DR. HORACIO VULLODR. HORACIO VULLOServicio de Neumonologia Instituto Oulton / Servicio de Neumonologia Instituto Oulton / Sanatorio MayoSanatorio Mayo

Manejo del Asma Manejo del Asma Crónico : Crónico : “ “ Una escalera al Una escalera al control”control”

El laberinto de la asmaterapia

Tipo de drogas en AsmaTipo de drogas en Asma

Normal Broncoconstricción Inflamación

BD o de rescateB2 Agonistas cortos

Teofilina

Anticolinérgicos

ControladoresCorticoides inhaladosAntileucotrienosTeofilinaCromonasTerapia anti IgEInmunomoduladores(Metotrexate, oro y Ciclosporina-A)

B2 Agonistas largos

Sensory nerve activationAntigen

Virus?

Macrophage Eosinophil

T- lymphocyte

ß2 AgonistasVirus?AdenosineExerciseFog

Corticoides inhalados

Mast cellBronchoconstriction Plasma leak

Modificado de P J Barnes

Tratamiento del AsmaEfectos celulares

Tratamiento del AsmaEfectos celulares

(-)(-)

LABALABA

TeofilinaTeofilina

ATLATL

Cortic.VOCortic.VO

Anti IgEAnti IgE

2corto2

corto

Drogas en AsmaGINA2005

Drogas en AsmaGINA2005

Inmuno-supresores

Inmuno-supresores

P E R S I S T E N T E EPISODICA

SS MM LL II

C IC I<500 µg

500-800 µg+ de 1000 µg

Comenzar

con

Nivel alto

Comenzar

con

Nivel alto

Mantener

control 3 meses

antes de

desescalonar

Mantener

control 3 meses

antes de

desescalonar

Comenzar con Nivel

bajo

Comenzar con Nivel

bajo

PASO 1: INTERMITENTE

PASO 2: LEVE PERSISTENTE

PASO 3: PERSISTENTE MODERADO

PASO 4: PERSISTENTE SEVERO

B2 de rescate

CI dosis bajas

CI dosis media + LABA

CI dosis altasCombinaciones múltiples

Ac anti IgE

Corticoides orales + Inmunosupresores

ASMA REFRACTARIO

Control inicial y desescalonar

Paso 1Paso 1

Paso 1: Asma leve intermitente

Controlador

No necesario

Aliviador

Evitar o controlar los desencadenantes

GINA Guidelines 2005

2-agonistas inhalados a demanda

Cuando el equilibrio es precario....

Umbral para comenzar con Corticoides Inhalados (regla del 2)

Umbral para comenzar con Corticoides Inhalados (regla del 2)

Uso de ß2 agonistas 2 veces por

semana o más

Síntomas 2 veces por semana o más

Despertares nocturnos > de 2 veces por

mes

Exacerbaciones de asma en los últimos

2 años

Uso de ß2 agonistas 2 veces por

semana o más

Síntomas 2 veces por semana o más

Despertares nocturnos > de 2 veces por

mes

Exacerbaciones de asma en los últimos

2 añosGina 2005

Paso 2Paso 2

GINA Guidelines 2005

Paso 2: Asma leve persistentePaso 2: Asma leve persistente

Corticoide inhalado

diario, dosis bajas

(< 500 g BDP)

Otras opciones

• Cromona, teofilina de

liberación prolongada, o

anti-leucotrienos. Si hay

sintomas nocturnos LABA

B2 de acción corta a demanda

Evitar o controlar los desencadenantes o agravantesTécnica inhalatoria

Busse et al. J Allergy Clin Immunol 1998

–0.4

Ca

mb

io p

rom

edi

o d

el b

asa

l en

el

FE

V1

ma

tina

l (L

)

0

–0.1

–0.2

–0.3

0.1

0.2

0.3

0.4

0–2 2–4 4–6 6–8 8–10 10–12Baseline Semanas de Tratamiento

400g bid800g bid

200g bid

100g bid

Placebo

n=92-98 para cada grupo

Curva Dosis- Respuesta Curva Dosis- Respuesta de Budesonide inhaladode Budesonide inhalado

 

Dosis baja diaria (µg)

