ACTAS PERUANASDE ANESTESIOLOGIA

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EFECTOS FARMACOCINETICOS DE LOS ANESTESICOSINHALATORIOS DE IMPORTANCIAEN LAANESTESIA CLINICADr. Orlando Bernal CanalesMédico Anestesiólogo - Director Médico de la Clínica Stella Maris.Profesor Principal de Anestesiología de la Universidad Nacional Federico Villarreal.Dr. Eloy NuñezMédico Asistente del Opto. de Anestesia del Instituto de Enfermedades Neoplásicas.

Todos los Anestésicos inhalatorios que existen enla actualidad son agentes potencialmente letales,de acción reversibles y con efectos secundarios in-deseables. Pocas drogas existen en la farmacologíaactual cuya administración aguda puede ser letalen pocos minutos; ninguno de los anestésicos vOlá-tiles con que contamos en la actualidad escapa aésta afirmación, por esta razón, nos permitimoshacer una revisión práctica de hechosfarmacocinéticos de los anestesicos inhalatorios quea diario empleamos en el ejercicio de la anestésiaclínica.

AGENTE ANESTESICO INHALATORIO IDEALDe los agentes anestesicos de inhalación con quedisponemos hoy en día en nuestro medio, ningunode ellos reune condiciones de ser considerados comoel agente ideal, Las siguientes propiedades son de-seables en un agente anestésico de inhalación:

l. - establidad molecular2.- no inflamable ni explosivo3.- razonablemente potente4.- baja solubilidad en la sangre5.- suave inducción anestésica

6.- no biodegradación7.- mínímo efecto cardiovascular y respira-

torio8.- acción sobre el sistema nervioso central

reversible y no actividad estimulante9.- no efectos de interacción con drogas ni

sensibilizar al corazón a la acción de lascatecolaminas

10.-que su precio no sea elevado.Los agentes anestésicos de inhalación del futuroprobablemente serán Ethers porque laarritmogenicidad está siempre asociado con agen-tes de estructura "Alkane"; más estructurasisotéricas son posibles, pero al menos, en un futu-ro cercano los anestesicos a ser desarrollados se-rán metil-Ether o metil Isopropil Ether (3).

FACTORES QUE RIGEN LA ADMINISTRACIÓN DELOS ANESTESICOS INHAJ,ATORIOS EN EL OR-GANISMO.Los avances en el conocimiento de lafarmacocinética de los anestesicos inhalatorios nosllevan a una situación en que hoy dia es posibleprever las caracteristicas de inducción y recupera-ción anestésica exclusivamente con base en el co-

nocimiento del coeficiente de salubilidad del agen-te. Hoy sabemos que son 4 los factores que rigen laintroducción de los anestesicos en el organismo.Ventilación alveolar (VA),fracción inspirada de anes-tésico (FI), coeficiente de solubilidad ( ) y débitocardiaco (Q); de los cuatro, 3 se encuentran bajo elcontrol directo del anestes,iólogo; el anestesiólogoselecciona el agente, por tanto, eligen una ciertasolubilidad, determina la concentración fraccional

de la mezcla inhalada y decide el volumen de gasque llega al veolo por minuto. El anestesiólogo de-cide por lo tanto, el transporte ventilatorio delanestesico (VAx FI) solo escapa a su control directoel débito cardiaco.La administración clínica de la anestesia inhalatoriase basa en la manipulación de estos 4 factores conlos cuales el anestesiólogo lidia a diario con el ejer-cicios de la especialidad, y cuyo conocimiento po-sibilita su administración racional y segura; igno-rado, resulta una conducta empírica y en su pérdi-da de seguridad. (3).El objetivo de la anestesia inhalatoria está orienta-do a obtener una concentración arterial de anesté-sico suficiente para que el agente pueda ejercer suacción sobre el cerebro.

El conocimiento de los factores que gobiernan en-tre el anestésico entregado y su concentración ce-rebral es indispensable para considerar una ópti-ma conducta anestésica. La esencia de la anestesiainhalatoria está en el control de la composición delgas al veolar (lO).

92ACTAS PERUANAS

DE ANESTESIOLOGIA

PA L. ~ Pa L. ~ Pbr

La presión parcial del cerebro (Pbr) de los anestésicosinhalados está en ~quilibrio con la presión parcialarterial (Pa) y la presión parcial alveolar (PA).El anestesiólogo necesita ordenar las variacionesde la Pbr. del anestésico lo que hace mediante lamanipulación de la presión alveolar (PA), nO pareceexistir una barrera en la difusión alveolo-arterial a

los gases y vapores anestésicos; así, es posible con-siderar PA = Pa.

