Farmacologa General FAR-031Dr. AnonimoMedico Familiar

Drogas Parasimpaticomimticas O ColinergicasLas drogas parasimpaticomimticas poseen como actividad farmacolgica principal la de activar directa o indirectamente los receptores colinrgicos muscarnicos del sistema parasimptico. Es decir que estimulan la unin neuroefectora de este sistema. Por lo tanto su accin fundamental se asemeja o es similar a los efectos de la estimulacin parasimptica. De all su denominacin de parasimpaticomimticos.

Comprende los siguientes grupos de frmacos:

Esteres de la colinaAlcaloides colinomimticosAgentes anticolinesterasas (reversibles e irreversible)

CLASIFICACION

ESTERES DE LA COLINAColinrgicos de accin directa sobre los receptores de clulas efectoras

AcetilcolinaMetacolinaCarbacolBetanecol

CLASIFICACIONInhibidores De La Acetilcolinesterasa O Agentes Anticolinesterasas: (Colinrgicos De Accin Indirecta, Potencian La Acetilcolina Endgena)

De accin reversible

Neostigmina (Prostigmin)Fisostigmina (Eserina)Piridostigmina(Mestinon) Edrofonio (Tensilon)Ambenomium (Mytelase)

CLASIFICACIONInhibidores De La Acetilcolinesterasa O Agentes Anticolinesterasas: (Colinrgicos De Accin Indirecta, Potencian La Acetilcolina Endgena)

De accin irreversible ( rgano fosforados)

Ecotiofato (Fosfolina)Diisopropilfluorofosfato (DFP)Tetraetilpirofosfato (TEPP)Tabun,Sarin,Soman (Gases nervinos,de guerra)MalathionParathionParaoxon

CLASIFICACIONALCALOIDES COLINOMIMETICOS ( accin directa en receptores colinrgicos de clulas efectoras)

Pilocarpina (Pirocarpus Jarobando)Muscarina (Amanita Muscaria)Arecolina

Mecanismo De Accin

Los steres de la colina son drogas agonistas de accin directa capaces de estimular los receptores muscarnicos o postsinpticos del parasimptico. Las acciones farmacolgicas y sus usos teraputicos dependen bsicamente del conocimiento de la ubicacin de dichos receptores y de las acciones que se generan con su estimulacin.

Los alcaloides colinomimticos son tambin agonistas de accin directa.

Mecanismo De Accin

Los agentes anticolinesterasa de accin reversible e irreversible producen sus efectos primarios parasimpaticomimticos por inhibicin de la enzima acetilcolinesterasa. Ello produce una acumulacin de acetilcolina endgena en las sinapsis colinrgicas y en la unin neuroefectora.

Por eso se los denomina tambin estimulantes colinrgicos de accin indirecta.

La activacin de los receptores muscarnicos desencadena diferentes mecanismos dependiendo del subtipo de receptor y de su ubicacin.

Mecanismo De AccinLos steres de la colina desarrollan sus acciones colinrgicas imitando a la acetilcolina en la activacin de los receptores muscarnicos y las drogas anticolinesterasa por incremento de la concentracin de acetilcolina en las uniones neuroefectoras.

La acetilcolinesterasa es una protena de PM 320.000 daltons, que se encuentra en altas concentraciones en las uniones colinrgicas.Es una enzima extremadamente activa que hidroliza a la acetilcolina en menos de un milisegundo.

Cont. Mecanismo De Accin

Los inhibidores reversibles de la acetilcolinesterasa actan de la siguiente manera: El edrofonio se liga al sitio aninico de la enzima, por uniones lbiles tipo fuerzas de Van Der Waals, impide el acceso de la acetilcolina y su efecto dura 5-10 minutos ya que es a su vez rpidamente hidrolizado.