Dosis media diaria (µg)

Dosis alta diaria (µg)

Beclometasona 200-500 500-1000 >1000

BUD/HFA 100-250 250-500 > 500

Budesonide 200-600 600-1000 >1000

Ciclosonide HFA

100-200 200-400 400-800

Fluticasona HFA

100-250 250-500 > 500

Equivalencias en dosis µg/día/CIEquivalencias en dosis µg/día/CI

Laitinen LA et al, J Allergy Clin Immunol 1992J Allergy Clin Immunol 1992

ß2 a demanda Budesonida 3 meses

Asmático Tratamiento con esteroides

Aerosoles /IDMVehículos

Aerosoles /IDMVehículos

CFC : Cloro flúor carbonado > de 5 micrones

(suspensión)

HFA : Hidro flúor Alcano < de 2 micrones (solución)

CFC : Cloro flúor carbonado > de 5 micrones

(suspensión)

HFA : Hidro flúor Alcano < de 2 micrones (solución)

Deposición de BDPDeposición de BDP

HFA -BDP 50 µµg CFC -BDP 50 µµg

31% 94%

Oral

Pulmón

51% 4%

18% 1%Exhalado

Leach CL et al. Eur Respir J 1998; 12(6): 1346-53

CiclesonideCiclesonide

Activación en el pulmón, convertido en principio activo (CIC-

AP) via esterasas .

Lipofilia extremadamente alta (mayor concentracion tisular)

Alto grado de unión a proteínas (efectos sistémicos

similares al placebo)

Biodisponibilidad <1%, Droga madre y principio activo

Distribución adecuada en vía aérea: deposición >50%.

IDM con HFA-134a

Activación en el pulmón, convertido en principio activo (CIC-

AP) via esterasas .

Lipofilia extremadamente alta (mayor concentracion tisular)

Alto grado de unión a proteínas (efectos sistémicos

similares al placebo)

Biodisponibilidad <1%, Droga madre y principio activo

Distribución adecuada en vía aérea: deposición >50%.

IDM con HFA-134a

1. Dietzel K. BY9010: Ciclesonide. Investigator’s Brochure. Konstanz: Byk Gulden. Version 7E, October 2000.

Woodcock et. al./ Ward C. modificado

Normal

Anormal

Días Semanas Meses Años

ONeONe

SíntomasSíntomas

FEV1FEV1

HRBHRB

Suspensión

de CI

Inicio de tratamiento con CI en asma persistente

Paso 3Paso 3

GINA Guidelines 2005

Paso 3: asma persistente moderada

Otras Elecciones

Antileucotrienos o +..Teofilina AP o +..Corticoides inhalados dosis altas.(1000 g BDP)

Corticoide inhalado diario 200 - 800 g BDP (dosis baja a media)

Broncodilatador de acción prolongada

++

B2 de acción corta a demanda

Evitar o controlar los desencadenantes o agravantes Checar adherenciasDerivación al especialista

Perdido en las elecciones ??

Agregado de B 2 inhalados de acción larga, vs aumento de los corticoides inhaladosAgregado de B 2 inhalados de acción larga, vs aumento de los corticoides inhalados

Semanas de tratamiento

Ca

mb

io e

n P

EF

(L/

min

)

BDP 200 ug b.d. + Salmeterol 50 ug b.d.

Greening et al, 1994

5 9 13 17 211

0

5

10

15

20

25

30

35

BDP 500 ug b.d.

Agregado de Formoterol a BudesonidaAgregado de Formoterol a Budesonida

Zetterström et al, Eur Respir J 2001

-10 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90

400

360

370

380

390

Treatment days

p<0.001 both treatments vs. budesonide alone

Mor

ning

PE

F (

L / m

i n)

budesonide 200 µg

2 inhalations bid

budesonide 800 µg/día +

formoterol 9 µg 2 inhalations bid

Combinación Bud.640 , Form 9 budesonide 800 µg/dia

Davies et al Resp Med 1998

* p < 0.001

-20 -10 0 10 20 30 40 50

23456789

Combinado

Favor deTeofilina

Favor de salmeterol

Estudio

*

1

Meta-analisis of salmeterol vs teofilinaCambio promedio en el PEF mat. (L/min)Meta-analisis of salmeterol vs teofilina

