR

♦ANTACIDS

♦ASPIRIN

♦ATORVASTATIN

♦AZATHIOPRINE

♦AZITHROMYCIN

♦BENAZEPRIL

♦BOSENTAN

♦BROMOCRIPTINE

♦CANRENOATE

♦CAPTOPRIL

♦CARBAMAZEPINE

♦CARVEDILOL

♦CASPOFUNGIN

♦CEFTRIAXONE

♦CERIVASTATIN

♦CHLORAMPHENICOL

♦CHLOROQUINE

♦CHOLESTYRAMINE

♦CILAZAPRIL

♦CIMETIDINE

♦CIPROFLOXACIN

♦CISAPRIDE

♦CLARITHROMYCIN

♦CLINDAMYCIN

♦CLODRONIC ACID

♦CLONIDINE

♦TROLEANDOMYCIN

♦TROVAFLOXACIN

♦VACCINES

♦VALPROIC ACID

♦VERAPAMIL

♦VORICONAZOLE

COLCHICINE

♦COTRIMOXAZOLE

♦DALFOPRISTIN

♦DANAZOL

♦DEHYDROCHOLIC ACID

♦DIBEKACIN

♦DIGOXIN

♦DILTIAZEM

♦DIRITHROMYCIN

♦DOXORUBICIN

♦DOXORUBICIN HYDROCHLORIDE PEGYLATED

♦DOXYCYCLINE

♦ECHINACEA

♦ENALAPRIL

♦ERGOLOID MESYLATES

♦ERYTHROMYCIN

♦ERYTHROMYCIN/SULFISOXAZOLE

♦ETHINYL ESTRADIOL

♦ETONOGESTREL

♦ETOPOSIDE

♦EVEROLIMUS

♦FAMOTIDINE

♦FELODIPINE

♦FENOFIBRATE

♦FENOLDOPAM

♦FLUCONAZOLE

♦FLUOXYMESTERONE

♦FLUVASTATIN

♦FLUVOXAMINE

♦FOSINOPRIL

♦FOSPHENYTOIN

♦FRAMYCETIN

♦GANCICLOVIR

♦GEMFIBROZIL

♦GENTAMICIN

♦GLIPIZIDE

♦GLYBURIDE

♦GREPAFLOXACIN

♦GRISEOFULVIN

♦IMATINIB

♦IMIPENEM

♦ISRADIPINE

♦ITRACONAZOLE

♦JOSAMYCIN

♦KANAMYCIN

♦KETOCONAZOLE

♦LEVOFLOXACIN

♦LISINOPRIL

♦LOVASTATIN

♦MELPHALAN

♦MESTRANOL

♦METHOTREXATE

♦METHSUXIMIDE

♦METHYLPREDNISOLONE

♦METHYLTESTOSTERONE

♦METOCLOPRAMIDE

♦METRONIDAZOLE

♦MIBEFRADIL

♦MICONAZOLE

♦MIOKAMYCIN

♦MODAFINIL

♦MOEXIPRIL

♦MORPHINE

♦MYCOPHENOLATE MOFETIL

♦NAFCILLIN

♦NEFAZODONE

♦NELFINAVIR

♦NEOMYCIN

♦NETILMICIN

♦NICARDIPINE

♦NIFEDIPINE

♦NITRENDIPINE

♦NONSTEROIDAL ANTIINFLAMMATORY AGENTS

♦NORELGESTROMIN

♦NORETHINDRONE

♦NORFLOXACIN

♦NORGESTREL

♦OCTREOTIDE

♦OFLOXACIN

♦OMEPRAZOLE

♦ORLISTAT

♦OXYBUTYNIN

♦PANTOPRAZOLE

♦PENCICLOVIR

♦PENTAZOCINE

♦PENTOPRIL

♦PERINDOPRIL

♦PHENOBARBITAL

♦PHENYTOIN PRAVASTATIN

♦WARFARIN

♦ZOFENOPRIL

Ciclosporina: INTERACCIONES


CICLOSPORINA

Interacciones con comidas

••Comidas basadas en verduras y frutas (en gral.) no Comidas basadas en verduras y frutas (en gral.) no influyen en la absorciinfluyen en la absorcióón.n.

••Siempre administrar en iguales condiciones con respecto Siempre administrar en iguales condiciones con respecto a la ingestia la ingestióón de alimentos para evitar cambios en la n de alimentos para evitar cambios en la absorciabsorcióón.n.

