Graciela EspadaSección Reumatología

Htal Niños Ricardo Gutiérrez Buenos Aires

Avances…Diagnóstico y Tratamiento

Congreso del Centenario de la Sociedad de Pediatria 2011

Avances: historia de la enfermedad

Dx Patogénesis Evolución Tratamiento Cal..Vida

Clasificación

Enf. Nuevas

Predictores

Inflamación

Genética

Clinimetría

Co-morbilidades

Mejoría viejas técnicas

Nuevos ttos

Multidisciplina

Pte-Familia

Avances en Reumatología Pediátrica

Inflamac./genética Modulación Tratamiento

Mortalidad AIJ-LES-DMS 1970s

↓ Discapacidad - Silla de Ruedas. Trast. Crecimiento, pronóstico visual

Pronóstico :- corto y mediano plazo ha mejorado -largo plazo ? ( ptes aun activos/ daño acumulado a 10 años)

Razones…Mayor conocimiento y experienciaEquipo multidisciplinario ( Dx- Cuidados)

Tratamiento:- esteroides- CIA-MTX AIJ- esteroides – Citotóxicos racionales LES-DMS-Ag. Biológicos mayor avance ultima década

Estudios colaborativos (PRCSG-PRINTO)

Paciente- Familia - > toma de decisiones- individualizar tto- Mejora la adherencia

Enfermedades Reumáticas en la infancia

Raras entidades – Distrib. universal ( # Razas)

Crónicas - Multisistémicas

CORE Enf del tejido conectivo ( Enf. autoinmunes)

Síndromes Dolorosos crónicos” no inflamatorios”

Síndromes febriles periódicos (Enf. autoinflamatorios)

Síndromes auto inflamatoriosSospecha

Fiebre recurrente (inter regulares/ irregul)

Comienzo y resolución abrupto de los ataquesCurso similar en todos los brotesAsintomático inter crisisSínt ME, Rash, Dol abdominal, linfadenopatía, perd. audición , OML aséptica

Anemia, ↑ GB, ↑ Plaquetas, ↑ RFAAutoatc negativos

•Manif. articulares relacionadas con infecciones•Inflamatorias: AIJ

• E Kawasaki• Hereditarias: hemoglobinopatías -Coagulopatias

•Enf auto inflamatorias : CINCA -Hiper IgD-FMF

•Sarcoidosis•Metabolopatías :MPS

•Enf tumorales: LLA -Neuroblastoma

OligoOligoPoliPoli SistSistéémicomico

PoliPoliRFRF--

OligoOligo

EAJEAJ

JAPsJAPs

SistSistéémicomico

Poli RF +Poli RF +

Entesitis

Sistémico

PoliFR -

PoliFR+JAPs

OligoOligoExt.Ext. OtrasOtras

OligoOligoPersistPersist..

ARJARJ ACJACJ

AIJAIJ

Clasificación Tradicional (MII)

Grupo I PM idiopática primaria

Grupo II DM idiopática primaria

Grupo III DM / PM asociada a neoplasia

Grupo IV DM Infantil (Vasculopatía)

Grupo V PM / DM asociada a ETC (Overlap)

Clasificación Clínico Patológica *

DM juvenilPM juvenilOverlap miositisMiositis ocularMiositis asoc/ a cáncerMiositis focalMiositis proliferativaMiositis x cuerpo de inclusiónDM sin miositisMiositis eosinofílicaMiositis granulomatosa

* Rider, 1997

Reactivación InmunePresentación Atg

Susceptibilidad Tisular

ENFERMEDAD AUTOINMUNE

Predisp. Individual(genética) Factores ambientales

Genética en Enfermedades Reumáticas

Búsqueda Gen Susceptible (GWAS-SNPs)

(casos y controles -Pares de hermanos – oAIJ)

Fármaco genética

(eficacia y seguridad drogas: CyA-MTX-AZA)

Micro array Perfiles (mRNA)

Thompson S, 2004

Revolución “ Proteómica”

Esclarecer Mec. molecularesque regulan proceso celulares

Caracterización de redes proteicas y su perturbación

Descubrimiento Biomarcadores- Dx y monitoreo EAI

Útiles para identificar “ Blancos”- tratamiento

Lalvani A ; Clin Exp Rheum 2008

Nuevas tecnologíasTec. de Microarray

Correlación clínica con vías moleculares(clasificación molecular de las enfermedades)

Predicen suceptibilidad

Mejorar Dx

Predecir pronóstico

Descubrimiento nuevas vías de inflamación- Noveles targets o blancos para tratamiento

From Bench to Bedside

Barnes et al ´09

Crow MK gene expression in SLE

Guiducci C; Nature 2010

Guiducci C; Nature 2010

Razones para el uso de evaluaciones funcionales . Para que medimos ?

