Dr. M.A. Climent Instituto Valenciano de Oncología · 10.03.2010 · historia natural del cancer...
Transcript of Dr. M.A. Climent Instituto Valenciano de Oncología · 10.03.2010 · historia natural del cancer...
TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE
PRÓSTATA AVANZADO.
Dr. M.A. Climent
Instituto Valenciano de Oncología
Influencia hormonal en cáncer de próstata
Hypothalamus
PituitaryTestes
Prostate
LHRH
LH
GnRHReceptor
LeydigCells
SertoliCells
FSH
Testosterone
Other
Target
TissuesAndrogen Receptor
ENFERMEDAD METASTASICA.
TRATAMIENTOS HORMONALES
Para la deprivación de la estimulación androgénica:
- orquiectomía bilateral
- supresión de la LH-RH hipofisaria
- análogos de la LH-RH
- estrógenos
- antiandrógenos esteroideos
- inhibición de la acción androgénica en el receptor celular:
- antiandrógenos esteroideos
- antiandrógenos no esteroideos
- flutamida
- nilutamida
- bicalutamida
- Enzalutamida, ARN509
- inhibición de la síntesis de andrógenos suprarrenal e intratumoral:
- abiraterona
- octeronel (TAK700)
HISTORIA NATURAL DEL CANCER DE
PROSTATA
PTR
RT
TTO.
ADYUVANTE
BIOLÓGICA CLÍNICA SINTOMÁTICA
DEPRIVACIÓN ANDROGÉNICA
RECAÍDA
18-20 MESES
ENFERMEDAD
LOCALIZADA
PROGRESIÓN
CASTRACIÓN-RESISTENTE
?
TRATAMIENTO NEO Y ADYUVANTE A
CIRUGÍA
The New England
Journal of Medicine
IMMEDIATE HORMONAL THERAPY COMPARED WITH OBSERVATION
AFTER RADICAL PROSTATECTOMY AND PELVIC LYMPHADENECTOMY
IN MEN WITH NODE-POSITIVE PROSTATE CANCER
Edward M. Messing, MD, Judith Manola, MS, Michael Sarosoy, MD, George Wilding, MD,
E. David Crawford, MD, and Donald Trump, MD
©Copyright, 1999, by the Massachusetts Medical Socie ty
VOLUME 341 December 9, 1999 NUMBER 24
TRATAMIENTO NEO Y ADYUVANTE A
CIRUGÍA
The New England
Journal of Medicine
IMMEDIATE HORMONAL THERAPY COMPARED WITH OBSERVATION
AFTER RADICAL PROSTATECTOMY AND PELVIC LYMPHADENECTOMY
IN MEN WITH NODE-POSITIVE PROSTATE CANCER
Edward M. Messing, MD, Judith Manola, MS, Michael Sarosoy, MD, George Wilding, MD,
E. David Crawford, MD, and Donald Trump, MD
©Copyright, 1999, by the Massachusetts Medical Socie ty
VOLUME 341 December 9, 1999 NUMBER 24
Observation until
progression
(n=51)
Randomized
Immediate hormonal therapy
(70% Goserelin,
30% bilateral orchiectomy)
(n=47)
Radical prostatectomy
+ lymph node dissection
(n=98)
ECOG 7887 Trial: Study Design
Messing EM et al. N Engl J Med 1999; 341(24): 1781-8.
Messing EM et al. J Urol. 2003; 169(suppl4): 396(Abs1480).
TRATAMIENTO NEO Y ADYUVANTE A
CIRUGÍA
The New England
Journal of Medicine
IMMEDIATE HORMONAL THERAPY COMPARED WITH OBSERVATION
AFTER RADICAL PROSTATECTOMY AND PELVIC LYMPHADENECTOMY
IN MEN WITH NODE-POSITIVE PROSTATE CANCER
Edward M. Messing, MD, Judith Manola, MS, Michael Sarosoy, MD, George Wilding, MD,
E. David Crawford, MD, and Donald Trump, MD
©Copyright, 1999, by the Massachusetts Medical Socie ty
VOLUME 341 December 9, 1999 NUMBER 24
Observation until
progression
(n=51)
Randomized
Immediate hormonal therapy
(70% Goserelin,
30% bilateral orchiectomy)
(n=47)
Radical prostatectomy
+ lymph node dissection
(n=98)
ECOG 7887 Trial: Study Design
Messing EM et al. N Engl J Med 1999; 341(24): 1781-8.
Messing EM et al. J Urol. 2003; 169(suppl4): 396(Abs1480).
ECOG 7887 Trial: Long-Term Survival
Messing EM et al. J Urol. 2003; 169(suppl4): 396(Abs1480).