Por ej.:

- si el contenido graso es alto � aumenta biodisponibilidad.


CICLOSPORINA y otros inmunosupresores

Cuidados al Cambiar la

Forma Farmacéutica /

Marca Comercial

Ciclosp. � Ciclosp. McE (< 25 % dosis)


Criterios que justifican el MTD

Analíticos Farmacocinéticos Farmacológicos Clínicos�Variabilidad PK

�Alteraciones

genéticas,

fisiopatológicas, fact.

Ambientales que

alteran PK

�Disponibilidad de

datos PK

�Relación

establecida efecto

/ concentración

plasmática

�Ventana

terapéutica

estrecha

�Margen

terapéutico

establecido

�Factores

confunden

�Dificultad clínica

o temporal para la

valoración de

eficacia/toxicidad

Definen los fármacos a monitorizar


Variables Farmacogenéticas, en estudio…

Tacrolimus

- Existiría una relación entre C0 (eliminación de FK506) y el genotipo del CYP3A5 en pacientes trasplantados renales y hepáticos.

- A través de un estudio de genotipificación del paciente: permitiría ajustar la dosis de tacrolimus en función de su genotipo de la enzima CYP3A5 ???

Marquet P, et al. Pharmacogenetics and immunosuppressor drugs: impact and clinical interest in transplantation. Ann Pharm Fr. 2007 Nov;65(6):382-9.


para Tacrolimus y también Ácido Micofenólico

El seguimiento de la producción de citokinas

(IL2) o de algunas enzimas (inosín

monofosfato deshidrogenasa) pueden ser

marcadores determinantes de importancia a

la hora de predecir el riesgo de rechazo.

Variables Farmacodinámicas, en estudio…

Brunet M. Combined pharmacokinetics and pharmacodynamics immunosuppression monitoring as the keystone for personalized therapy. The International Association of Therapeutic Drug Monitoring and Clinical Toxicology Compass. Vol.7, Iss.2, June 2008.


Para tener en cuenta al enviar las muestras paraMedir Concentraciones Sanguíneas deCiclosporina, Tacrolimus y Sirolimus :

� Respetar muy bien los tiempos (ppalm. para C2: no + de 15 min).

� Extraer 1 ml de sangre en tubo con EDTA.

� Si rigen Normas Int. de Calidad: microcontenedor co n tapa lila.

� No agitar pero si homogeneizar.

� Controles de Calidad: internos y externos.


Terapeutica farmacológica individualizada para optimizar la respuesta clínica del paciente

Cuantificación de fármacos en fluidos biológicos

Análisis farmacocinéticos

TDM

Análisis farmacogenéticos

Análisis PK/PG/PDClínica del paciente

Interpretación de resultados y elaboración de recomendaciones


En muchos inmunosupresores (especialm. CsA y FK506)

Se observa una alta variabilidad intra e inter individual en las concentraciones sangu íneas

Winter M., Clin Pharmacokinett 2008

Que sígnifica alta variabilidad?

Dosis

Concentración


Posibles fuentes de variabilidad en la PK

Absorción Distribución Metabolismo Excresión

�Farmacotecnia

�Vaciado gástrico

�Alimento

�Peristaltismo

�pH

�Transportad.

�Enzimas GI, hepáticas

�Unión y competencia a prot.plasm., células sangre.

�Gasto cardíaco

�Farmacotecnia �Función hepática�Enzimas GI, hepáticas (activ)�Función renal�Transportadores�Sexo�Raza�Hábitos (comidas, bebidas, fumar)�Inter. Farmacol.

�Vaciado gástrico

�Alimento

�Peristaltismo

�pH

�Transportadores

�Enzimas GI, hepáticas

Fisiopatología

Farmacogenética


Ciclosporina Jugo de Pomelo: Cpl or CYP3A4

Tacrolimus Eritromicina Cpl (-) CYP3A4

SirolimusRifampicina/carba. Cpl (+) CYP3A4

Ac. Micofenólico Alimento Cmax

MPA+Ciclosporina : < Cpl de MPA (ABCC2)

Interacciones droga-droga y droga-alimentos


Causas de variabilidad en la respuesta farmacológica

Todas aquellas causas que explican la variabilidad en la PK/PD de una droga

�Adherencia al tratamiento

�Edad

�Genética

�Fisiopatología

�Sexo

�Estado nutricional

�Antropométricos

�Ambientales

�Formulación

�Vía de administración

�Interacciones

�Variaciones PK

�Variaciones PD

Del paciente Del medicamento


Características farmacocinéticas de ciclosporina

�Absorción: errática y sujeta a metabolismo pre-sistémico (CYP3A4, P-gp). Tmax= 1-2 h; F = 30 %

�Distribución: unión a células sangre y lipoprot plasmáticas (equilbrio sensible a To); Vd = 4-5 l/kg.