• Punto de partida evaluación del estado del pteClasificar

• Evaluar respuesta al tratamiento

• Establecer pronóstico (cambios en el tiempo)

Identificar necesidades y problemas de niños y familias

Evaluación en Reumatología Pediátrica

Evaluación clínica- actividad- respuesta

Medidas de función física

Evaluación de daño

Evaluación de calidad de vida

•AIJ

•LES

•DM

Práctica clínicaInstrumentos de uso habitual

• Criterios de Mejoría / Peoría

• Criterios de Remisión

• Criterios de Flare

• Capacidad funcional : C-HAQ

• Calidad de Vida: C-HQ

• Indice de Daño : JADI

Manejo del especialista Abordaje terapéutico

Predictores de pobre pronóstico AIJ

• Poliarticulares - Severidad - extensión enf-- Enf. simétrica- Compromiso cadera y carpo- Presencia de FR- Cambios Rx tempranos

• Sistémicos - trombocitosis persistente- RFA – CE - cadera

• Oligoarticulares - simetría- ↑ VSG al inicio

Ravelli´03-´04 * S-Grewal ´06

Biomarcadores

Evento genético, biológico, bioquímico o molecular

Patogénesis ó manifestaciones clínicas

LaboratorioEvaluación cuali ó cuantitativa

Utilidad de los Biomarcadores

Predecir riesgo Screening enf.

Monitorear actividad inmunológicaProveer información

(órganos afectados, severidad, morbimortalidad)

Mide respuesta al tto.

Hinze H, A Rheum 2009

Disfunción inmune, daño orgánico, tratamientoriesgo de infección seria UCI

A menudo enf. activa + evento infeccioso

SAM - puede simular sepsis- alto índice de sospecha

Shulman A –Punaro M

HEMORRAGIAS

AFECCIONSNC

CITOPENIAS

↑ TGO↑ TGP

↓ VSG ↓ FIBRINOG.↑ FERRITINA

↑ TG↓ COL

TRAST. COAGULACIóN

LINFADENO

HEPATO-ESPLENO

FIEBRE PERSISTENTE

SAMSAM

Cuando sospechar SAM ?

Pacientes en Remisión con y sin medicación

0

10

20

30

40

50

60

70

80

p/oligo Ext/oligo PA FR+ PA FR- Sistémico

RCMRC

* Wallace ‘05 Subtipo de enf.

%de

Pts

*

Objetivos del Tratamiento

• Rápida inducción del control/ remisión• “Suprimir inflamación”

• Prevenir daño

• Maximizar función psicofísica

• Lograr “normal” estilo de vida

• Disminuir morbimortalidad

Avances en tratamiento

Estudios colaborativos:

- Mejorar el reconocimiento

-Tratamiento de ER > frecuentes

PRSCG – PRINTO - CARRA

Nuevas estrategias de tratamiento en un número grande de niños

impacto positivo en la calidad de vida

Todos tipos de AIJ

AINEs + corticoides intraarticulares

Oligoarticular Sistémico Poliarticular / oligo ext

< 5 articulaciones 4-8 sem enf activa 4-8 sem enf activa

Cortic. Intraart. MTXPoli Sistémica

< 5 articulaciones MTX CE + MTX Persistencia

MTX o Sulfa

Anakinra-EtanerceptInfliximab MRA Etanercept-adalimumab

Abatacept-Infliximab

Precoz Establecido Estadio final

Comienzo enfermedad

El control de la progresión de la enfermedad debe comenzar tempranamentepara limitar el daño articular

50-70% pacientes presentan daño radiográfico en los primeros 2 años del comienzo de la enfermedad2,3

Ventana crítica de oportunidad

ARTRITIS REUMATOIDEA

Patogénesis

Membrana sinovial

Cartílago

Cápsula

Membrana sinovial

inflamada

Líquido sinovial ↑ neutróf/

LinfoT /BMacrófagosFibroblastos

Cél. PlasmCél dendríticas

endotelio

Cartílago adelgazado

Desequilibrio de las Citoquinas en las Articulaciones de los Pacientes con AR

Feldmann M, et al. Cell. 1996;85:307-310.