Patie
nts
(%
)
72.4
87.2
49.056.9
0
20
40
60
80
100
Overall survival Cause-specific survival
P=0.025
P=0.001
Radical prostatectomy + Goserelin / orchiectomy (n=47)
Radical prostatectomy only (n=51)
Hormonal Therapy vs Observation AfterSurgery for Node-Positive Prostate Cancer
Messing EM et al. N Engl J Med 1999; 341(24): 1781-8.
a
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
0 20 40 60 80 100 120
Months
Prostate Cancer-Specific
Survival
Immediate Therapy
Observation
P=0.001
Medical Research Council Prostate Cancer Working Party Investigators Group. Br J Urol 1997; 79(2): 235-46.
MRC Study
Medical Research Council
Immediate versus deferred therapy
in asymptomatic patients
Stage D2
Stage C (T3)
987 patients
Immediate vs Deferred Treatment forAdvanced Prostate Cancer
Medical Research Council Trial
Extraskeletal
Metastases
Fre
quency
Pathologic
Fracture
Cord
Compression
Ureter
Obstruction
P=nsP<0.025
P<0.025 P<0.05
Major Complications
Medical Research Council Prostate Cancer Working Party Investigators Group. Br J Urol 1997; 79(2): 235-46.
0
10
20
30
40
50
60
11
21
9
23
33
55
37
55Immediate
Deferred
Medical Research Council Prostate Cancer Working Party Investigators Group. Br J Urol 1997; 79(2): 235-46.
a
0
25
50
75
100
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Years Since Randomization
Surv
ival (
%)
Early Hormones
Late Hormones
Survival Benefit of Earlier HormoneTherapy in Nonmetastatic Disease
P<0,01
Tto. hormonal precoz vs tardío
Loblaw, D. A. et al. J Clin Oncol; 25:1596-1605 2007
Tto. hormonal precoz vs tardío
Tto. hormonal precoz vs tardío
La indicación de tratamiento precoz no se establece de forma
clara en la guías.
Hay una tendencia creciente al tto. precoz (elevación PSA)
Panel de expertos de ASCO: no establece una recomendación
clara (no hay claro beneficio en la SG).
Deben realizarse más estudios.
DEBE VALORARSE CON EL PACIENTE LOS PROS Y
CONTRAS
Algunos factores clínicos y patológicos pueden ayudar en la
decisión
Gleason score alto
PSA doubling time
ENFERMEDAD METASTASICA.
BLOQUEO ANDROGÉNICO MÁXIMO.• Asociación de antiandrógeno + castración (LH-RH ago).
Conclusiones metanalisis (27 ensayos y 8275pts):
– El BAM aumenta supervivencia a 5a entre un 2-3% (límites de 0-5%).
– No hay diferencias de eficacia por grupos de edad.
– El BAM es algo inferior en pacientes M0
TRATAMIENTO HORMONAL.
Efectos secundarios.
• ‘acaloradas’
• Disminución de la líbido.
• Ginecomastia
• Osteopenia
• Aumento de peso
• Depresión
• Anemia
• Disminución de masa muscular
• Hepatotoxicidad (antiandrógenos)
• Aumento de morbi-mortalidad cardiovascular tardía
TRATAMIENTO HORMONAL.
Tratamiento intermitente
• La mayoría utilizan ADT hasta un nadir de PSA,
momento en el que se para el tratamiento. Se reinstaura
cuando el PSA alcanza un nivel predefinido y arbitrario
entre 10 y 20 ng/mL.
• Se ha comunicado una disminución de los efectos
adversos en los estudios clínicos.
• Estudios comparativos fase III con resultados dispares.
A phase III randomized trial comparing intermittent versus
continuous androgen suppression for patients with PSA progression
after radical therapy: NCIC CTG PR.7/SWOG JPR.7/CTSU
JPR.7/UK Intercontinental Trial CRUKE/01/013.