�Metabolismo y eliminación: vía CYP3A4; biliar/heces

�Vida media de eliminación: 6-12 hs; 24 hs

Eventos adversos de mayor frecuencia:

�Nefrotoxicidad�Neurotoxicidad�Hipertensión�Hiperplasia gingival, hirsutismo, neoplasias?

Inhibidores de calcineurina


Fundamento del monitoreo terapéutico de

Ciclosporina

�Estrecha ventana terapéutica

�Alta variabilidad intra e inter-individual (F, metabolismo).

Depende de: drogas concomitantes, función hepática, tiempo

post-trasplante.

�Probada relación concentración sanguínea respecto de la

eficacia y de los efectos tóxicos (nefro y neurotoxicidad)


Tiempo post-Tx Rango

0 a 3 meses 1200 a 1500 ng/ml

3 a 6 meses 1000 a 1200 ng/ml

6 a 12 meses 800 a 1000 ng/ml

Rangos terapéuticos consensuados (actualmente): C2, Tx renal

pediátrico


Niveles de monitorizacion

IATDMCT 2012


Estrategias de muestreo limitado y tiempos óptimos de toma de muestras

A partir de la caracterización de la farmacocinética en un grupo de pacientes, determinar los tiempos “más informativos” para toma limitada de muestra en próximos pacientes.


Farmacocinética poblacional

Estudio de la farmacocinetica, fuentes de variabilidad (cuantificación) utilizando simultaneamente los datos de todos los sujetos en estudio de una población de estudio.

Utilización de datos dispersos, densos o combinación

Objetivos

�Postular un modelo que relacione concentración de la droga en estudio y dosis y la covariables individuales (fisiopatológicas, clínicas, bioquímicas y demográficas que ayuden a guiar el regimen de dosificación)

� Estimar los parámetros farmacocinéticos medios y las fuentes de variabilidad en la población (inter-, intra-individual y variabilidad residual).


Relación entre parámetro farmacocinética y efecto

farmacodinámico

Ventajas: reducir el número de muestras por paciente, tiempos “flexible”

Recolección de datos individuales

Desarrollo de modelo farmacocinético poblacional

Estimación Bayesiana parámetros PK individuales

Validación TDM


FACTORES “Fisiológicos” QUE PUEDEN ALTERAR

PARÁMETROS FARMACOCIN ÉTICOS- EDAD (neonatos, infantes, niños, ancianos)

- FUNCIÓN RENAL (clearance de creatinina)

- FUNCIÓN HEPÁTICA (metabolismo)

- MEDICACIÓN CONCOMITANTE

- ADMINISTRACIÓN (alimentos, horario)

FACTORES “NO Fisiológicos” QUE PUEDEN ALTERAR EL

COMPORTAMIENTO CINÉTICO APARENTE

- DOSIS REAL RECIBIDA (fraccionado)

- TIEMPO DE INFUSIÓN (IV)

- TIEMPOS DE TOMA DE MUESTRA (p y v)

- LUGAR DE EXTRACCIÓN

- METODOLOGÍA DE ANÁLISIS DE DATOS


El rango ó margen ó ventana terapéutica depende de:

� Tipo de Tx

� Tiempo postTX

� Tipo de Concentración evaluada

� Características del paciente

� Drogas concomitantes (tamb.inmunosupresoras)

�Variaciones gen éticas/polimorfismos en enzimas metabolizadoras

Resumiendo…


Programas de cómputos utilizados en farmacocinética


Lo importante es entender qué es lo que quiero hacer y que hace el

programa por mí.

Cuál programa uso???


?

https://pharmaco.chu-limoges.fr/Marquet P. - U. Limoges, Francia

Ejemplo de Tiempos de muestreo sugeridos


Programas de cProgramas de cóómputos: MMmputos: MM--USCPACKUSCPACK


Si caracterizamos la farmacocinética de un medicamento, significa que es la misma para otro medicamento que contiene la misma droga/dosis/forma farmacéutica?