Dada su alta perfusión sanguinea y su volumenreducido, el cerebro entra rápidamente en equili-brio de presiones parciales con la sangre arterial,haciendolo permisible considerar Pa = Pbr. En tér-minos clínicos el equilibrio entre Pa y Pbr. se obtie-ne entre 10 a 15 minutos, Enseguida es permicibleaceptar la equivalencia de lo ya mencionado PA =Pbr.

IMPORTANCIA DEL COEFICIENTE DE PARTI-CION A 37!!C

Es referirse al coeficiente de partición, muy impor-tante a tener en cuanta en la anestesia Clínica, so-

bre todo, en el coeficiente de partición Sangre-gas;veamos el siguiente cuadro

Debemos aclarar que el coeflciente de partición noes igual a presión parcial. Así por ejemplo elhalothano tiene un coeficiente de partición(solubilidad) en sangre de 2.4 ; esto significa qu elequilibrio de su concentración del gas en la sangrees 2.4 veces la concentración en el alveolo.

Igualmente podemos comentar sobre el oxidonitruso, que tiene la menor solubilidad en sangre(0.47) e igualmente la menor solubilidad en grasa,tan importante a tenerse en cuenta en la induccióny recuperación de la anestesia clínica.El metoxifluorano, que felizmente ya no se usa, fueel agente de mayor solubilidad en sangre de alli elporqué la inducción anestésica tremendamente pro-longada. Igualmente, vemos que un coeficiente ce-rebro - halothane de 2 significa que un mi. de cere-bro tiene 2 veces más halothane que un mi. de san-

gre, teniendo la misma presión parcial de halothane.El rango del coeficienté se salubilidad para el oxidonitroso en grasa es de 2.3 a 62 que tiene elhalothane; esto significa que cada mi. de grasatisular contendrá 2.3 veces más oxido nitruso o 62

veces más halothane que 1 mi. de sangre teniendola mismapresión parcial tanto para el oxido nitrosoo el halothane (8).

BIODEGRADACION

Hasta la mitad de la década de 1960 se creía quelos anestésico s por inhalación, excepción delTricloroetileno (Trilene) se eliminaban sin cambios

através del pulmón conforme se absorbian. (9).Hoy día sabemos, que a excepción del Oxido nitroso,experimentan biotran~formación que da por resul-tados productos que son menos solubles en lípidosy sus metabolitos final o intermediario puede serun compuesto con gran reactividad o toxicidad quí-mica. Veamos el siguiente cuadro.

ABSORCION SANGUlNEA DE LOS AGENTES DEINHALACIONDebemos recordar 4 factores importantes:

l. - Cuanto menos soluble sea el agente como el n2o, más rápida será la inducción FA/FI.

2.- La inducción lenta de agentes de altasolubilidad, como el di-etil eter, o el halothanede solubilidad moderada, puede ser aceleradaaumentando FI/VA.

3.- Cuanto mayor sea el volumen de sangreperfundiendo los alveolos por minuto, mayorserá la capacidad de absorción.

4.- A mayor absorción, se retarda FA/FI/(induc-ción)

TRANSPORTE VENTlLATORIOA LO ALVEOLOSCuanto mayor sea la concentración inspirada. FI,tanto más elevada será la curva FA/FI. En términoclínicos, cuanto mayor sea la concentración inspi-rada, tanto más rapida será la inducción.

ANESTESICOSangre- Sangre- Sangre- Sangre- Sangre-Gas Cerebro Higado Musculo Grasa

OxidoNilroso 0.4 1.1 0.8 1.2 2.3

Sevorane 0.69 1.7 1.8 3.6 55

Isofluarane 1.4 1.6 1.8 3.4 52

Enfluarane 1.8 1.4 2.1 1.7 36

Halolhane 2.4 2 2.1 4 62

Di-elí!eler 12 2 1.9 1.3 49

Meloxifluoranl 15 1.4 2 1.6 61

ANESTESICO % NORECOBRADA

Halothane 21

Metoxifluorano 50

Esofluorano 0.4

Sevofluorano 5

EFECTO DE CONCENTRACION

1.0 100% éter o N,O75% N,O40% N,O

1% N,O

FA

-

FI 1.0 75% éter- ..-~

""/

/ 40% é1e1",.-----::::.- - - 1%é1e1- ,

0.0O 8 '6 Minutos

Aumen10 de la velocidad de elevación FA

Donde podemos apreciar el aumento de la concen-tración Inspirada indicada por los números, por-centuales de 1 a 40, 75 Y 100 %, aumenta la velo-cidad de elevación de la concentración alveolar tanto

para el eter como para el óxido nitroso.Hay factores limitantes a señalar; es imposible ad-ministrar una concentración de n o superior a 80%por la hipoxia resultante. No obstante la inducción

con n2° será más rápida cuanto mayor sea su con-centración inspirada permitida. En el caso de losagentes volátiles el factor limitan te no es la hipoxiasinó, la intensa y rápida depresión miocardica.

