EJE HIPOTÁLAMO-HIPÓFISIS.

GENERALIDADES

HIPOTÁLAMO.

Tiene acciones endocrinas y neurohumorales, dentro de las endocrinas, produce hormonas ADH y oxitocina en el núcleo supraóptico y paraventricular, pero su función más importante es producir hormonas liberadoras e inhibidoras de la hipófisis. Estas hormonas son:

- ADH: Reabsorbe agua en riñón, contrae los vasos sanguíneos y estimula ACTH.- Oxitocina: Contrae el miometrio, lactancia.- GHRH: Estimula a la adenohipófisis para la producción de GH la cual estimula

a nivel hepático la producción de IGF 1 que es la que realiza finalmente todos los efectos de la GH.

- GnRH: (+) LH y FSH. En la mujer actúa a nivel del ovario y estimula la producción de estradiol y progesterona, en el caso del hombre actúa a nivel de los testículos, estimulando la producción de testosterona.

- CRH: (+) ACTH- TRH: (+) prolactina o PRL y TSH- Somatostatina: (-) GH y (-)TSH- Dopamina: (-) PRL. La PRL es la única hormona que está siempre en

producción por lo cual está constantemente inhibida por la dopamina.

La función neurohumorales son muy importantes, tiene acción en la termo-regulación, control del apetito (centro de la saciedad), regulación ritmo circadiano, regulación sueño-vigilia, centro de la sed y en estudios recientes se ha visto una participación en la conducta y memoria, percepción de dolor y aprendizaje.

HIPOFISIS.

Es una glándula muy pequeña (15x10x6 mm), pesa entre 500-900 mg, es el órgano más vascularizado de nuestro organismo, se localiza en la silla turca, esta rodeada de dura madre y es capaz de duplicar su tamaño durante el embarazo (Sd. Sheehan: infarto de la hipófisis post parto inmediato, se produce una apoplejía hipofisaria con un panhipopituitarismo).

La hipófisis de divide en neurohipófisis (hipófisis posterior) que es un grupo de axones terminales nerviosos del hipotálamo (no es una glándula) y en adenohipófisis (hipófisis anterior) que origina del ectodermo de la bolsa de Rathke. Está constituida por 5 tipos celulares:

1. Somatotropas: Producen GH. Son las más abundantes, son el 50% del total de células.

2. Lactotropas: producen prolactina o LTH (15%)3. Gonadotropas: LH y FSH (10%)4. Tirotropas: Productoras de TSH (5%)5. Corticotropas: Productoras de ACTH (más importante – 20%).

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Es de gran importancia la distribución celular dentro de la adenohipófisis, por ejemplo en un tumor observado mediante RNM se puede sospechar el origen del tumor, por

ejemplo en un paciente con u tumor productor de ACTH en pacientes con acromegalia, este tumor tiende a infiltrar estructuras vecinas con un crecimiento hacia atrás.

La neurohipófisis son los terminales de las neuronas magnocelulares hipotalámicas, donde se almacenas dos tipos de hormonas que corresponden a:

1) ADH o vasopresina: Es la responsable del control de la osmolaridad a través de receptores V2 ubicados en el túbulo colector renal, concentran la orina estimulando la reabsorción de agua mediante el aumento de aquaporinas. Controla la presión/volumen sanguíneo mediante receptores V1 y por último estimula la secreción de ACTH mediante receptores V3 ubicados en la adenohipófisis.

2) Oxitocina: Actúa en dos procesos diferentes, uno en la lactancia, donde es la encargada de contraer las células mio-epiteliales constituyentes del alveolo mamario para así estimular la salida de la leche por los conductos. El otro proceso es la contracción del miometrio (musculo liso), es una contracción rítmica que contribuye al parto y parece ser importante en la expulsión placentaria post-parto.

PATOLOGÍA DEL HIPOTÁLAMO.

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Lejos la causa más frecuente de patología hipotalámica son los tumores del SNC, otras causas son infecciones, traumas, hemorragias, infartos, las enfermedades infiltrativas como la sarcoidosis.

En la patología hipotalámica más común, tumor hipotalámico, se ve comprometida la producción de todas sus hormonas liberados dando un hipopituitarismo, se compromete además la producción de dopamina, por lo que se pierde la inhibición hacia la prolactina, aumentando ésta. También se observa un déficit de ADH produciendo diabetes insípida.