La neostigmina y prostigmina se ligan a la enzima en ambos sitios activos (aninico y esterico) y sufre hidrlisis en 2 etapas anlogo a la acetilcolina, de tal manera que la enzima permnece inhibida por mucho ms tiempo: 1-6 horas

Cont. Mecanismo De AccinLos rganofosforados solo se unen al sitio esterico por medio de una unin covalente sumamente estable, de tal manera que sufren una muy lenta metabolizacin por la enzima.

La inhibicin de la acetilcolinesterasa dura cientos de horas y adems sufre un proceso llamado envejecimiento de la unin, por el cual la misma se hace cada vez ms firme y estable.

Farmacocintica

Los distintos steres de la colina presentan una relacin estructura qumica-actividad farmacolgica y parmetros farmacocinticos ligeramente diferentes entre s.

La metacolina es la acetilbetametilcolina. Solo se diferencia de la acetilcolina por la presencia de un grupo metilo. Es biotransformada, al igual que la acetilcolina por la acetilcolinesterasa, pero a una velocidad menor que para la acetilcolina. Adems no es metabolizada por la pseudocolinesterasa. Posee tambin una escasa accin nicotnica y efectos muscarnicos marcados sobre aparato cardiovascular, tracto gastrointestinal y rbol urinario.

Cont. FarmacocinticaEl carbacol y el betanecol son steres carbamlicos de la colina. Poseen un grupo amnico en vez de un metilo terminal. Son totalmente resistentes a la acetilcolinesterasa y a la pseudocolinesterasa plasmtica, por eso su mayor duracin de accin y vida media ms prolongada, que los hace ms tiles en la teraputica.

El carbacol y betanecol poseen mayores acciones colinrgicas sobre el aparato gastrointestinal y el rbol urinario. En cambio sus acciones cardiovasculares son de menor intensidad. El carbacol posee adems efectos nicotnicos a nivel ganglionar.

Accin Farmacolgica:Los agentes anticolinesterasas son alcoholes, con un amonio cuaternario (edrofonio), steres de amonio terciario (neostigmina) o derivados orgnicos del fsforo (ecotiofato).

La fisostigmina es una amina terciaria de gran liposolubilidad por lo que se absorbe con facilidad por todas las vas y pasa al SNC.

Los rganofosforados son tambin muy liposolubles por lo que su absorcin es amplia por piel, pulmones, conjuntiva y tracto gastrointestinal. El malathion se metaboliza en mayor proporcin en el organismo, en comparacin con el parathion, por lo que es relativamente menos peligroso en casos de intoxicacin.

Todos los rganos fosforados, con la excepcin del ecotiofato, se distribuyen ampliamente en el organismo.

Cont. Accin Farmacolgica:La acetilcolina produce vasodilatacin arteriolar y descenso de la presin arterial.

Este efecto, es particularmente evidente con metacolina. Se observa aumento de flujos sanguneos en distintos rganos y tambin en vasos pulmonares y coronarias.

Los steres de la colina, tambin desarrollan un efecto inotrpico negativo sobre todo en las aurculas.

Los agentes colinrgicos tambin producen bradicardia. tambin producen una disminucin de la conductibilidad, principalmente A-V

Aparato Cardiovascular

Cont. Accin Farmacolgica:Fisiolgicamente la acetilcolina actuando sobre receptores muscarnicos pre y postsinpticos tiene la funcin de modular o deprimir la respuesta del aparato cardiovascular a las catecolaminas a travs de una efectiva y recproca accin regulatoria.

Como dijimos, los efectos del carbacol y el betanecol sobre el aparato cardiovascular son leves en comparacin con la metacolina y la acetilcolina.Aparato Cardiovascular

Cont. Accin Farmacolgica:Los agentes colinrgicos producen un incremento de la actividad muscular lisa de todo el tracto gastrointestinal. En tal sentido desarrollan un incremento del tono y del peristaltismo gas trointestinal. Adems se incrementan las secreciones de todos los jugos intestinales. Todos los agentes colinrgicos estimulan con potencia similar las mencionadas acciones.Tracto Gastrointestinal

Cont. Accin Farmacolgica:Efectos similares sobre el msculo liso del rbol urinario se desarrollan por la accin de los agentes colinrgicos. Existe sin embargo una mayor potencia por parte del carbacol y el betanecol que en forma selectiva estimulan la actividad muscular lisa de urteres y vejiga (peristaltismo uretral y del detrusor de la vejiga).