Vigilancia intensiva de inmunosupresores

Individualización terapéutica de inmunosupresores

Introducción en el mercado de medicamentos genéricos

+

Beca Carillo Oñativia

Unidad de Farmacocinética Clínica (UFC)


Farmacovigilancia de ciclosporina y tacrolimus en el trasplante pediátrico renal y hepático. Estudio de seguridad y marcadores de exposición de los inmunosupresores en la

administración del medicamento innovador y genérico.


Vigilancia intensivaFarmacocinética en

intercambio medicamento innovador-genérico

�Revisión retrospectiva de historias clínicas.

�Farmacovigilancia activa.

�Análisis de concentraciones sanguíneas post-trasplante.

�Análisis retrospectivo de historias clínicas.

�Farmacovigilancia activa.

�Análisis de concentraciones sanguíneas post-trasplante.

�Farmacocinética de ciclosporina y tacrolimus


Estudios pre-clínicos

(animales de laboratorio)

Estudios clínicos

Estudios multidisciplinarios

- Convenio entre el Hospital y la Cátedra de Farmacología (UBA)

- Cátedra de Farmacotécnia.

- Del Hospital: Oftalmología, Intervencionismo y Radiología,

Hemato-oncología, Bioterio, neonatología, Infectología, etc….

Unidad de Farmacocin ética Clínica

Monitoreo terapéutico


Clínica médica -Laboratorio-UFC

�Se han solicitado todos los parámetros bioquímicos en estudio?

�Se toman los datos antropométricos de los pacientes?

Clínica médica-Enfermería-Farmacia-UFC

�Tratamiento del paciente: cuando se interna, tratamiento

�Administración de la droga y recolección de muestras

Procesamiento, transporte y conservación de muestras

Enfermería-Laboratorio analítico-UFC


Distribución de dosajes C2 en función del tiempo po st-trasplante en pacientes con TxR (2006 – 2009)


El margen terapéutico C2 para ciclosporina

necesita ser mas claramente definido.

Loichot C et al. Fundam Clin Pharmacol. 2006 Feb;20(1):91-6. Cyclosporine monitoring inrenal transplant recipients with induction therapy: C2 levels in patients monitored on C0.


Evaluación farmacocin ética preliminar de formulaciones de ciclosporina en pacientes pediátricos con trasplante

renal: innovadora vs gen érica.

XLIX Reunión Anual de la Sociedad Latinoamericana de Investigación Pediátrica (SLAIP)

6 al 9 de Noviembre de 2011 - Guanajuato, México

XLIX Reunión Anual de la Sociedad Latinoamericana de Investigación Pediátrica (SLAIP)

6 al 9 de Noviembre de 2011 - Guanajuato, México

Cáceres Guido P, Riva N, Licciardone N, Rousseau M, Monteverde M, Ibañez J, Ferreyra O, Mato G, Díaz M, Schaiquevich P.

Consejo Nacional de Investigaciones

Científicas y Técnicas

Hospital de Pediatría Prof. Dr.

Juan P. Garrahan


Introducción

� La Cyclosporina (Cy) es usada como parte de la terapí a inmunosupresora en trasplantes (Tx) varios en pediatrí a, por ejemplo en Tx Renal.

� La Cy tiene gran variabilidad farmacocinética (PK) interindividual, estrecho m árgen terapéutico, y por ende alto riesgo riesgo de rechazo y eventos adversos (EA) severo s, lo que es la BASE del MONITOREO TERAPÉUTICO.

� La caracterización PK y la relación PK/Farmacocinámic a (PD) de la Cy no ha sido definida en Latinoam érica en pacientes pediátricos con TxRenal.

Oellerich M., et al. Lake Louise consensus conference on cyclosporin monitoring in organ transplantation: report of the consensus panel. Ther Drug Monit. 1995; 17: 642-654.


Introducción (cont.)

� La reciente introducción de genéricos en el mercado arge ntino (lo que es común a muchos países de la región y del mundo) crea una nueva problem ática pasible de ser investigada.

� El INCUCAI (Instituto Nacional Central Único Coordinador de Ablación e Implante) provee a los pacientes de la marca comercial según concurso de precios.

� Un nuevo marco regulatorio esta siendo discutido en este momento en la Argentina

European Society for Organ Transplantation. Advisory Committee on Generic Substitution of Immunosuppressive Drugs. Julio 2011.


OBJETIVOS

� Implementar un Programa de Monitoreo Intensivo de Cy: PK y farmacovigilancia (PV), en pacientes pediátricos con TxRenal que estén expuestos a cambio de marca comercial de C y.