Esta es la triada clásica en estos pacientes, generalmente el diagnóstico es tardío:

- Hipopituitarismo.- Hiperprolactinemia.- Diabetes insípida.

Otra patología hipotalámica es el Sd. de sección de tallo, sus causas son, traumáticas las más frecuentes, iatrogénicas secundaria a cirugías hipofisarias o las tumorales. En estos pacientes encontramos hiperprolactinemia (20-100 ng/ml), compromiso de hormonas de la adenohipófisis y diabetes insípida.

Manifestaciones no endocrinas de la patología hipotalámica.

PATOLOGÍA DE LA HIPÓFISIS.

Causas:

- Tumores (más frecuentes).- Infecciones.- Traumas.- Hemorragias.

- Infartos- Enfermedades infiltrativas.- Metástasis de otros canceres:

mamas y pulmón.

Todas estas causas pueden provocar una alteración mecánica y una alteración en la funcionalidad de la glándula que puede ser un déficit de la secreción hormonal o una autonomía de secreción, como en un tumor.

Alteraciones mecánicas.

- Compromiso del tallo hipofisario: Hiperprolactinemia, hipogonadismo??- Déficit de 1 o más de los ejes hipofisiarios: Apoplejía.- Compromiso quiasmático si crece hacia arriba: hemianopsia bitemporal

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- Compromiso seno cavernoso (típico en pacientes con acromegalia): III, IV, V, VI par, oftalmoplejía.

- Compromiso del seno esferoidal: Rinorraquia (raro).- El 50% de los pacientes consultan por cefalea.

La causa más común de masa selar en los adultos son los adenomas hipofisiarios (90% tumores benignos), corresponden al 10% de las neoplasias intracraneales.

Clasificación según tamaño:

1) Microadenomas: < a 1 cm.- Intraselar.- Producen síntomas por exceso de producción hormonal.- Sin crecimiento de la silla turca.- No produce panhipopituitarismo.

2) Macroadenomas: ≥ a 1 cm.- Producen crecimiento de la silla turca.- 1-2 cm confinado a la silla turca.- > a 2 cm extensión supraselar.- Pueden producir panhipopituitarismo.- Alteración mecánicas/visuales.

Clasificación según funcionalidad:

1) No funcionante (más frecuentes).2) Funcionante: Hipersecreción hormonal:

a. PRL: prolactinoma (60%).b. GH: Acromegalia (20%).c. ACTH: Enfermedad de Cushing (10%).d. TSH: Tirotropinoma (raro).

TUMORES NO FUNCIONANTES DE LA ADENOHIPÓFISIS.

ADENOMA NO FUNCIONANTE.

Es lo que llamamos incidentaloma hipofisiario, son generalmente microadenomas (3mm) y no crecen. La mayoría de los incidentaloma son no funcionantes, son benignos, de origen epitelial y corresponden al 10 a 15%de las neoplasias intracraneales.

- Son secretores de gonadotropina, la mayoría son de FSH o subunidades alfa, beta o beta LH (no tienen funcionalidad en los órganos efectores).

- Los macroadenomas producen síntomas en relación a:o Alteración funcional:

Déficit de uno o más ejes hipofisiarios (hipopituitarismo). Hiperprolactinoma (compresión del tallo hipofisiario).

o Alteración mecánica: Compromiso visual (compresión del quiasma óptico). Cefalea (50%). Rinorrea.

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Síndrome de seno cavernoso.o Puede debutar con una apoplejía hipofisiaria (panhipo agudo).

Manifestaciones clínicas:

1. Síntomas hormonales:- Oligomenorrea, hiperprolactinemia, hipopituitarismo.

2. Efecto neurooftalmológico:- Alteraciones de pares craneanos por expansión lateral del III, IV y VI.- Cefalea, convulsiones, rinorrea.

3. Apoplejía hipofisiaria.

Diagnóstico:

1. Imágenes: RNM de silla turca (TAC no sirve mucho para mirar hipotálamo o hipófisis)

2. Evaluar funcionalidad.3. Estudio hormonal de macroadenomas ya que siempre hay que descartar que

este tumor debido a su crecimiento no haya destruido otras células hipofisiarias (hipopituitarismo):

- PRL.- IGF-1 (para el screenig de un exceso de GH. Las acromegalias se

diagnostican en macroadenomas, es por esto que en cualquier macroadenoma aunque sea no funcionante se pide IGF-1)

- Cortisol basal y/o post ACTH (es para evaluar la funcionalidad de la glándula adrenal, al paciente se le da ACTH y se controla a los 60 min para ver si hay respuesta o no).

