Dr. Pere Ventayol

Hospital Universitario Son Dureta

Hospital Son Llàtzer, 8 de abril 2008

Eficacia, relevancia y Eficacia, relevancia y aplicabilidadaplicabilidad

JORNADA

Posicionamiento de los medicamentos en guías y

protocolos clínicos

El ECA: paradigma para demostrar eficacia

Disponible Nada Tratamiento Buen tratamiento

Objetivo Eficacia Mejor eficacia/seguridad

Igual eficacia

y mejor en otros aspectos

Comparador Placebo Otros tratamientos Tratamiento estándar

Ensayos Superioridad Superioridad Equivalencia/

No-inferioridad

¿Para qué realizar ensayos de moléculas con eficacia similar?

1. Mayor seguridad

2. Mayor comodidad, menor duración, facilitar adherencia, reducir coste

3. Tratamientos alternativos o segundas líneas

4. Éticamente no es aceptable utilizar placebo. Los tratamientos han de compararse con el tratamiento estándar

Demostrar eficacia no siempre es demostrar superioridad

Si demuestra eficacia; se puede recomendar en la práctica clínica?

• Grado de evidencia– Ensayo individual– "Cuerpo" de evidencia

• Variabilidad en “catalogar” evidencia– +40 escalas para evaluar grados de evidencia– Diferencias inter- e intra-escalas– (AHRQ) elementos clave: Criterios de calidad,

cantidad y consistencia -> sólo 7

La aplicabilidad en la práctica clínica

• Grado de evidencia– Calidad– Cantidad– Consistencia

• Variable• Diferencia de la magnitud

Gradación de la fortaleza de larecomendación

relevancia

• Sistema de clasificación: Uniforme, sencillo, directo.• Ejemplos: SORT, GRADE, SIGN

La calidad del estudio: Validez interna

?

?

?

?

Variables ¿son importantes?

Cualidad:¿Qué se mide?

Cantidad: ¿Cúal es la magnitud?

Riesgo basal: ¿En que pacientes?

Variables ¿son importantes? Algunos ejemplos de variables intermedias y variables clínicas finales

Medicamentos Variables intermedias, subclínicas, subrogadas, u orientadas a la

enfermedad

Variables clínicas finales, u orientadas al paciente

Antihipertensivos Reducción de tensión arterial Disminución de la incidencia de infarto de miocardio, mortalidad

cardiovascular, etc.Hipocolesterolemiantes Reducción de colesterol-LDL,

reducción de placa de ateroma

Antidiabéticos Reducción de hemoglobina glicosilada

Reducción de complicaciones vasculares de la diabetes

Anticoagulantes en prevención tromboembólica

Disminución de la incidencia de tromboembolismo subclínico,

detectado por venografía

Disminución de la incidencia de tromboembolismo sintomático

Tocolíticos en el parto pretérmino

Retraso del parto Disminución de la morbimortalidad perinatal y neonatal

Antineoplásicos Aumento de la respuesta Aumento de la supervivencia

Antibióticos Mayor espectro antibacteriano Aumento del índice de curación

Protectores gástricos en tratamientos con AINE

Disminución de ulceraciones subclínicas, detectadas por

endoscopia

Disminución de la incidencia de úlcera gastroduodenal y hemorragia

digestiva

Anestésicos locales Mayor potencia sobre receptores Eficacia analgésica en escala visual analógica

Magnitud de la diferencias

• Diferencias clínicamente relevantes• Valorar:

1. la magnitud del efecto: hay evidencias de superioridad y tienen relevancia clínica?

2. subgrupos de pacientes3. valorar si hay evidencias de

equivalencia terapéutica.

Valorar si la magnitud del efecto del tratamiento es de relevancia clínica

Desde el punto de vista clínico

• No es sencillo pero nos pueden ayudar algunos criterios:1. la opinión del clínico 2. el contexto

A. tipo de variable (intermedia, final),B. riesgo basal del proceso patológico concreto.

– En los estudios de superioridad orienta la estimación de la diferencia de eficacia para el que se ha calculado el tamaño muestral del ensayo.

– En los estudios de no inferioridad y de equivalencia, orienta el llamado valor “delta”

– Debe tenerse en cuenta la variabilidad propia de los resultados de la aplicación de la terapéutica en un medio asistencial determinado

¿Con quién nos comparamos? ¿Cuánta debe ser la diferencia?