El trgono y el esfnter externo vesical se relajan y la presin miccional voluntaria aumenta, disminuyendo la capacidad de la vejiga.Tracto Urinario:

Cont. Accin Farmacolgica:

Las secreciones de las glndulas salivales, sudorparas, traqueo bronquiales, lagrimales y digestivas en general se incrementan por la accin de los frmacos colinrgicos.

Dichos efectos pueden ser muy evidentes en caso de sobredosis o de intoxicacin con parasimpaticomimticos.Glndulas Exocrinas:

Cont. Accin Farmacolgica:El msculo liso del rbol bronquial posee receptores muscarnicos que cuando se activan por la estimulacin colinrgica producen broncoconstriccin. Unido al estmulo de la secrecin traqueobronquial, estos efectos pueden ser peligrosos en intoxicaciones colinrgicas (sobre todo con rganofosforados) y en pacientes con asma bronquial.

Aparato Respiratorio:

Cont. Accin Farmacolgica:Los agentes colinrgicos instilados como colirios en la conjuntiva producen contraccin del msculo circular o esfnter del iris y consecuentemente miosis. De la misma manera estimulan la contraccin del msculo ciliar produciendo acomodacin para la visin cercana.Estos efectos pueden ser tiles para el tratamiento del glaucoma (incremento de la presin intraocular), ya que la miosis produce una apertura del canal de Schelmm y de la base trabecular del msculo ciliar facilitando el drenaje del humor acuoso.Acciones sobre ojos:

Usos TeraputicosGlaucoma: los agentes colinrgicos son tiles para reducir la presin intraocular del glaucoma primario, de ngulo estrecho o amplio (de acuerdo con la estructura del ngulo por donde drena el humor acuoso). El glaucoma secundario (a infecciones oculares, o secuelas de ciruga o traumatismos del ojo) y el llamado glaucoma congnito son tratados en general quirrgicamente.

Los siguientes frmacos colinrgicos son usados en el glaucoma, instilados localmente en la conjuntiva: Agentes anticolinesterasa como la fisostigmina al 0.25 o 0.50% de corta duracin; o el ecotiofato de 0.03 a 0.25%, de larga duracin. Tambin se utiliza la pilocarpina, 2-4% y en casos de resistencia o tolerancia a estos agentes: carbacol 0,70 a 3%; pilocarpina y fisostigmina pueden usarse en combinacin.

Usos Teraputicos

Miastenia gravis: Es una enfermedad de autoinmunidad causada por la produccin de anticuerpos, antireceptor nicotnico de la placa neuromuscular.

La administracin de agentes anticolinesterasas como la neostigmina y la piridostigmina, al incrementar la concentracin de acetilcolina en la placa neuromuscular, mejora ostensiblemente el cuadro clnico. Las dosis deben determinarse empricamente de acuerdo a la respuesta, y sin variables por las remisiones o exacerbaciones.

Usos TeraputicosAtona e leo paraltico de la vejiga urinaria y del intestinoEstos cuadros aparecen en el postoperatorio o en el postparto como complicaciones. La vejiga hipotnica o neurognica ocurre en casos de traumatismo e injuria de la mdula espinal. Los agentes colinrgicos son usados para incrementar el tono, la motilidad y el peristaltismo del estmago, intestino y vejiga. El betanecol es el ster de la colina de mayor uso (va oral o parenteral) y la neostigmina, va parenteral, el anticolinesterasa ms utilizado.Estos agentes tambin son utilizados para el tratamiento del megacolon congnito

Usos TeraputicosAparato cardiovascular: Anteriormente los agentes colinrgicos, sobre todo el edrofonio, fueron utilizados para el tratamiento de taquiarritmias supraventriculares, taquicardia paroxstica supraventricular y fibrilacin auricular.