Background: In men with PSA recurrence after radical radiotherapy (RRT), intermittent androgen suppression (IAS) has
been suggested by phase II trials to improve quality of life (QoL) but effects on survival are unknown. In this Intergroup
randomized phase III trial, we compared IAS vs continuous androgen deprivation (CAD) to test for non-inferiority of IAS
with respect to overall survival (OS). Methods: Eligible men had rising PSA > 3.0 ng/ml >1 year post RRT, either initial or
salvage, for localized prostate cancer. Patients could receive up to 1 year of neo/adjuvant androgen deprivation therapy
(ADT) completed >1 year prior. Stratification factors were time since RRT (>1-3 vs >3 years), initial PSA (<15 vs >15), prior
radical prostatectomy and prior ADT. IAS was delivered for 8 months in each cycle with restart when PSA reached >10
ng/ml off treatment. Primary endpoint was OS; secondary endpoints included time to hormone refractory state (HR), QoL,
cholesterol/HDL/LDL, duration of treatment/non-treatment intervals, time to testosterone and potency recovery. The
independent DSMC recommended halting the trial after a planned interim analysis demonstrated that a pre-specified stopping
boundary for non-inferiority was crossed. Results: 1,386 patients were randomized to IAS (690) or CAD (696)
arms. Arms were balanced for important baseline factors. Median follow up was 6.9 years. IAS
patients completed a median of 2 x 8 month cycles (range: 1-9). 524 deaths were observed (268 on IAS
vs 256 on CAD). Median OS was 8.8 vs 9.1 years on IAS and CAD arms, respectively (HR 1.02, 95%CI
0.86-1.21; p for non-inferiority [HR IAS vs CAD ≥ 1.25] = 0.009). The IAS arm had more disease
related (122 vs 97) and fewer unrelated (134 vs 146) deaths. Time to HR was statistically significantly
improved on the IAS arm (HR 0.80, 95%CI 0.67-0.98; p = 0.024). IAS patients had reduced hot flashes,
but otherwise there was no evidence of differences in AEs, including myocardial events or osteoporotic
fractures. Conclusions: In men with PSA recurrence after RRT IAS, given as described herein, is non-inferior to CAD
with respect to OS.
HISTORIA NATURAL DEL CANCER DE
PROSTATA
BIOLÓGICA CLÍNICA SINTOMÁTICA
TTO. HORMONAL DE 2ª LÍNEA
SIPULEUCEL-T
QUIMIOTERAPIAZOLEDRÓNICO/DENOSUMAB
ALPHARDIN-Ra223
PROGRESIÓN
CASTRACION-RESISTENTE
?
PROGRESION
2ª LÍNEA
QUIMIOTERAPIA
HORMONOTERAPIA
Ra 223
OTROS TTOS.
PALIATIVOS
¿cuándo consideramos un paciente
castración-resistente?
Antes de considerar un paciente castración-resistente debe considerarse:
- determinar los niveles de testosterona.
- suspensión del antiandrógeno en caso de BAM: 20% de respuestas en niveles de PSA, sin efecto en supervencia
- si no ha habido tto. previo, antiandrógenos: 20-30% de RO. Se ha descrito respuestas cruzadas entre antiandrógenos.
PACIENTES RESISTENTES A LA CASTRACIÓN
¿DEBE MANTENERSE EL AGONISTA LH-RH ?
• No hay estudios aletorizados que respondan esta pregunta
• Tenemos evidencias indirectas de hormonosensibilidad:
– Un 20-40% de los pacientes responden a una segunda maniobra
hormonal
– Existen ‘flares’ de la enfermedad si se administran andrógenos
• Análisis retrospectivo de 4 ensayos de ECOG (241 pts): en
análisis de factores pronósticos hay beneficio en la
supervivencia si se mantiene el tratamiento hormonal.
• Análisis retrospectivo de 5 ensayos de QT de SWOG (250
ptes): no encuentra diferencias en supervivencia.
HISTORIA NATURAL DEL CANCER DE
PROSTATA
BIOLÓGICA CLÍNICA
SINTOMÁTICO
TTO. HORMONAL 2ª
LÍNEA
SIPULEUCEL-TZOLEDRÓNICO/DENOSUMAB
ALPHARADIN-Ra223
PROGRESIÓN
CASTRACIÓN-RESISTENTE
?
PROGRESION
2ª LÍNEA
QUIMIOTERAPIA
Ttos. Hormonales
Ra 223OTROS TTOS.
PALIATIVOS
ASINTOMÁTICO
QUIMIOTERAPIA
Cholesterol
Pregnenolone Progesterone Corticosterone
17α-OH-pregnenolone
DHEA Androstenedione Testosterone
17α –OH-progesterone
Cortisol
AldosteroneDeoxy-corticosterone
DHT5α-reductase
11-Deoxy-cortisol
CYP19: aromatase
Estradiol
Desmolase
Renin
11β-HydroxylaseCYP1717α-
hydroxylase
CYP17C17,20-
lyase
Vía de síntesis de andrógenos suprarrenales
Mecanismo de acción de enzalutamida
Enzalutamida es un inhibidor de la señalización del RA que inhibe la señalización del receptor de tres formas distintas:
DHT
1. Bloquea la unión del RA
3. Bloquea la unión y la activación del ADN
EnzalutamidaEnzalutamida RA
Citoplasma Núcleo
2. Impide la translocación nuclear
Enzalutamida
Tran et al. Science 2009;324:787–90; Watson et al. Proc Natl Acad Sci USA 2010;107:16759–65.