EFECTO CONCENTRADOR DEL ANESTESICO

Consideramos un pulmón lleno de n2° a 80% y 0219%. Así de cada 100 volumenes 8()son de n2° y19 de 02' Sí imaginamos que la mitad de n2° sonlos absorbidos, hay una caída real de 40 volumenes,dejando en el pulmon los 40 volumenes restantes

EFECTO CONCENT~ADOR DEL ANESTESICOAUMENTO DE VOLUMEN INSPIRADO

1 % segundo gas '19%

l~sPiraCi6nontenidO

80% N20

19%02

Y

1 % segundo

gas

80%

Efectos del segundO gas

ACTAS PERUANASDE ANESTESIOLOGIA

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de n2° y 19% de 02 con un total de 59 volumen es.Ahora el 100% del volumen existente en el pulmon

esta representado por el 66.7 de n2° y el 31.7% deo y nó por el 40% de n2° y el 19% de 02Cfsea que la absorción de la mitad de n2° no dismi-nuye la concentración a la mitad, porque el volu-men total es el que disminuye, quedando en reali-dad una "concentración". (1) (8). Este es el efectoconcentrador peculiar a las altas concentracionesde FI.

La perdida de 40 volumenes de n2° absorvidas de-ben ser completada con un volumen adicional, re-tirando del sistema de anestesia, volumen este que

consiste en 80% de n2° y 19% de o . Este volumenadicional representa un aumento ~e volumen Ins-pirado. Ahora el 100% del volumen existente en el

pulmón está constituido por el 26.6% de 02 y 72%de n o.

El e~cto de concentración que explicamos en la fi-gura NQ2,representa un mecanismo farmacocinéticoque aumenta el margen de seguridad contra lahipoxia en la Inducción con altas concentraciones

de n2°'

EFECTOS DEL SEGUNDO GAS

La perdída de volumen debido a la absorción n2°ya mencionado (considerado como primer gas), nosolo concentra el 02 sino cualquier otro agenteanestesico (segundo gas) existente en la mezcla.

EFECTOS DE LA CONCENTRACION y DEL SEGUNDO GASAFECTAN LA VELOCIDAD DE ELEVACION DE FA

2 3 MinUlos54

El efecto de concentración solo encuentra aplica-ción clínica con los agentes que son absorbidos engrandes volumenes lo que, en la practica se reduce

1.0 r 70% N20

'rFA 0.5% Halolano- .6

(70% N20)FI

.4

.2

.0

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DE ANESTESIOLOGIA

a los agentes administrados en altas concentracio-

nes y los de alta solubilidad como son: n2° y el di-etil-eter; Su importancia se hace evidente en la in-ducción en pediatría, periódo en que son absorbi-

dos grandes volumenes de n20, Nosotros losanestesiologos, debemos sacar provecho de dos he-chos mencionados como son efectos de concentra-

ción y del segundo gas para acelerar la Inducciónsin que el paciente exhiba excitación.

GRUPOS DE TEJIDOS O COMPARTIMENTOSORGANICOSConsiderando que todos los tejidos orgánicos a lamisma Pa del anestésico, la velocidad de sustrac-ción de aquellos varian directamente con la perfu-sión e inversamente con el volumen del órgano.Veamos el siguiente cuadro.

Se saturarán por lo tanto los organos de menor vo-lumen y de mayor perfusión, o sea que presentanuna relación flujo/masa de tejido mas elevada. Losorganos que tienen estas caracteristicas son cere-bro, corazón, Sistepla Hepatorenal, y las glándulasendócrinas. Este grupo de organos recibe el 75%del debito cardiaco pero representa el 10% de lamasa corporal. Estos orgános se saturan en lOa15 minutos.

El segundo grupo mas perfundido está representa-do por la masa muscular y piel que reciben el 19%del débito cardiaco, a pesar de representar el 50%de la masa corporal; la saturación de este grupotodavia esta incompleta despues de 60 minutos.El tercer grupo de interés clinico está representa-da por la grasa que constituye el 20 % de la masacorporal recibiendo el 6% del débito cardiaco. lagrasa continua absorbiendo anestesico e impidien-do que la presión venosa sea igual a la presión desangre arterial durante horas y hasta dias, segúnla solubilidad grasa sangre del anestesico.El cuarto grupo representado por organos de bajaperfusión comprende los tendones, cartilagos yhuesos siendo un 20% de la masa corporal, perorecibiendo un minimo porcentaje del débitocardiaco.

