EFECTOS DE LOS BETA BLOQUEANTES EN PACIENTES CON HIPERTENSION ARTERIAL PULMONAR

Ottawa, Canadá

En los pacientes con hipertensión arterial pulmonar, la utilización de beta bloqueantes es habitual. Estos fármacos no se asocian con efectos deletéreos sobre las variables clínicas, funcionales y hemodinámicas.

American Journal of Cardiology 109(10):1504-1509 May, 2012

Autores:Pui-Sze So P, Davis RA, Mielniczuk LM

Institución/es participante/s en la investigación:University of Ottawa

Título original:Usefulness of Beta-Blocker Therapy and Outcomes in Patients With Pulmonary Arterial Hypertension

Título en castellano:Utilidad de la Terapia con Beta Bloqueantes y Evolución en los Pacientes con Hipertensión Arterial Pulmonar

Extensión del Resumen-SIIC en castellano:2.85 páginas impresas en papel A4 ReSIIC editado en:

IntroducciónLa hipertensión arterial pulmonar (HAP) se caracteriza por la vasoconstricción y el remodelamiento progresivo de la vasculatura pulmonar; el resultado final es la insuficiencia cardíaca (IC) del ventrículo derecho, la intolerancia a realizar ejercicio y la muerte. Diversos estudios demostraron que los beta bloqueantes (BB) disminuyen la mortalidad en los pacientes con IC del ventrículo izquierdo pero hasta el momento no se analizó la acción de estos fármacos sobre la IC derecha aislada, asociada con la HAP. Sin embargo, por lo general los pacientes con HAP presentan otras enfermedades en las cuales los BB están indicados.

En la presente investigación los autores determinaron los efectos clínicos, funcionales y hemodinámicos de los BB en los pacientes con HAP primaria.

Pacientes y métodosEste estudio prospectivo abarcó 94 pacientes asistidos en la Ottawa Heart Institute Pulmonary Hypertension Clinic. Al inicio, los pacientes fueron clasificados en dos grupos según recibieran o no BB. Todas las decisiones en relación con el uso de estos fármacos estuvieron a cargo del profesional; el objetivo principal fue identificar posibles diferencias en las variables evolutivas –índice de eventos clínicos, cambios en la capacidad para realizar ejercicio, estructura y función del ventrículo derecho y parámetros hemodinámicos– entre los pacientes tratados con BB y sin este tratamiento.Fue requisito que los pacientes presentaran HAP, grupo 1, según los criterios de la Organización Mundial de la Salud (OMS): presión media en la arteria pulmonar > 25 mm Hg en reposo, presión media de enclavamiento capilar pulmonar < 15 mm Hg y resistencia vascular pulmonar > 240 din/s/cm. Se incluyeron pacientes con HAP familiar o idiopática, secundaria a malformaciones congénitas, enfermedades del tejido conectivo, infección por el virus de la inmunodeficiencia humana, el uso de anorexígenos o a hipertensión portal. En cambio, fueron excluidos los individuos con HAP o hipertensión venosa pulmonar por enfermedad cardíaca izquierda (grupo 2, según los criterios de la OMS), HAP secundaria a enfermedades pulmonares, como apnea obstructiva del sueño, asma, enfermedad pulmonar intersticial y trastornos pulmonares restrictivos (grupo 3, según la clasificación de la OMS) o con HAP asociada con enfermedad embólica crónica (grupo 4 de la OMS).La dosis diaria promedio de BB se transformó en equivalentes de metoprolol; 100 mg de metoprolol = 50 mg de atenolol, 5 mg de bisoprolol, 80 mg de propranolol, 200 mg de acebutolol y 80 mg de nadolol.