� Comenzar la caracterización PK de Cy en estos paciente s, ya sea con innovador o genérico.

�Comparar preliminarmente la PK de Cy en la población estudiada.

�Comparar perfiles de PV (respuesta clínica y EA) entre innovador y genérico en esta población pediátrica.


Materiales y Métodos

- Se incluyeron pacientes pediátricos con TxRenal rec ibiendo Cy que cambiaran de la formulación innovadora (I) a la genérica (G) provista por INCUCAI, desde Nov/2010.

- Pacientes fueron expuestos a 2 estudios PK (con I y G), registrando datos PK de Cy (Área Bajo la Curva = AU C, Concentración sanguínea de Cy 2 hs post administrac ión = C2). Tiempo entre estudios PK: 7 a 10 días.

- Las muestras sanguíneas (4 x paciente) obtenidas y cuantificadas (inmunofluorescencia polarizada) inmediatamente antes y 1, 2 y 3 horas post-administ ración.

- El presente protocolo fue aprobado por la Dirección de Docencia e Investigación del Hospital Garrahan (con consentimiento informado).- Se aplicó el Test de Wilcoxon para muestras pareadas (p<0.05).


Pacientes, tratamiento e implementación:

� Dosis de Cy microemulsión cápsulas o solución como mediana (rango): 1.9 mg/kg (1.2-4.4) c/12 hs.

� Medicamentos: innovador Neoral® (Novartis); generico Sigmasporin® (Medipharma).

� Drogas Concomitantes: metilprednisona + micofenolato sódico (n=10); metilprednisona + azatioprina (n=1).


Resultados

Datos Demográficos(n=11 pacientes; 6 niños, 7 niñas)

Mediana (rango)

Edad (años)----------------- 11.5 (7.9-17.7)Peso (kg) 26.5 (19.2-69.7)Talla (cm)--------------------- 123 (105-155)Tiempo Postrasplante 2.3 (0.4-8.3)

(años)* Tiempo de seguimiento 7.3

(meses)

2 pacientes se negaron a cambiar de marca.


** Test de Wilcoxon para muestras pareadas para comparar parámetros de Neoral ® vs Sigmasporin ®.

* Clearance de Creatinina fue de 58.1 ± 12.1 and 61.9 ± 13.8 ml/min para pacientes tomando Neoral y Sigmasporin respectivamente, según formula de Schwartz. Tampoco hubo diferencia estadíst.signif. por ClCr.

Datos expresados como mediana (rango).AUC: área bajo la curva vs perfil de tiempo; D: Dosis; C0: concentración medida inmediatamente previo a una

próxima administración; C2: concentración observada luego de 2 (dos) horas de la administración de Cy.


https://pharmaco.chu-limoges.fr/


Perfil farmacocinético de concentración vs tiemposegún modelo Bayesiano para un paciente representativ o

después de administrarle (A) Neoral y luego de (B) Sig masporin.

Marquet P. Clinical application of population pharmacokinetic methods developed for immunosuppressive drugs. Ther Drug Monit 2005;27: 727–732, https://pharmaco.chu-limoges.fr/


CONCLUSIÓN - DISCUSIÓN

� Se implementó el 1er programa de monitoreo terapéuti co de Cy en Argentina con el fin de detectar EA y hacer un segu imiento intensivo de los switchs entre marcas comerciales.

� Se comenzó la caracterización farmacocinética de amb as marcas comerciales de Cy, el innovador (Neoral) y el prime r genérico del mercado (Sigmasporin).

� En los 1 ros 7 pacientes, la mediana del porcentaje de cambio en AUC y C2, entre ambos productos fue menor del 20% (sin dif. estadísticamente signif.).

� Ni EA serios, ni falta de eficacia fue detectada durante el presente seguimiento a corto plazo.

� Es necesario continuar el seguimiento a largo plazo .


www.slaip.org.arwww.slaip.org.ar


IATDMCTAsociación Internacional de Monitoreo Terapéutico de Drogas y Toxicología Clínica

www.iatdmct.org www.safe-digital.org

Paula Schaiquevich / Paulo Cáceres [email protected]

¡M uchas

Gracias !


DR. CACERES GUIDO - sap.org.ar · PDF fileFarmacovigilancia, experiencia en el Hospital...

Documents

Transcript of DR. CACERES GUIDO - sap.org.ar · PDF fileFarmacovigilancia, experiencia en el Hospital...