RA, receptor
androgénico;
DHT, dihidrotestosterona
V1.0
COU-AA-302
COU-AA-302: Diseño del estudio
Phase 3 multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study conducted
at 151 sites in 12 countries; USA, Europe, Australia, Canada
Stratification by ECOG performance status 0 vs. 1
AA 1000 mg daily
Prednisone 5 mg BID
(Actual n = 546)
Co-Primary:
• rPFS by central review
• OS
Secondary:
• Time to opiate use
(cancer-related pain)
• Time to initiation of
chemotherapy
• Time to ECOG-PS
deterioration
• TTPP
Efficacy end points
Placebo daily
Prednisone 5 mg BID
(Actual n = 542)
RANDOMIZED
1:1
• Progressive chemo-
naïve mCRPC
patients
(Planned N = 1088)
• Asymptomatic or
mildly symptomatic
Patients
Enzalutamida no está autorizado en indicación prequimioterapia
PREVAIL: Ensayo Clínico fase 3 de enzalutamida en CPRCm
en progresión tras Deprivación Androgénica
Pacientes:
• 1717 varones con
CPRCm en
progresión
• Asintomático/
levemente
sintomático
• No Quimioterapia
previa
• Se permitía uso con
Corticoides pero no
era obligatorio
Objetivos
Co-primarios:
•SG
•rPFS
Enzalutamida
160 mg/día
(capsulas)
n=872
Placebo
n=845
RANDOMIZAD
O
1:1
CRPCm=Cáncer de Próstata resistente a castración metastásico
SG=Supervivencia Global; rPFS=Supervivencia Libre de Progresión Radiográfica.
Beer TM, et al. ASCO-GU 2014; Oral presentation; ClinicalTrials.gov identifier: NCT01212991.
V1.0
COU-AA-302
Objetivo principal: SLP radiológica
100
80
60
40
20
0
0
Pro
gre
ss
ion
-Fre
e (
%)
3 6 9 15 1812
546
542
489
400
340
204
164
90
12
3
0
0
AA
PL
46
30
Time to Progression or Death (Months)
AA + P
PL + P
AA + P (median, mos): NR
PL + P (median, mos): 8.3
HR (95% CI): 0.43 (0.35-0.52)
P value: < 0.0001
Ryan et al. ASCO 2012; Abstract LBA4518 (Oral Presentation)
Enzalutamida no está autorizado en indicación prequimioterapia
PREVAIL: Superviencia libre de progresión radiológica
3 6 15 18 2112
100
80
60
40
20
00
rPF
S (
%)
Meses
9
514 256 5 1 034832 128Enzalutamida, n
305 79 0 0 05801 20Placebo, n
Placebo
Enzalutamida
HR=0.186 (95% CI: 0.15–0.23); p<0.0001
IC=intervalo de confianza; HR=hazard ratio; rPFS=Supervivencia libre de progresión radiográfica.
Beer TM, et al. ASCO-GU 2014; Oral presentation.
Estimated Mediana estimada de rPFS, meses (95% IC): Enzalutamida: NYR (13.8, NYR); Placebo: 3.9 (3.7, 5.4) NYR = Not Yet Reached
V1.0
COU-AA-302
Objetivo principal: superviencia global
Pre-specified significance level by O’Brien-Fleming Boundary = 0.0008
546
542
538
534
482
465
452
437
27
25
0
0
524
509
503
493
0
2
120
106
258
237
412
387
100
80
60
40
20
0
0
Su
rviv
al (%
)
3 12 15 27
Time to Death (Months)
33
AA + P
PL + P
6 9 30242118
AA
PL
AA + P (median, mos): NR
PL + P (median, mos): 27.2
HR (95% CI): 0.75 (0.61-0.93)
P value: 0.0097
Data cutoff 20/12/2011Ryan et al. ASCO 2012; Abstract LBA4518 (Oral Presentation)
Enzalutamida no está autorizado en indicación prequimioterapia
PREVAIL: Supervivencia
3 6 30 33 3612
100
80
60
40
20
00
Su
pe
rviv
en
cia
(%
)
Meses
9
863 850 33 2 0797872 824Enzalutamida, n
835 781 27 2 0701845 744Placebo, n
Placebo
Enzalutamida
HR=0.706 (95% CI: 0.60–0.84); p<0.0001
15
745
644
18
566
484
21
395
328
24
244
213
27
128
102
Beer TM, et al. ASCO-GU 2014; Oral presentation.