- TSH y T4 libre.- FSH-Estradiol (mujeres con trastornos menstruales).- LH-Testosterona (hombres).

4. Estudio neuro-oftalmológico:- Campimetría.

Tratamiento:

1. Observación.2. Remplazo hormonal de los ejes afectados.3. Quirúrgico: Resección transesfenoidal.

- Grandes >2cm- Compromiso del quiasma- Hipopituitarismo.

TUMORES FUNCIONANTES DE LA ADENOHIPOFISIS.

Existe una autonomía en la secreción hormonal, se pueden clasificar según su origen en prolactinoma, acromegalia, enfermedad de Cushing y tirotropinoma.

HIPERPROLACTINEMIA

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La hipersecreción de PRL es la anormalidad endocrina más común del eje hipotálamo-hipófisis. La prolactina es inhibida por la dopamina y la interrupción del tallo hipofisiario también produce un aumento de la PRL.

Causas de hiperprolactinemia:

1) Hipófisis:a. Prolactinoma.b. Adenoma no funcionante.c. Hipofisitis.d. Sd. sección de tallo.e. Enfermedades

infiltrativas.2) Hipotálamo:

a. Tumores.b. Enfermedades

infiltrativas.3) Secundaria:

a. Falla renal.b. Hipotiroidismo primario.c. Insuficiencia adrenal.

d. Síndrome de ovario poliquístico.

4) Fisiológico:a. Embarazo.b. Estimulación de pecho.c. Estres.

5) Fármacos (lejos la causa más frecuente):

a. Antisicóticos.b. Antieméticos.c. Antihipertensivos.d. Estrógenos.

6) Analíticos:a. Macroprolactina (falso

aumento de la prolactina).

b. Anticuerpos heterofílos.

Un 15% de los tumores productores de GH son también productores de prolactina. La insuficiencia renal como en la cirrosis hepática no hay metabolismo de la prolactina por lo cual es acumula. Siempre descartar el uso de medicamentos.

Consecuencias de Hiperprolactinemia.

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Manifestaciones Clínicas:

- Galactorrea: No siempre la causa de ésta es elevación de PRL (sólo en el 70%). Para tener galactorrea se requiere una mama estrogenizada, por lo tanto cuando haya un aumento de la PRL en hombre o mujeres postmenopáusicas no esperen que tengan galactorrea.

- Anovulación por inhibición de las gonadotropinas. - Hipogonadismo hipogonadotropo masculino y femenino.

o Hombres: disminución de la libido, impotencia e infertilidad.o Mujeres: amenorrea e infertilidad.

- Osteoporosis.- Síntomas compresivos (macroprolactinoma o prolactinomas invasores malignos

que son menos de un 3%).

Diagnóstico:

- Prolactina normal es < a 20 ng/ml.- Hay que descartar causas secundarias de hiperprolactinemia como:

o Hipotiroidismo ya que aumenta la TRH.o Insuficiencia renal.o Daño hepático crónico.o Descartar embarazo en pacientes con amenorrea.

- Suspender medicamentos que pueden llegar a producir hiperprolactinemia y repetir la prolactinemia en 72 horas post-suspensión. La medición de PRL es muy importante, el paciente tiene que estar 30 min. antes del examen en reposo, ya que uno cuando está en actividad aumenta la dopamina.

- Solicitar:o PRL:

Repetir si la elevación es leve, entre 20 a 40 ng/ml. Siempre realizarla en ayuno y en reposo.

o IGF-1o Creatininao Perfil hepáticoo TSH-T4 libre.o FSH-Estradiolo LH-Testosterona.o Test de embarazo.

- Si se descarta las causas secundarias de PRL solicitar:o RNM de silla turca.

Prolactina elevada:

- Si es entre 20-100ng/ml puede ser por otras etiologías distintas al prolactinoma, como fármacos o tumor no productor que comprime el tallo hipofisiario.