-% 0%

Tratamiento estándar superior

Tratamiento nuevo no inferior

Tratamiento nuevo superior

El problema intelectual de la superioridad

Tratamiento nuevo superiorTratamiento estándar superior

-% +%

Equivalencia

Superior

No-InferiorInferior

0%

Diferenciar entre significación estadística y significación clínica relevante

-

-Ejemplo C: Ensayos que muestran diferencias estadísticas, pero no se consideran importantes clínicamente-Ejemplo D: Ensayos que no muestren diferencias estadísticas y tampoco clínicas

RAR (IC 95%): ¿Atraviesa el valor de relevancia clínica?

¿Cuánta diferencia es irrelevante? Tema clínico

5%S. Sebastian

10%

10%

5%

5%

6%

DeltaLugar

Sevilla

Madrid

Málaga

Valencia

Barcelona

5%

Ejemplo: El antirretroviral “A” produce un 70% de cargas virales indetectables a las 48 semanas. Opiniones de los clínicos de que valor de RAR consideran relevante para concluir que el tratamiento B es mejor.

Zaragoza

¿Cuánta diferencia es irrelevante? Estudios

• Expósito J et al: Informe 2/2003, Agencia Evaluación Tecnologías Sanitarias Andalucía: “ ...mejora de la Mediana de Supervivencia (SM) de, al menos, 3 ó 4 meses a un mínimo del 20 % de los enfermos tratados. “

La clave: el valor delta

Máxima diferencia entre los tratamientos que vamos a considerar clínicamente irrelevante

Es un intervalo definido entre dos límites: 1 y 2

Se establece al inicio del estudio.

Elección complicada: valor distinto para cada tipo de fármacos requiere debate, consenso clínico y aprobación de las agencias reguladoras

Las directrices de FDA y EMEA orientan pero no especifican un valor predefinido

Delta no deriva de una regla matemática,

se basa en el razonamiento clínicoy características estudio

Valores utilizados

FDA 1992 Comité Asesor Cardio Renal: recomendó la mitad del efecto del tratamiento estándar como margen de no inferioridad para nuevos trombolíticos

FDA Oct 2002: Guidance for Industry Antirretrovirales:

10-12% (RAR) del % pacientes con carga viral indetectable

FDA: Antiinfecciosos, delta modulable según la tasa de respuesta

Comparaciones: cuidado con los IC

Fig. 3. Algoritmo para calificar el nivel de evidencia de un estudio sobre farmacoterapia. Adaptado del

consenso SORT22

La variable clave del estudio, ¿consiste en resultados orientados al paciente? (p. ej., mejora de morbilidad, mortalidad o calidad de vida)

¿Se fundamentan los resultados del estudio en opiniones de expertos, guías de consenso, práctica habitual, experiencia clínica, o series de casos?

Nivel de evidencia = 3

¿Corresponde el estudio a uno de los siguientes tipos?

1Meta-análisis o revisión sistemática de ensayos clínicos de alta calidad con resulados consistentes.2Ensayo clínico controlado y aleatorizado

Asignación ocultaCiego si es posibleAnálisis por intención de tratarTamaño de muestra adecuadoSeguimiento adecuado (>80%)

Nivel de evidencia = 2

Nivel de evidencia = 1

SI

NO

SI

NO

NO

SI

SORT: grados de evidencia y consistencia

SORT: fuerza de recomendación

La evidencia de la eficacia:¿a quién aporta ventajas?

• En base a beneficio-riesgo por subgrupos

• En segundas líneas– A veces estudiado y definido– Pocas evidencias: Uso compasivo

• Contraindicaciones, interacciones, alergias

• En base a vía de administración, comodidad, posología

Los 5 demasiados:

– Selectos– restringidos– breves– reducidos– controlados

Para aplicar los resultados...

• Pluripatología, polimedicados

• Edad, sexo, condición FP

• Ef 2º tras largo tiempo• Ef 2º graves pero poco frecuentes

• Adherencia, seguridad, efecto Hawthorne

Preguntas para establecer la validez externa:

1. ¿Considera adecuado el comparador?

2. ¿Son importantes clínicamente los resultados?

3. ¿Considera adecuada la variable medida utilizada?

4. ¿Considera adecuados los criterios de inclusión/exclusión de los pacientes

5. ¿Cree que los resultados pueden ser aplicados directamente a la práctica clínica?

6. Otros sesgos o limitaciones encontradas en el estudio

Resumen sobre eficacia• Identificar resultados principales

– Identificar resultados secundarios, subgrupos.• Expresar los resultados de forma comprensible

– RAR y NNT siempre que sea posible • Expresar los resultados haciendo constar el

valor p y el IC 95% • Dimensionar la magnitud de la diferencia y

relevancia clínica• Catalogar la calidad de la evidencia y

establecer fuerza de recomendación en base a algoritmos (SORT)

• Determinar la validez externa