Mediana estimada de SG, meses (95% IC): Enzalutamida: 32.4 (30.1, NYR); Placebo: 30.2 (28.0, NYR) NYR = Not Yet Reached
HISTORIA NATURAL DEL CANCER DE
PROSTATA
BIOLÓGICA CLÍNICA
SINTOMÁTICO
TTO. HORMONAL 2ª
LÍNEA
SIPULEUCEL-TZOLEDRÓNICO/DENOSUMAB
ALPHARADIN-Ra223
PROGRESIÓN
CASTRACIÓN-RESISTENTE
?
PROGRESION
2ª LÍNEA
QUIMIOTERAPIA
Ttos. hormonales
OTROS TTOS.
PALIATIVOS
ASINTOMÁTICO
QUIMIOTERAPIA
Mitoxantrone for Advanced Prostate Cancer:
Overall Survival
Tannock et al, J. Clin. Oncol., 1996
Median survival:
M + H: 12.3 months
H: 12.6 months
Kantoff PW, J Clin Oncol 1999
TAX327. Study Design
Stratification:
Pain level
PPI ≥ 2 or AS ≥ 10
vs.
PPI < 2 or AS < 10
KPS
≤70 vs. ≥ 80
Docetaxel 75 mg/m2 q3 wks +
Prednisone 5 mg bid
Mitoxantrone 12 mg/m2
q3 wks +
Prednisone 5 mg bid
R
A
N
D
O
M
I
Z
E
Docetaxel 30 mg/m2 wkly
5 of 6 wks +
Prednisone 5 mg bid
Treatment duration in all 3 arms = 30 wks
Supervivencia global
Median
survival Hazard
(mos) ratio P-value
Combined: 18.2 0.83 0.03
D 3 wkly: 18.9 0.76 0.009
D wkly: 17.3 0.91 0.3
Mitoxantrone 16.4 – –
Months
Pro
bab
ilit
y o
f S
urv
ivin
g
0 6 12 18 24 30
0.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
Docetaxel 3 wkly
Docetaxel wkly
Mitoxantrone
PSA Response Rate*
300282291n, evaluable
324845PSA response rate (%)
‒<0.00010.0005P-value (vs. mitoxantrone)
‒0.50.1P-value (vs. mitoxantrone)
157154153n, evaluable
223135Response rate (%)
Tumor Response Rate*
7812Response rate (%)
137134141n, evaluable
‒0.070.01P-value (vs. mitoxantrone)
Pain Response Rate*
Mitoxantrone
Docetaxel
wkly
Docetaxel
3 wkly
Secondary Objectives
Response Rates
* Determined only for patients with pain or PSA 20 or measurable disease at baseline, respectively
Schema
R
D/E*Docetaxel 60 mg/m2 IV D2 every 21 days
Estramustine 280 mg po TID, D1-5Premedication: Dexamethasone 20 mg PO TID starting evening of D1
M/PMitoxantrone 12 mg/m2 IV every 21 days
Prednisone 5 mg po BID continuously
*Per protocol amendment January 15, 2001: Coumadin 2 mg PO daily + ASA 325
mg PO daily was added
Docetaxel and mitoxantrone doses could be increased to 70 mg/m2 and 14 mg/m2,
respectively, if no grade 3 or 4 toxicities were seen in cycle 1
0%
20%
40%
60%
80%
100%
0 12 24 36 48Months
D+EM+P
# at Risk
338336
# of Deaths
217235
Median
in Months
1816
HR: 0.80 (95% CI 0.67, 0.97), p = 0.01
Overall Survival
• Docetaxel +/- calcitriol (ASCENT) x
• Docetaxel +/- atrasentan (SWOG/Intergroup) x
• Docetaxel +/- ZD 4054 x
• Docetaxel +/- bevacizumab (CALGB 90401) x
• Docetaxel +/- lenidomida x
• Docetaxel +/- dasatinib X
• Docetaxel +/- clustirsen X
ESTUDIOS EN MARCHA CON DOCETAXEL + NUEVAS
MOLECULAS
HISTORIA NATURAL DEL CANCER DE
PROSTATA
BIOLÓGICA CLÍNICA
SINTOMÁTICO
TTO. HORMONAL 2ª
LÍNEA
SIPULEUCEL-TZOLEDRÓNICO/DENOSUMAB
ALPHARADIN-Ra223
PROGRESIÓN
CASTRACIÓN-RESISTENTE
?
PROGRESION
2ª LÍNEA
QUIMIOTERAPIA
Ttos. Hormonales
Ra 223OTROS TTOS.