Las variables evolutivas analizadas incluyeron la mortalidad por cualquier causa, las internaciones por HAP y la IC derecha diagnosticada en los pacientes con alguno de los siguientes hallazgos: aumento de la presión venosa yugular > 4 cm por encima del ángulo del esternón, edemas periféricos, inicio del tratamiento con diuréticos (o aumento de la dosis) por IC y presencia de ascitis. Las internaciones por HAP fueron las que se produjeron por descompensación de la IC derecha o que tuvieron el propósito de intensificar la terapia para la HAP. También se consideró la clase funcional según la New York Heart Association (NYHA), la capacidad para el ejercicio con la prueba de caminata de 6 minutos (PC6M) y la función y el tamaño del ventrículo derecho, valorados en la ecocardiografía. Las variables hemodinámicas se conocieron mediante cateterismo del corazón derecho.Las características demográficas de los pacientes tratados, o no, con BB se compararon con pruebas de ?2. Las variables continuas y categóricas se analizaron con pruebas de la t o de la U de Mann-Whitney, respectivamente.

ResultadosLa muestra del estudio abarcó 94 pacientes, 28% de ellos recibían BB al momento de la primera visita. La mediana del seguimiento fue de 20 meses, sin diferencias significativas entre los grupos; igualmente, los pacientes fueron semejantes en términos de las variables clínicas basales, con excepción de un mayor porcentaje de individuos con fibrilación auricular, hipertensión arterial y enfermedad coronaria en el grupo tratado con BB. Un porcentaje semejante de pacientes de ambos grupos presentó indicios clínicos de IC derecha al inicio del estudio. Aunque la mayoría de los pacientes de los dos grupos tenía HAP idiopática, se observaron diferencias significativas entre ambos en términos de la distribución por subtipos (p = 0.009). De hecho, la frecuencia de HAP secundaria a enfermedades del tejido conectivo fue mayor en los pacientes que no recibían BB, en tanto que la HAP secundaria a hipertensión portal fue más común entre los sujetos tratados con estos fármacos.Las indicaciones más comunes de los BB incluyeron la hipertensión arterial, la fibrilación auricular o la enfermedad coronaria; otras causas fueron las várices esofágicas, la fibrilación ventricular asociada con el ejercicio y las palpitaciones. Tres sujetos comenzaron la terapia con BB durante el estudio por hipertiroidismo o fibrilación auricular y 4 pacientes interrumpieron el tratamiento por fibrilación auricular con respuesta ventricular lenta o por mareos sintomáticos.Inicialmente, el porcentaje de pacientes tratado con fármacos específicos para la HAP (antagonistas de los receptores de endotelina, inhibidores de la fosfodiesterasa 5 y análogos de prostaciclinas) tendió a ser mayor entre los sujetos que no recibían BB; hacia el final del estudio se registró un aumento del número de pacientes bajo terapia para la HAP, sin diferencias entre los grupos.Al inicio, el 53% de los pacientes se encontraba en clase funcional III o IV de la NYHA; el porcentaje de sujetos que presentó agravamiento funcional fue similar en ambos grupos.Los resultados de la PC6M basal fueron inferiores entre los sujetos tratados con BB (p = 0.009); durante el curso del estudio, los resultados de esta prueba mejoraron en los dos grupos por igual (p = 0.92). Todas las variables ecocardiográficas basales fueron semejantes en los dos grupos; un porcentaje similar de pacientes de cada grupo tenía disfunción moderada o grave del ventrículo derecho (39%) y regurgitación tricuspídea moderada o grave (57%). La prevalencia de disfunción ventricular derecha moderada o grave tendió a mejorar en el curso del tiempo, sin diferencias importantes entre los grupos, al final del estudio.Al inicio, el 80% de los pacientes fue sometido a cateterismo del corazón derecho y en 36% de los casos se realizó un segundo procedimiento. Los parámetros hemodinámicos basales fueron semejantes en los dos grupos; sin embargo, los pacientes tratados con BB tenían menor frecuencia cardíaca (p = 0.0001) y mayor presión en la aurícula derecha (p = 0.047). Progresivamente, todos los pacientes presentaron una reducción leve de la presión media en la arteria pulmonar y de la resistencia vascular pulmonar; sin embargo, el índice cardíaco aumentó más entre los pacientes tratados con BB (incremento absoluto de 0.9 ± 0.4 l/min/m2 en comparación con 0.4 ± 0.6 l/min/m2 en los sujetos que no recibían BB; p = 0.027).El índice de eventos clínicos fue similar en los dos grupos; específicamente, la mortalidad por cualquier causa y las internaciones por HAP fueron igual de frecuentes en ambos grupos. No obstante, el porcentaje de pacientes con un evento adverso o más tendió a ser mayor en el grupo de BB (50% en comparación con 35% entre los sujetos no tratados con BB [p = 0.19]).Los modelos de regresión logística indicaron que la IC derecha al inicio (odds ratio [OR]: 3.22) y la presión media basal en la aurícula derecha (OR: 1.15 por cada incremento de 1 mm Hg) fueron los únicos factores predictivos significativos de muerte o de internación por HAP. En el modelo final, que incluyó diversos factores de confusión –entre ellos, el uso basal de BB–, la clase funcional, la edad, la presión arterial sistólica y la terapia para la HAP, la IC derecha basal permaneció como un fuerte factor predictivo de mortalidad y de necesidad de internación por HAP (OR: 3.48). La utilización de BB no se asoció con el aumento significativo del riesgo de evolución adversa (OR: 1.83 y OR ajustado: 1.32). Un porcentaje similar de pacientes de los dos grupos presentó signos clínicos de IC derecha al momento de la última