HEMORRAGIA Y FARMACOCINETICA DE GASINHALANTESe deben mantener en consideración todas las va-

riaciones de los factores farmacocinéticos, espe-cialmente fisiologicos, VA y Q para mantener la con-dición estable de anestesia y evitar efectos indesea-bles, por ejemplo, en condiciones de mantenimien-to de FI y VA, basta que a sufra una disminución(Hemorragia) para que FA se eleve, aumentando elgradiente alveolo - venoso generador de mayor pro-fundidad anestesica; hecho a tener en cuenta parala disminución FI.

En el shok hemorragico la disminución de Q co-existe con el aumento de una ventilación alveolaren un paciente que respira espontaneamente.En estas condiciones FA de los agentes solubles seeleva a nivles capaces de deprimur la circulaciónya comprometida. .

La FA de agentes pocos solubles es poco afectada.Esta es la razón de la conducta tradicional en elShock; los agentes de menor solubilidad, como el

n2° es el mayor; es preciso tener cautela con los demayor solubilidad. Frente a una situación como estael anestesiólogo debe manipular FI raciomalmentepara no causar una realimentación positiva de FAcon repercución miocárdica grave.Es por esto que debemos recordar las variacionesde la solubilidad de los diferentes agentes y su con-centración alveolar.

ELEVACION DE LA FA EN RELACION A FI ES MAS RAPIDACON EL AGENTE MENOS SOLUBLE

Oxido nllloso

Isofluolano

En11urano

Malolano

Meloxytluorano

10 20 30

VARIACIONES DE LA VENTILACION ALVEOLAREl aumento de la VA acelera la aproximación FA/FI. El efecto mas pronunciado son con los agentesmas solubles. El aumento de VA de 2 a 8 litros pro

minuto poco afecta la FA del n20, sin embargo a los20 minutos dobla la dosis de halothano y triplica ladel eter.

Donde podemos apreciar la rapidez de elevación dela concentración alveolar en relación a la inspirada(FA/FI) es acelerada por el aumento de la ventila-ción de 2 a 4 y de 4 a 8 litros por minuto, mante-niendo el débito cardiaco constante.

ALTA MUSCULO GRASA BAJAPERFUSION PERFUSION

MasaCorporal% 10 50 20 20

DébitoCardiaco 75 19 6 O

FA

-.01 F¡0.8

0.6

0.4

0.2

0.0o

EFECTOS DE LA VARIACIONES DE LA VENTILACION

1.0

Ven~ilación4,.min)..2 N20

...--FA ....--- Halotano

0.5 -=FI

~......- Eter2-

0.0O

MInutos20 40

La rapidez de elevacrón FA en relación a FI y dosis deanes1esia por la diferencia de Va

La proporción entre la mayor y la menor dosis deanestesico provocada por esta diferencia de venti-lación es mayor con el agente mas saludable (eter),menor con el agente de solubilidad intermedia(halothano) y menor todavía con el agente menossoluble (oxido nitroso).

VARIACIONES DEL DEBITO CARDIACOLas pacientes con fiebre, taquicardia.hipermetabolismo o hipertiroidismo. con débitoc<!rdiaco aumentado presenta una inducción maslenta. por la mayor extracción alveolar del anestesicoque retarda (FA/FI). Por otro lado cuando existehipotensión, hipovolencia. bradicardia con dismi-nución del débito cardiaco la inducción será muyrápida. .

En la figura 6, se explica las variaciones del débitocardiaco.

EL AUMENTO DEL DEBITO CARDIACO > ABSORCION y POR LOTANTO HABRA < FA. LA DOSIS DE ANESTESIA ES > CON

AGENTES SOLUBLES

1.0

FA0.5

FI

0.0

O

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Como vemos, manteniendo la ventilación constan-

te, el aumento del debito cardiaco de 2 a 6 y 18litros por minuto, aumentará la absorción y conse-cuentemente retardará la elevación de la concen-tración alveolar (FA) en relación a la inspirada FI.La disminución de la dosis anestesica provocadapor aumento del debito cardiaco es mayor con elagente mas saludable.