PALIATIVOS
ASINTOMÁTICO
QUIMIOTERAPIA
TROPIC:Study Design—146 Centers in 26 Countries
*Oral prednisone/prednisolone: 10 mg daily.
mitoxantrone 12 mg/m² q 3 wk+ prednisone* for 10 courses (MP)
(n=377)
cabazitaxel 25 mg/m² q 3 wk+ prednisone* for 10 courses (CBZP)
(n=378)mCRPC patients
progressing during and after treatment with a
docetaxel-based regimen
(N=755)
RANDOMIZE
Premedication
• Premedication in the cabazitaxel group: antihistamine, steroid, and H₂ antagonist administered by IV infusion at least 30 minutes prior to each dose of cabazitaxel
• Antiemetic prophylaxis was administered when necessary
Stratification factors
• ECOG PS (0, 1 vs 2)
• Measurable vs non-measurable disease
47
Primary Endpoint:Overall Survival—Updated ITT Analysis*
28% reduction in risk of death
Time (months)
Pro
po
rtio
n o
f O
S (
%)
377
378
299
321
195
241
94
137
31
60
9
19
100
80
60
40
20
0
0 6 12 18 24 30
MP CBZP
Median OS (months) 12.7 15.1
Hazard ratio 0.72
95% CI 0.61–0.84
P-value <.0001
Number
at Risk
MP
CBZP
CensoredMPCBZP
Combined medianfollow-up: 13.7 months
* Data cut-off 3/10/2010
MP (n=371) CBZP (n=371)
All grades (%) Grade ≥3 (%) All grades (%) Grade ≥3 (%)
Any adverse event 88.4 39.4 95.7 57.4
Febrile neutropenia 1.3 1.3 7.5 7.5
Diarrhea 10.5 0.3 46.6 6.2
Fatigue 27.5 3 36.7 4.9
Back pain 12.1 3 16.2 3.8
Nausea 22.9 0.3 34.2 1.9
Vomiting 10.2 0 22.6 1.9
Hematuria 3.8 0.5 16.7 1.9
Neutropenia 87,6 58 93,5 81,7
Abdominal pain 3.5 0 11.6 1.9
Most Frequent Treatment-EmergentAdverse Events*
*Sorted by ≥2% incidence rate for grade ≥3 events in the cabazitaxel arm.
Fase III: COU-AA-301
Ensayo fase III, multinacional, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controladocon placebo para estudiar los beneficios clínicos de abiraterona junto a prednisona,en pacientes con cáncer de prostata metastásico que han progresado tras uno ovarios regímenes de quimioterapia
Abiraterona 1000 mg día
Prednisona 5 mg BID
N=797
Objetivo principal
• OS
Objetivos secundarios
(ITT)
• TTPP
• rPFS
• Repuesta PSA
Placebo
Prednisona 5 mg BID
n=398
AL
EA
TO
RIZ
AC
IÓN
2:1
• N=1195
• 1 o 2 regímenes de QT
previa, uno de ellos
docetaxel
Pacientes
FASE III COU-AA-301 : Análisis Final Supervivencia
• Mediana de seguimiento: 20.2 months
• Mediana de duración de tratamiento: 8 meses con AA vs. 4 meses con placebo
Fizazi et al. ECCO 2011: Abstract 7000 (oral presentation)
FASE III COU-AA-301: Perfil de tolerancia
• Efectos adversos en su mayoría leves, fácilmente manejables, y reversibles.• Sin toxicidad hematológica asociada al tratamiento.