visita; en ese momento, el 58% de los participantes que recibían BB y el 54% de los pacientes no tratados con estos fármacos (p = 0.7) utilizaba diuréticos; el incremento de la dosis de diuréticos en el curso del tiempo también fue similar en ambos grupos (p = 0.84).

DiscusiónEl presente estudio prospectivo, el más amplio realizado hasta la fecha, los autores demostraron que la utilización de BB es habitual en los pacientes con HAP; la frecuencia de uso, del 28%, fue superior a la referida en el Registry to Evaluate Early and Long-term PAH Disease Management (REVEAL Registry), del 12%, tal vez como consecuencia de que en la presente cohorte, la hipertensión arterial y la enfermedad coronaria fueron más comunes. Después de una mediana de seguimiento de 20 meses no se registraron diferencias significativas en los parámetros clínicos, funcionales o hemodinámicos entre ambos grupos.Los pacientes con HAP, una enfermedad muy grave, habitualmente fallecen por descompensación de la IC del ventrículo derecho, a pesar de ser tratados en forma óptima. En esta ocasión, aproximadamente el 61% de los pacientes presentó indicadores de IC del ventrículo derecho al inicio; a diferencia de los sujetos con IC del ventrículo izquierdo, en quienes se indica el tratamiento con BB y con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, en los sujetos con IC del ventrículo derecho e HAP por lo general sólo se utilizan diuréticos y digoxina.Los efectos de los BB en la vasculatura pulmonar no se conocen con precisión. Si bien podrían asociarse con protección neurohormonal, en modelos animales se ha observado que la activación de los receptores adrenérgicos beta2 induce relajación de las arterias pulmonares mediada por el óxido nítrico endotelial. En este contexto, los BB podrían anular dicho efecto protector; no obstante, las acciones de estos fármacos en los seres humanos con HAP siguen siendo inciertas. Cabe agregar que en un estudio reciente, en ratas con HAP grave inducida, el carvedilol mejoró la función del ventrículo derecho y motivó la reversión del remodelamiento.Hacia el final del presente trabajo, más del 85% de los pacientes de los dos grupos recibía terapia específica para la HAP, una situación que podría explicar la mejoría en la PC6M y en la función del ventrículo derecho en el curso del tiempo. Por ser un estudio prospectivo no aleatorizado, señalan los investigadores, los resultados deben interpretarse con cautela. Aun así, los hallazgos sugieren que la mayoría de los pacientes con HAP tolera bien el uso de BB, fármacos que no parecen asociarse con efectos deletéreos clínicos, funcionales o hemodinámicos. A pesar de ello, los BB no deberían utilizarse de rutina en los pacientes con HAP, sino que las decisiones deben analizarse en forma individual después de evaluar los posibles riesgos y beneficios, concluyen los expertos.