ELIMINACION DE LOS ANESTESICOSINHALATORIOSAl interrumpir la administración de la anestesiainhalatoria el anestesiologo impone FI = O. elgraduante de presión parcial, que hasta este mo-mento promoverá la absorción del anéstesico (PI >PA), se invierte y pasada PA < PI, promoviendo sueliminación. La solubilidad y duración de la anes-tesia afectan la caída de la concentración de alveolar.Una anestesia prolongada. así como un agente demayor solubilidad, retardan la caida.

EFECTOS OE LA SOLUBILlDAD y DURACION

DE LA ELlMINACION DE LA ANESTESIA

1.0 Oxido ni""'.o=0.47

1.0 Halo'ano

.2.3

Fe

FE 0.5

0.0t20 O

. 0.5

240120

0.0'O

0.0120 O40 80 40 80 40 80 '20

Tiempo, en min"'o.

CARACTERISTICAS IMPORTANTES DEL OXIDONITROSOSe señala que (lO) que todos los anestesicos de in-

halación deprimen la respuesta ventilatoria al C02y que el n2° es el menos depresor. hecho importan-te a tenerse en cuenta en la anestesia balanceada.

También se reporta la importancia del empleo en laanestesia ambulatoria. en tal sentido. Frodman ycolaboradores comparan estudios en pacientes

ambulatorios de Propofol Vs. Sevorane con n2° yconcluye que desde el punto de vista anestesicoambos grupos de pacientes toleraron muy bien apesar de no recibir medicación pre-anestesica, perono hace una comparación de costo beneficio. im-portante hoy día. a tener en cuenta.

El n2° es el agente que se usa ya 150 años (11) yhoy se emplea conjuntamente con narcótico o agen-

tes volatiles halogenados. Se describe que el n2°tiene un efecto inotropo negativo muy pequeño, po-siblemente a la inhibición del flujo de calcio al

Débifioe..diaeo(IJminl

¡ ===--16N;O

, ...---

",.,,",},

',sr;:::::::-

:.},--'8-

I I I Minutos

20 40

96ACTAS PERUANAS

DE ANESTESIOLOGIA

sarcolesma de la celula (2)(5)(6).Pero no olvidemos

que éste hecho no se detecta porque el :Q2° tienetambién un pequeño efecto estimulante sobre elsistema nervioso central.Así mismo, se ha descrito en la literatura que el

n2° produce una hipoxemia post-operatoria perohasta este momento es controversal por que estu-dios porteriores no encontaron evidencia de tal con-firmación. (9).

Hoo Lee y colaboradores señalan que el n2° produ-ce depresión de la médula osea congranulocitopenia, trombocitopenia y cambiosmegaloblásticos en administraciones prólongadas

de n20; fetotoxicidad y neurotoxicidad por exposi-ción prolongada al n2°' Se señala que conpretratamiento con acido folico puede prevenir ladepresión hematopoyética causado por el prolon-

gado y repetido uSQ del n2°' Así mismo, el recalcarque el uso del n o en neuro anestesia produce vasodilatación cere~ral es controversial (7). Estudiosposteriores definiran la presente afirmación.

ANESTESIA INHALATORIA BALANCEADA

El n2° es un agente de inhalación mas frecuente-menIe empleado como balanceo de una anestesiageneral inhalatoria. la finalidad es que resulta másfisiologico porque se compromete mucho menos fun-damentalmente los sintomas cardio-respiratorios yen segundo lugar, la reducción evidente de costos,tan importante a tenerse en cuenta en nuestro país.Ya hemos mencionado las ventajas médicas, peropongamos un ejemplo importante de el porqué de-bemos trabajar una anestesia general balanceada.

1

- Halothane1 M.A.G.

- halothane

0.74 % (FA)

0.3 % (FA) +70 % n20 (FA)

Este ejemplo nos enseña que a una misma concen-tración minima Alveolar (MAC), si trabajamos conhalothane solo, necesitamos tener una concentra-ción Alveolar (FA) deHalothane 0.740/0 conrepercuciones probables sobre al gastro cardiaco ypresión arterial. En cambio, con una misma con-centración mínima Alveolar (MAC) empleando sola-

mente 0.3 % de halothane en concentración

alveolar (FA)pero con 10 % de n20, evitamos el com-promiso de alteración del gasto cardiaco y de pre-sión arteria!. Además, el costo es menor obtenien-do un evidente costo beneficio. Eger 11 (3) señalaque el Sevorane en humanos el MAC es de 1.71 %

a 2.05 % Y que la adición de 63 % de n20 disminu-ye la concentración de Sevorane a 0.650/0.Con éstos reportes queda plenamente demostradolas ventajas médicas y de costos de la anestesiabalanceada.

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2.-

3.-

4.-

5.-

6.-

7.-

8.-

9.-

10.-

11.-

.