El advenimiento de otros agentes como los inhibidores de los canales de Ca++ o los betabloqueantes han reemplazado a los colinrgicos en teraputica cardiovascular.

Usos TeraputicosIntoxicacin por agentes anticolinrgicos: En casos de intoxicacin atropnica o con antidepresivos tricclicos o algunos antihistamnicos, se utilizan agentes anticolinesterasa como la neostigmina.

El bloqueo de los receptores muscarnicos puede ser anulado aumentando la concentracin de acetilcolina en la terminal colinrgica. (el antagonismo es competitivo). Si la intoxicacin cursa con efectos centrales, delirio atropnico por ejemplo, es conveniente el uso de fisostigmina por su mayor penetracin a travs de la barrera hematoenceflica.

Usos Teraputicos

La d-tubocurarina y derivados se usan en el acto quirrgico para obtener relajacin muscular, como complemento de la anestesia general.

para ello se usa el curare u otros bloqueadores neuromusculares antidespolarizantes como el pancuronio, la administracin de neostigmina, al final de la ciruga, eleva la concentracin de acetilcolina en la placa neuromuscular y por antagonismo competitivo desaloja al bloqueador con recuperacin de la actividad muscular.Recuperacin del bloqueo neuromuscularpor drogas tipo curare

Usos Teraputicos

Enfermedad de Alzheimer: La administracin de fisostigmina y un nuevo anticolinesterasa de buen pasaje al cerebro, llamado tacrina, incrementando la disponibilidad de acetilcolina central, ha producido algunos resultados favorables, sobre todo si se administran al comienzo de la enfermedad.

Efectos AdversosComo la acetilcolina y la metacolina son metabolizadas por la acetilcolinesterasa, su administracin conjunta con agentes anticolinesterasa puede producir un tpico caso de sinergismo e potenciacin, con grandes efectos parasimpticos. Estos efectos pueden ser controlados con atropina.

En casos de sobredosis puede observarse miosis intensa y espasmo de la acomodacin, bradicardia y peristaltismo G-I intenso.

Cont. Efectos AdversosLos agentes colinrgicos de accin directa o indirecta deben usarse con gran precaucin (o estn contraindicados directamente de acuerdo con la gravedad de la patologa) en casos de asma bronquial activo, lcera pptica, insuficiencia coronaria, hipertiroidismo, bloqueo A-V e insuficiencia cardaca congestiva severa.

El desarrollo de las acciones farmacolgicas de los agentes colinrgicos, puede agravar significativamente estos padecimientos.Contraindicaciones:

Cont. Efectos AdversosLa intoxicacin con estos agentes puede ser accidental, de origen laboral (por va cutneo-mucosa) o por intento de suicidio (generalmente por ingesta).

El diagnstico se basa en:

Antecedentes de la ingesta o gran contacto cutneo-mucoso.

Sntomas o signos de acumulacin de acetilcolina endgena.

Disminucin de los niveles de pseudocolinesterasa plasmtica (normal: 427 mU/ml). Este parmetro solo se investiga en casos de dudas diagnsticas de la causa de la intoxicacin.Intoxicacion Por Organofosforados.

En el caso de los rganofosforados, agentes que inhiben en forma irreversible la acetilcolinesterasa, el mdico tratante debe asumir que el paciente se encuentra intoxicado en su propia acetilcolina endgena y que su sintomatologa y las bases farmacolgicas de su tratamiento dependen de ello.

Sintomatologa: la misma demuestra una gran estimulacin parasimptica y depende un poco de la va de la intoxicacin

Intoxicacion Por Organofosforados.