Pro-inflamatorio Anti-inflamatorio

TNFα IL-1Receptor

TNF soluble IL-10Antagonista

Receptor IL-1

Inmunomodulación .Agentes Biológicos

Crear un atc o molécula que bloquee la activación de un target específico (inflamación)

↑ eficacia y ↓ ef colaterales

Tratamiento con propiedades biológicas:- atc. monoclonales, - receptores solubles de CQ - antagonistas de receptores

TNFαTNFTNFαα

TNFαTNFTNFαα

IL-1ILIL--11

IL-6ILIL--66

IL-6ILIL--66IL-1ILIL--11

SinovialCélulas Inmun..

Citoquinas Inflamaciónsinovial

Erosión ósea

Fiebre, Rash

Destrucciónarticular

AGENTESBIOLOGICOS

Mecanismos de Acción de Agentes Biológicos

Pacientes RefractoriosTratamiento con Agentes Biológicos

• Inhibidores del TNFα• Etanercept (SC)

• Infliximab (IV)

• Adalimumab (SC)

• Inhibidores Receptor IL1

• Anakinra (SC)

• Inhibidor Receptor IL6

• Tocilizumab (IV)

• Moléculas Co-estimuladoras• Abatacept (IV)

++Reacciones infusionInf .leves

ACR Ped 30iv10/mg/kgmes

Abatacept

++Infeccionrespiratoria↑Colest/↓ gGlob

ACR Ped 30iv1-2mg/kg/ ev/ 2 sem↑ 2 sem

Tocilizumab *

--reaccion sitio injección

ACR Ped 30sc1-2mg/kg/día

Anakinra *

++Infecciones leves

ACR ped 30sc24 mg/m2Ev/ 2 sem

Adalimumab

--Reacciones infusion

Eficaz pero no signif/St

IV 3-6 mg/kg0-2-6,ev/ 4-8 sem

Infliximab

++Infecciones leves

ACR Ped 30sc0.4 -0.8 mg/kgBisemanal

Etanercept

FDAToxicid/RespuestavíaDosisAgente

* AIJ Sist.

Anti-TNF :ToxicidadReac. sitio injección – Reac. infusiónInfec: severas- Oportunistas - Varicela complicadaDesórdenes psiquiátricosNeuritis óptica.- DisestesiasPancitopeniaVasculitis cutáneaUveítis-FlareDBT tipo 1Enf desmielinizanteLupus inducido Enf. Infl. Intestinal (Chron´s) (18 casos)(Wuffratt ´11)Aumento de malignidad: linfoma (FDA´08) (Horneff ´11)Tasa SAEs – 0.029/pte yr (Reg. Danés)

Riesgo / Beneficio (a > 10 años)

• Ensayos controlados (aún escasos en niños)

• Biológicos• Mayor control

• Mejoría calidad de vida

• ↓ progresión Rx

• Efectos adversos• > incidencia: TB• > infecciones • Enf. desmielinizantes• Autoanticuerpos

BENEFICIO supera RIESGO!!!

¿Largo plazo?

Niño enfermoNiño enfermoPadres y FamiliaPadres y Familia

Médico Pediatra / de FamiliaMédico Pediatra / de Familia

EspecialistasReumatólogo Infantil

Enfermera Oftalmólogo Asistente Social OrtopedistaTerapista Físico DentistaTerapista ocupacional NutricionistaPsicólogo Psiquiatra

Habilidades y Conocimientos(para evaluar niños)

• Abordaje del niño y la flia• Evaluación Clínica

- Historia clínica - Examen (p GALS)

• Normal vs Anormal ≠ edades- Patrones de marcha- Crecimiento y desarrollo

• Conocimiento enf. ME más comunes• Conocimiento ERs (ej. AIJ)

Foster H & Cabral D Best Pract Res Clin Rheumatol 20;2: 241–262, 2006

Dinámica de la consulta

Consulta con un Niño

RP Paciente

Padres

Habilidades y Conocimientos(para evaluar niños)

• Abordaje del niño y la flia• Evaluación Clínica

- Historia clínica- Examen (p GALS)

• Normal vs Anormal ≠ edades- Patrones de marcha- Crecimiento y desarrollo

• Conocimiento enf. ME más comunes• Conocimiento ERs (ej. AIJ)

Foster H & Cabral D Best Pract Res Clin Rheumatol 20;2: 241–262, 2006

Enf. Reumáticas en el InfanciaCarga de por vida

Cuantos niños y adolescentes tiene ER identificables ?

- Est epidemiológicos aún necesarios

Efecto –Impacto de la ER:- Expectativa de vida- Morbilidad- Costos cuidado medico- Efecto en calidad de vida

Trabajo continua del laboratorio a la práctica Clínica- Educación- Colaboración Multicéntrica

Muchas Gracias