<
Fase III: Ensayo AFFIRM de enzalutamida en pacientes con mCPRC después de la quimioterapia
n = 1199mCPRC
1 – 2 regímenes de quimioterapia
previos*
R2:1
Enzalutamida 160 md/día (n = 800)
Placebo por día (n = 399)
*≥ 1 docetaxel
(el uso de glucocorticoides se
permitió, pero no se requirió)
• AFFIRM es un ensayo de fase III, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo
Scher et al. N Engl J Med 2012; 367: 1187–1197
• Objetivo primncipal: Supervivencia global
• Variables de estratificación: ECOG (0–1 frente a 2) cuestionario abreviado del dolor Brief Pain Inventory (<4, ≥ 4)
<
AFFIRM: Supervivencia global
3 6 9 18 21 24 15
100
80
60
40
20
00
Sup
erv
iven
cia
(%)
Duración de la supervivencia global (meses)12
775 701 627 72 7 0211800 400Enzalutamida, n =
376 317 263 33 3 081399 167Placebo, n =
Placebo: 13,6 meses(IC del 95%: 11,3–15,8)
Enzalutamida: 18,4 meses(IC del 95%: 17,3–NA)
HR = 0,63 (IC del 95%: 0,53 – 0,75); p <0,001reducción del 37% en el riesgo de muerte
Diferencia de 4,8 meses en la mediana de la supervivencia
global
IC, intervalo de confianza;
HR = Hazard ratio;
NA, no alcanzado todavía
No en riesgo:
Scher et al. N Engl J Med 2012; 367: 1187–1197
<
AFFIRM: resumen de AA
Acontecimientos adversos, n (%)
Acontecimientos totales (todos los grados)
Acontecimientos de grado ≥ 3
Enzalutamida(n = 800)
Placebo(n = 399)
Enzalutamida(n = 800)
Placebo(n = 399)
≥ 1 acontecimientos adversos 785 (98) 390 (98) 362 (45) 212 (53)
Cualquier acontecimiento adverso grave
268 (34) 154 (39) 227 (28) 134 (34)
Interrupciones debidas a acontecimientos adversos
61 (8) 39 (10) 37 (5) 28 (7)
Acontecimientos causantes de muerte
23 (3) 14 (4) 23 (3) 14 (4)
Acontecimientos adversos de interés, n (%)
Cansancio 269 (34) 116 (29) 50 (6) 29 (7)
Trastornos cardíacos (cualquiera) 49 (6) 30 (8) 7 (1) 8 (2)
Infarto de miocardio 2 (<1) 2 (<1) 2 (<1) 2 (<1)
Alteración transaminasas* 8 (1) 6 (2) 3 (<1) 3 (<1)
Convulsiones 7 (<1) 0 5 (<1) 0
N Engl J Med 2012; 367: 1187–1197
ALPHARADIN: RADIUM 223
ALPHARADIN: RADIUM 223
HISTORIA NATURAL DEL CANCER DE
PROSTATA
BIOLÓGICA CLÍNICA
SINTOMÁTICO
TTO. HORMONAL 2ª
LÍNEA
SIPULEUCEL-TZOLEDRÓNICO/DENOSUMAB
ALPHARADIN-Ra223
PROGRESIÓN
CASTRACIÓN-RESISTENTE
?
PROGRESION
2ª LÍNEA
QUIMIOTERAPIA
Ttos. Hormonales
Ra 223
OTROS TTOS.
PALIATIVOS
ASINTOMÁTICO
QUIMIOTERAPIA
ENFERMEDAD METASTASICA.
OTROS TRATAMIENTOS.
• Tratamiento paliativo exclusivo.
• Radioterapia paliativa.
• Tratamiento focalizado en el hueso:
– Acido zoledrónico
– Denosumab
• Isótopos radiactivos:
– Estroncio-89
– Samarium-153
– ALPHARADIN: RA225
19
RANDOMIZED Placebo q3wk
Zoledronic acid q3wk
A randomized, placeboA randomized, placebo--controlled trial of controlled trial of zoledronic zoledronic
acid in patients with hormoneacid in patients with hormone--refractory refractory metastatic metastatic
prostate carcinomaprostate carcinoma
0 15 months
Core analysis
24 months
Final analysis
Saad et al. JNCI 2002;94:1458
Saad et al. JNCI 2004; 96:879
N=214
N=208
+ daily oral vit D 400UI and calcium 500mg
+ daily oral vit D 400UI and calcium 500mg
22
Proportion (%)Proportion (%) of Patients With Each SREof Patients With Each SRE
26
17
46
20
33
25
8 7
41
0
5
10
15
20
25
30
35
Radiation to
bone
Fractures Spinal cord
compression
Antineoplastic
therapy
Surgery to
bone
Hypercalcemia
Pe
rce
nt
of
pati
en
ts
Zoled acid 4 mg (N = 214) Placebo (N = 208)
Saad et al. JNCI 2004; 96:879
22% reduction
23
0
20
40
60
80
100
0 120 240 360 480 600 720
Time, days*
Median, days P value
ZOL 4 mg 488 .009Placebo 321
Delayed Time to First SREDelayed Time to First SRE
ZOL 4 mg 214 149 97 70 47 35 3Placebo 208 128 78 44 32 20 3
Pe
rce
nt
wit
ho
ut
eve
nt
167 days
*After start of study drug.
Saad F, et al. J Natl Cancer Inst. 2004;96:879-882.