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- Si está entre 100- 200 ng/ml es muy probable que sea un microprolactinoma.- Si es > a 200ng/ml es muy probable que sea macroprolactinoma.- Valores muy elevados de PRL en pacientes asintomáticos considerar la

presencia de macroprolactina (es inactiva).

PROLACTINOMA

Corresponde al 40% de los tumores hipofisiarios, la mayoría de las mujeres presentan microadenomas y los hombres macroadenomas, ya que el diagnóstico es éstos es más tardío. Los microadenomas no crecen en un 95% de los casos, en cambio los macroadenomas tienen un mayor potencial de crecimiento.

En presencia de Macroadenoma con PRL normal o elevada a títulos bajos se debe solicitar una nueva muestra pero con prolactina diluida o un efecto hook.

Tratamiento.

A. Microadenomas: No siempre se tratan. Se deben controlar con imágenes cada 6 meses, si se mantiene estable por 5 años, incluso podrían no hacerles más imágenes (sólo el 5% crece).- Indicaciones de tratamiento específico:

o Hipogonadismo:a) Infertilidad.b) Prevención de osteoporosisc) Alteración del desarrollo puberal.d) Disfunción eréctil e impotencia sexual.

o Galactorrea inmanejable.

En caso de un microprolactinoma con síntomas de hipogonadismo-hipogonadotropo sin tratamiento puede indicarse solamente ACO.

B. Macroprolactinomas: Siempre se tratan.

Tratamiento farmacológico:

Agonistas dopaminérgicos:

1) Bromocriptina: Es el mas usado, el mas antiguo y mas barato, menor potencia. Mala tolerancia digestiva, mareos e hipotensión.

2) Gabergolina: Mejor tolerado, tiene una mejor tasa de éxito y se administra dos veces por semana. Las dos pastillas cuentan 30 mil pesos.

Los prolactinomas nunca se operan, sólo en situaciones muy específicas. Tiene un muy buen resultado el tratamiento farmacológico. La prolactinemia puede normalizarse a las 6 semanas y en el caso de los microadenomas pueden llegar a desaparecer ya que los fármacos no sólo regulan la secreción hormonal si no también tienen efecto en relación al tamaño.

En los macroprolactinomas el tratamiento farmacológico es de por vida porque si se suspende pueden volver a crecer. La gabergolina tiene un 50% de efectividad en la reducción del tamaño. Es muy frecuente ver que operan los macroprolactinomas por

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un error de diagnóstico y es muy complicado ya que los pacientes luego de la operación pueden generar un panhipopituitarismo.

Los tumores hipofisiarios son en su mayoría benignos, hay un porcentaje mínimo de malignidad. El concepto es que siempre es benigno. Lo que si se puede encontrar es metástasis de otros cánceres.

ACROMEGALIA.

Cuadro clínico producido por la hipersecreción de GH, lo que genera una elevación de IGF-1. Puede producir gigantismo en niños o adolescentes cuando los cartílagos de crecimiento aun no se han cerrado. La etiología es en un 98% originada por tumores productores de la hipófisis y el resto en hipotálamo donde puede deberse a hamartomas productores de GHRH o tumores periféricos productores de GHRH. El tumor originado en la hipófisis es el segundo tumor funcionante más frecuente.

Existe un retraso en el diagnóstico de acromegalia en aproximadamente 10 años, los cambios o manifestaciones clínicas se instalan de forma gradual y es paciente suele no notar cambios. Es muy útil revisar fotos anteriores del paciente, debido a las características de las manifestaciones.

Manifestaciones Clínicas:

- Proliferación del tejido subcutáneo.

- Aumento de tamaño de los pies y las manos, siempre bilateralmente, con un engrosamiento del hueso cortical.

- En el rostro se puede observar:o Surcos nasogenianos y

pliegues frontales profundos.

o Labios grandes por proliferación del tejido conectivo.

o Macroglosia.o Prognatismo.o Arcos supraciliares y

cigomáticos prominente.o Diastemas (separación de

los dientes).- Acantosis nigricans.- Pelo más grueso.- Voz ronca.- Dolores articulares.

- Aumento de la función glandular sudorípara y sebácea, con aumento de la sudoración, mal olor y piel grasa.