Efectos oculares: miosis intensa, espasmo de la acomodacin para la visin cercana, congestin conjuntival, secrecin lacrimal, dolor ocular. Ocurren con mayor intensidad en intoxicaciones por va cutneomucosa.

Efectos respiratorios: rinorrea, congestin del tracto respiratorio superior, aumento de las secreciones traqueobronquiales, broncoconstriccin, insuficiencia respiratoria.Cont. Intoxicacin Por rganofosforados.Sintomatologa:

Efectos sobre el tracto gastrointestinal: nauseas, vmitos intensos, clico intestinal, dolor espasmdico, diarrea, defecacin involuntaria. Secreciones digestivas incrementadas marcadamente, sialorrea. Se observan con mayor intensidad en casos de intoxicacin por va oral.

Acciones sobre el rbol urinario: contraccin del msculo detrusor de la vejiga, miccin involuntaria, espasmo ureteral.Cont. Intoxicacin Por rganofosforados.Sintomatologa:

Acciones sobre otras secreciones exocrinas: en la intoxicacin por organofosforados se destaca una generalizada sudoracin, que unida a la sialorrea, broncorrea y secrecin lacrimal intensa, brinda un cuadro clnico nico y caracterstico.

Acciones sobre el aparato cardiovascular: Se desarrolla una intensa bradicardia e hipotensin arterial. El efecto inotrpico negativo de la acetilcolina, unido a otros factores inotrpicos puede desencadenar un edema agudo de pulmn por falla ventricularCont. Intoxicacin Por rganofosforados.Sintomatologa:

Efectos sobre el SNC: son variados en su intensidad y se deben a estimulacin nicotnica y muscarnica. Puede observarse confusin, ataxia, hiporreflexia generalizada, respiracin de Cheyne Stokes, a veces convulsiones y luego coma profundo y parlisis respiratoria.

Efectos de la estimulacin nicotnica perifrica , desencadenan a nivel de la placa neuromuscular, fasciculaciones, debilidad muscular, fatigabilidad, movimientos involuntarios y a veces debilidad extrema o parlisis de los msculos respiratorios. Ello unido a los efectos centrales, la broncoconstriccin y aumento de las secreciones, puede indicar de entrada la necesidad de asistir mecnicamente la respiracin.Cont. Intoxicacin Por rganofosforados.Sintomatologa:

El tratamiento consiste en la administracin de atropina , antagonista competitivo de la acetilcolina, en los sitios receptores y con reactivadores de la acetilcolinesterasa como la pralidoxima.

La atropina debe administrarse en dosis suficientes, la misma depende de la respuesta farmacolgica y no de esquemas fijos.Puede administrarse 10, 20, 50 o 100 mg de atropina en las primeras 24 horas. Se utiliza la va i.v. habitualmente, cada 2-3 minutos al comienzo, y seguir hasta obtener una respuesta adecuada: disminucin de la broncorrea, de la salivacin, desaparicin de la miosis, tendencia a taquicardia, mejora de la respiracin y de los sntomas centrales.

TRATAMIENTO INTOXICACION POR ORGANOFOSFORADOS

Las dosis de pralidoxima son tambin variables de acuerdo a la gravedad de la intoxicacin. Se debe administrar siempre dentro de las 36 horas de la intoxicacin porque la inactivacin de la acetilcolinesterasa se incrementa con el tiempo. Puede usarse la va i.v. lenta (frascos ampolla de 1g con 20 ml de solucin acuosa estril) o la va i.m. (ampollas de 600 mg en 2 ml) o incluso la va oral, para asegurar y mantener la reactivacin (tabletas de 500 mg).

La dosis puede ser de 400 mg, va i.v., de entrada y continuar con 200-400 mg, va i.m. cada 4-6 horas, de acuerdo a la respuesta.TRATAMIENTO INTOXICACION POR ORGANOFOSFORADOS

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