TOXICIDAD ASOCIADA AL TRATAMIENTO CON
ACIDO ZOLEDRÓNICO
EFECTO ADVERSO Ac.ZOL. PLACEBO
Dolor óseo 50,5% 61,1%
Nausea 36 % 37 %
Vómitos 21,5% 20,7%
Astenia 32,7% 25,5%
Mialgia 24,8% 17,8%
Debilidad 21% 19,2%
Diarrea 16,8% 15,4%
Anorexia 20,1% 17,3%
Fiebre 20,1% 13%
Edema EEII 19,2% 13%
Mareos 17,8% 11,5%
Hipocalcemia (III/IV) 2%
Renal (III) 3,3% 1%
Renal (I-III) 15,2% 11,5%
La resorción ósea depende del ligando RANK, un mediador clave de la actividad de
los osteoclastos
Factores de crecimiento
Hormonas
Citocinas
RANK
RANKL
Osteoclasto
maduro
CFU-M
Osteoclasto
antes de la fusión
Osteoclasto
multinucleado
HuesoLinaje de
osteoblastos
El ligando RANK es esencial para la formación, función y supervivencia de los osteoclastos
Adaptado de Boyle WJ et al. Nature 2003;423:337–342
RANK, Receptor activador del factor nuclear KappaB
CFU-M, Unidad Formadora de colonias-macrófagos
Mecanismo de acción del
denosumab
Factores de crecimiento
Hormonas
Citocinas
RANK
RANKL
Denosumab
RANK = Receptor Activator of Nuclear Factor-kappa B
CFU-M = colony forming unit macrophage
Linaje de
Osteoblastos Hueso
Osteoclasto
inactivo
CFU-M
Osteoclasto antes
de la fusión
Osteoclasto
multinucleado
Prostate cancer: Randomized, Double-Blind, Active-Controlled study, phase 3 trial
Key Eligibility Criteria
• Adult histologically confirmed
prostate cancer
• Prior or current radiographic
evidence of at least 1 bone
metastasis
• Documented failure of at least
one hormonal agent, evidenced
by rising PSA
• Serum testosterone < 50 ng/dL
• ECOG1 performance status of 0,
1, or 2
• No prior or current IV
bisphosphonate use
Denosumab 120 mg SC
+
Placebo IV
infusion over 15 minutes
Q4W
Placebo SC
+
Zoledronic acid 4 mg IV
infusion over 15 minutes
Q4W
E
N
D
O
F
S
T
U
D
Y
E
N
R
O
L
L
M
E
N
T EOS † *
Study Week
Treatment PeriodScreening/Enrollment
N = 1901
Time to First On-Study SRE
Adverse Events of Interest
Subject incidence, n (%)Zoledronic Acid
(N = 945)
Denosumab
(N = 943)
Infectious AEs 375 (39.7) 402 (42.6)
Infectious serious AEs 108 (11.4) 130 (13.8)
Acute phase reactions (first 3 days) 168 (17.8) 79 (8.4)
Renal AEs* 153 (16.2) 139 (14.7)
Cumulative rate of osteonecrosis of the jaw (ONJ)† 12 (1.3) 22 (2.3)
Year 1 5 (0.5) 10 (1.1)
Year 2 8 (0.8) 22 (2.3)
Hypocalcemia 55 (5.8) 121 (12.8)
New primary malignancy 10 (1.1) 18 (1.9)
*Includes renal failure, increased blood creatinine, acute renal failure, renal impairment, increased
blood urea, chronic renal failure, oliguria, hypercreatininemia, anuria, azotemia, decreased creatinine
renal clearance, decreased urine output, abnormal blood creatinine, proteinuria, decreased glomerular
filtration rate, and nephritis.†P = 0.09
Fizazi K. et al. J Clin Oncol 28:7s, 2010 (suppl. ASCO 2010). Abstract LBA4507 and Oral Presentation
2nd line hormonal treatment
Paliative care / Clinical Trial
Zoledronic acid/denosumab* /Ra225*( If bone metastases
Only PSA Metastatic diseaseWithout symptoms Mildly symptoms Very symptomatic
Castration Resistant Prostate Cancer
No treatment
Docetaxel - Prednisone
Docetaxel / Mitoxantrone + Prednisone / Other CT
Abiraterone/enzalutamida
Zoledronic acid / denosumab*/Ra225 (if bone metastases)
Cabazitaxel – Prednisone
Sipuleucel-T*/Abirateorna/enza
Metastatic disease after docetaxel faliure
Paliative care / Clinical trial* Not aproved by
EMEA
QUIMIOTERAPIA CON DOCETAXEL
ENZALUTAMIDACABAZITAXEL
ABIRATERONA
ALPHARADIN (RA 223
SIPULEUCEL-T
ABIRATERONA
ALPHARADIN RA 223
DE
NO
SU
MA
B/Z
OL
ED
RO
NIC
O
RADIOTERAPIA PALIATIVA
ENSAYO CLINICO
ENZALUTAMIDA
Muchas gracias por su atención