Cambio promedio en el PEF mat. (L/min)

Abs: Kalberg et al JACI 1999

* p < 0.01 vs zafirlukast

30

21Weeks

30

20

10

4

*

* * *

L/min

40

0

Salmeterol vs zafirlukast PEF mat promedio:cambio desde el basal

SALM 50µg bdZafirlukast 20mg bd

0

Biosìntesis de leucotrienos

5-LO = 5 lipoxygenase; FLAP = 5-lipoxygenase-activating protein; 5-HPETE = 5-hydroperoxyeicosatetraenoic acid; CysLT1 = cysteinyl leukotriene antagonists

Adapted from Holgate ST et al J Allergy Clin Immunol 1996;98(1):1-13; Smith LJ Arch Intern Med 1996;156:2181-2189.

Arachidonic Acid

CysLT1 receptor antagonists

5-HPETE

LTB4LTC4

LTD4

LTE4

LTA4

FLAP

5-LO5-LO and

FLAP inhibitors

Zileuton

MontelukastZafirlukast

CysLTs

epitelio

Aumento de la producciòn de mocoProteina Cationica(daño cel epitelial)

Aumento liberacion taquikininas

fibrasSensoriales C

Musculo liso

Contracción y proliferacion

Cel.Inflammatorias(e.g.,mastocitos,

eosinofilos)

Vasossanguineos

edema

Adapted from Hay DW et al. Trends Pharmacol Sci 1995;16:304-309

Rol de CysLTs en vías aéreasRol de CysLTs en vías aéreas

alergenos

Influjo

*Once daily at bedtime**200 µg twice daily via spacer

Adapted from Malmstrom K et al Ann Intern Med 1999;130(6):487-495; Data on file, MSD.

Ref 1,pp 488C,490A,B

Ref 1,pp 488C (doses),492ARef 2,Source B,p 69A (n’s)

Estudio comparativo . Montelukast vs. Beclomethasona inhalada 400 µg (12 semanas)

Distribución de FEV1 Respuesta

30

25

20

15

10

5

0

% de pacientes

Montelukast 10 mg (n=375)*

Beclomethasone 400 µg (n=246)**

% change from baseline FEV1

N values refer to all patients included in the intention-to-treat analysis for FEV1

<–30 –30 to –20 to –10 to 0 to 10 to 20 to 30 to 40 to >50<–20 <–10 <0 <10 <20 <30 <40 <50

Slide 18

895 Pacentes de 15–85 años.

Antileucotrienos + CIEstudio doble ciego paralelo

Antileucotrienos + CIEstudio doble ciego paralelo

Am J Respir Crit Care Med 1999;160:1862-1868.

ANTILEUCOTRIENOSUSO CLINICO

ANTILEUCOTRIENOSUSO CLINICO

Pueden indicarse en todos los niveles de asma persistente.Mas recomendable como “terapia adicional".Costo-eficaz en comorbilidad asma-rinitis.Especifico en triada ASA.Menos potentes que los CI.Montelukast util en niñosAdministracion VO/muy bajos efectos colaterales

Pueden indicarse en todos los niveles de asma persistente.Mas recomendable como “terapia adicional".Costo-eficaz en comorbilidad asma-rinitis.Especifico en triada ASA.Menos potentes que los CI.Montelukast util en niñosAdministracion VO/muy bajos efectos colaterales

Paso 4Paso 4

GINA Guidelines 2005

Paso 4: Asma persistente severa

Combinaciones múltiplesCorticoide inhalado diario > 1000 g BDP

(dosis alta) +..Broncodilatador de acción prolongada +..Teofilina AP +..Antileucotrienos +..Terapia Anti IgECorticoides orales diarios o días alternos

Evitar o controlar los desencadenanteso agravantes Checar adherencias Derivar a especialistaDefinir diferentes fenotipos

B2 de acción corta a demanda

Elección de drogas en AsmaElección de drogas en Asma

Tratamiento ÒPTIMO

Tratamiento ÒPTIMO

Eficacia de la Droga

Largo plazo(remodelación)