- HTA.- Miocardiopatías.- Pólipos colónicos (4 veces más

incidencia de cáncer de colon).- Bocio.- Diabetes mellitus.- Obstrucción de la vía aérea (~

70% de los pacientes presentan SAHOS).

- Síntomas de hipogonadismo por compromiso de las otras células del eje.

- Hipopituitarismo.- Galactorrea por compresión del

tallo hipofisiario o por ser un tumor cosecretor de prolactina.

- Síntomas compresivos como alteraciones visuales, compromiso de algún par craneal y cefalea.

Diagnóstico:

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1) Test de screening: IGF-12) No sirve medir GH en forma aislada porque es una hormona de contra

regulación y tiene cambios durante el día.3) Si IGF-1 está elevada, se debe realizar el test de tolerancia a la glucosa oral

con 75 gramos de glucosa con medición de GH. Al dar la glucosa normalmente es esperable que la GH disminuya.

Confirmar el diagnóstico si el nadir no llega a < 0.4ng/ml (ICMA) o < 1ng/ml (RIA).

4) Solicitar PRL ya que en un 15 a 25% de los tumores cosecretan PRL.5) Hay que evaluar los otros ejes por posible hipopituitarismo ya que la mayoría

son macroadenomas al momento del diagnostico (75%).

Exámenes a solicitar:

- Cortisol basal y/o cortisol post ACTH (el déficit de cortisol se mide mediante el cortisol basal, en cambio el exceso de cortisol es mediante cortisol urinario por ejemplo).

- PRL, TSH y T4 libre.- Estudio neurooftalmológico en el caso de un macroadenoma (campimetría).- Evaluar las comorbilidades: Se hacen por rutina colonoscopia, ecocardiograma,

prueba de intolerancia a la glucosa y glicemia y pruebas para determinar SAHOS.

- RNM de silla turca, ya que en el 98% de los casos hay un adenoma hipofisiario. Sino se encuentra lesiones buscas con otras localizaciones (producción de GHRH).

Tratamiento:

1. Quirúrgico: Mediante resección transesfenoidal, no revierte los cambios físicos desarrollados, especialmente los óseos. Tiene una mayor taza de recidiva los macroadenomas en un 35 a 40% de los casos ya que no son resecables totalmente, en comparación con los microadenomas que recurren en un 10%.

2. Terapia médica es caso de irresecabilidad y sin compresión quiasmática. Es mediante análogos de somatostatina o antagonistas del receptor e GH (pregvisomant no disponible en Chile).

3. Radioterapia también se realiza en las condiciones anteriores, es de efecto a largo plazo, y puede generar un hipopituitarismo a 10 años en el 50% de los pacientes.

Acromegalia presenta una mortalidad 2 a 3 veces mayor por causas cardiovasculares y cáncer (colon principalmente), por lo que hay que tratar las comorbilidades asociadas.

ENFERMEDAD DE CUSHING.

Es un conjunto de manifestaciones clínicas derivadas del exceso de glucocorticoides (GC). La principal

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causa es el exceso de GC de fuente exógena. En la mayoría de los casos la etiología es un adenoma hipofisiario, tiene mayor prevalencia en mujeres y siempre antes de hacer el diagnóstico hay que descartar el uso de GC exógeno.

El síndrome de Cushing ACTH dependiente, la causa más frecuente es la enfermedad de Cushing (tumor hipofisiario productor de ACTH), en un 80% y el otro 20% es por la producción ectópica de ACTH en tumores malignos, principalmente cáncer de pulmón.

Manifestaciones clínicas:

- Obesidad central. - Relleno de los huecos

supraclaviculares (signo más sensible pero poco específico).

- Atrofia muscular y miopatía proximal.

- Piel fina y atrófica.- Equimosis espontáneas.- Estrías violáceas y anchas en

abdomen.

- Osteoporosis.- HTA.- Trastornos neuropsiquiátricos

(mucha psicosis).- Hirsutismo.- Alteraciones menstruales.- Hiperpigmentación de pliegues

(cuando es de origen central).- Melanoplaquias (cuando es de

origen central).

Diagnóstico:

Si hay sospecha diagnóstica solicitar cortisol post supresión con dexametasona (test de Nugent) ya que en todos los tumores debo demostrar autonomía, no sirve solicitar cortisol basal, ya que es una hormona cíclica de autorregulación. En el caso de embarazo o en uso de ACO, medir cortisol libre urinario de 24 horas y cortisol salival nocturno (esta técnica sólo se hace en la católica). Se requiere 2 de estos exámenes de sccreening alterados para plantear el diagnóstico.