AdherenciaAdherencia

Oral vs InhaladoOral vs Inhalado

Frecuencia de dosis

Frecuencia de dosis

Efectos colaterales

Efectos colaterales

CostosCostos

Educación del pacienteEducación del paciente

Percepción del comienzo de

la acción

Percepción del comienzo de

la acción

Técnicas de inhalaciónTécnicas de inhalación

= +Estudios

controlados

Despejando las elecciones

Mediadoresinflamatorios

Rinitis alérgica

AsmaEczemaatópico,urticaria

Alergiaalimentaria

Adaptado de Roitt J. Essential Immunology 1994

AlergenoSíntesis

de IgE

Degranula-ción del

mastocitoSíntomas clínicos

Omalizumab (anti-IgE) bloquea la unión de la IgE a las células efectoras

Evitacióndel

alergeno

Desensi-bilización

Estabilización del mastocito :

cromonas,isoprenalina

Inhibidores dela fase tardía:

corticoides

Antagonistas del mediador :antihistamínicos,antileucotrienos

Mecanismo

Tratamiento

Fundamento para la terapia anti IgEFundamento para la terapia anti IgE

Cascada Alérgica y OmalizumabCascada Alérgica y Omalizumab

Célula BCélula B

IgE

Omalizumab forma complejoscon la IgE libre

OmalizumabMastocito

La célula B estimulada por el

alergeno secreta IgE

FcRI

1,4

1,2

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0

1,4

1,2

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0

******

******

************

Score síntomas nocturnosScore síntomas nocturnos2,5

2,0

1,5

1,0

0,5

0

2,5

2,0

1,5

1,0

0,5

0

********** **** **

5

4

3

2

1

0

5

4

3

2

1

0

************

************

Score síntomas diurnosScore síntomas diurnos

Agonistas 2 (puffs/día)Agonistas 2 (puffs/día) FEV1 (% predicho)FEV1 (% predicho)75

70

65

75

70

65

**

****** ******

0 4 8 12 16 20 24 280 4 8 12 16 20 24 28 0 4 8 12 16 20 24 280 4 8 12 16 20 24 28

*p<0,05; **p<0,01; ***p<0,001 vs. placebo*p<0,05; **p<0,01; ***p<0,001 vs. placebo SemanaSemana

** ** **** **** ********

******

************

******

******

**** ******

************

******

******

**** ******** ****

** **

Xolair® Placebo

Xolair® Placebo

Omalizumab: mejoría significativa de los parámetros convencionales del asma

Omalizumab: mejoría significativa de los parámetros convencionales del asma

Fuente: CTR 009Fuente: CTR 009

Omalizumab, Indicaciones Omalizumab, Indicaciones

En asma severa persistente Edad > de 12 años Asma de dificil control o refractario [IgE sérica total 30-700 IU/ml].- Evidencia clínica (Historia o síntomas

actuales) de enfermedades alérgicas o de una prueba cutánea (prick test) o de IgE específica.

En asma severa persistente Edad > de 12 años Asma de dificil control o refractario [IgE sérica total 30-700 IU/ml].- Evidencia clínica (Historia o síntomas

actuales) de enfermedades alérgicas o de una prueba cutánea (prick test) o de IgE específica.

Largo camino por recorrer

Control total

La escalera está , pero hay que usarla

Situación actualSituación actual

Control TotalControl Total

Controlador:Ninguno

Grado IIntermitente

Dosis bajas de CI

Grado IIPersistente

leve

Grado IIIPersistente moderado

CI en dosis baja a Media

Comenzar con Nivel elevadoComenzar con Nivel elevado

Mantener terapia 3 meses de control y desescalonarMantenimiento de controladores por años...

Grado IVPersistente

Severa

CombinacionesDosis altas de CI (>1000 µµgr.)+ LABA + ATL +Teofilina +

OmalizumabOmalizumab

CS (VO)

y/o

Inmunosu-

presores

Asma Refractario

B2 corto solo a demanda

CiclosenideCiclosenide

ClínicoClínico ESPECIALISTASESPECIALISTAS

Subtratamiento en todos los nivelesSubtratamiento en todos los niveles