En el embarazo no sirve el test de Nugent, ya que los estrógenos aumentan las proteínas de coagulación y proteínas transportadoras por lo que si le mido el cortisol plasmático (total) va a salir aumentado dando u falso positivo, por esto en casos de embarazo o uso de ACO se mide cortisol libre.

Una vez que el diagnostico ha sido confirmado se debe solicitar la medición de ACTH para determinar el origen del hipercortisolismo:

- ACTH normal o elevada: Cushing ACTH dependiente:o RM de silla turca.o Si la RM es negativa solicitar imagen de tórax y abdomen en busca de

otros tumores productores de ACTH.o Si el diagnostico no es concluyente realizar un cateterismo de los senos

petrosos (poca experiencia en Chile).- ACTH suprimida: Origen suprarrenal:

o TAC de abdomen o RM de abdomen (buscar adenoma suprarrenal).

Tratamiento.

- Cushing hipofisiario: Resección transesfenoidal (como dan sintomatología precoz uno generalmente lo diagnostica en micro).

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- Cushing adrenal: Adrenalectomía.- Cushing ectópico: Tratar tumor productor de ACTH (muy mal pronostico este

tumor).

Se realiza adrenalectomía bilateral en caso de Cushing refractario o ectópico. Además se debe tratar las comorbilidades asociadas principalmente la HTA, diabetes e hipogonadismo.

El Tirotropinoma no se mencionara por que es muy raro, algunos autores dicen que incluso no existen. En teoría es un tumor hipofisario productor se TSH que lleva a un hipotiroidismo, su tratamiento es quirúrgico.

HIPOPITUITARISMO.

Es el déficit de una o más hormonas hipofisiarias, generalmente de los ejes, el primero que se afecta es el GH y las gonadotropinas (los menos importantes). Pueden existir déficit aislados que no sigue un orden.

Causas de hipopituitarismo:

1) Hipopituitarismo tumoral: Craneofaringioma, meningiomas, quistes selares, metastásicos:

a. Déficit de GH (100%)b. Hipogonadismo (96%)c. Hipotiroidismo (81%)d. Suprarrenal (62%).

2) Hipopituitarismo iatrogénico:a. 25% post operatorio (3% cuando es operado de un microadenoma).b. Sección de tallo.c. Radioterapia. (50 a 100% a 10 años puede producir un hipopituitarismo,

completo o parcial).3) Hipopituitarismo autoinmune:

a. Deficiencia poli glandular o tiroiditis linfocitaria.4) Vascular, infeccioso, granulomatosa, traumático: (poco frecuente)

a. Infarto-Sheehan, apoplejía, sarcoidosis, hemocromatosis.5) Congénito, ausencia de factores de transcripción y diferenciación.

Evaluación Hipofunción hipofisiaria.

- Eje somatotropo: IGF-1- Eje gonadal: FSH/E2 o LH/testosterona.- Eje tiroideo: T4 libre/TSH.- Eje suprarrenal: cortisol basal 8 am, sobre 15 normal, bajo 5 déficit, entre 5 y

15 se realiza examen post ACTH (las células de la suprarrenal son dependientes de ACTH para su crecimiento por lo que si hay déficit central de ACTH por mas de 3 meses se producirá una atrofia de la suprarrenal).

- Función lactotropa: Prolactina (no es útil).

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Ante la sospecha de hipopituitarismo la evaluación de los ejes gonadal y tiroideo siempre debe incluir la hormona efectora y su hormona reguladora hipofisiaria. La excepción esta dada por IGF-1, prolactina y eje H-H-Suprarrenal.

Diagnóstico: PRL, IGF-1, Cortisol basal y/o post ACTH, TSH y T4, FSH/E2 (mujeres con trastorno menstrual), LH/testosterona (hombres). Realizar RM de silla turca.

Tratamiento:

- Déficit de cortisol: Dar cortisol o hidrocortisona oral.- Déficit de hormona tiroidea: Levotiroxina.- Hipogonadismo:

o Mujer: Estradiol más progesterona.o Hombre: Testosterona.

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