ejes hipofisiarios

TRH

Hormona peptídica de menor peso molecular.

Tripéptido : pyroGlu-His-Pro-NH.

Kronenberg, Melmed. Williams Textbook of Endocrinolgy. Ed 11. Saunders Editores.

ESTRUCTURA DEL PÉPTIDO Y EL GEN DE LA TRH

TRH

La pre-pro-TRH puede ser un factor hipofisotrópico

Se ha demostrado su liberación en secciones

del hipotálamo

Potencia los efectos de la TRH para la liberación de TSH

También se libera en la eminencia media e

inhibe liberación de ACTH

Kronenberg, Melmed. Williams Textbook of Endocrinolgy. Ed 11. Saunders Editores

EFECTOS SOBRE LA HIPÓFISIS Y MECANISMO DE ACCIÓN

TRH TSH T3 T4

Kronenberg, Melmed. Williams Textbook of Endocrinolgy. Ed 11. Saunders Editores.

TRH

Potente factor de liberación de PRL ***

Pac con Hipotiroidismo Hiperprolactinemia

En sujetos sanos no ejerce acción sobre otras hormonas hipofisarias.

Acromegálicos, IRC, hepatopatías GH

Enf. de Cushing. ACTH


HORMONA LIBERADORA DE TIROTROPINA

Secretada por terminaciones nerviosas situadas en la eminencia media del hipotálamo:

Núcleo dorsomedial Núcleo supraquiasmático Núcleo ventromedial Hipotálamo anterior Área preóptica Núcleo paraventricular

Transportadas por sistema portal hipotálamo hipofisiario.

Regulada por:Hipofisotrópicos hipotalámicos.Retroalimentación neg por HT.

Eje hipofiso-tiroideo:

•VC hormonas tiroideas•Vel secreción:

•Vel eliminación.•Vel conversión.

•HT actúan sobrehipófisis y el hipotálamo

•Efecto de T4 sobre TRH

Factores inhibidores:•HG•Somatostatina•Dopamina•Glucocorticoides•Def de leptina •FNT-•Il-1e il-6

•Estimulan:•Cambios de temparatura (frío)•Bloqueo receptores de dopamina

Cel epiteliales del plexo coroideo

del ventrículo lateral

T4 se fija trastirretina Segrega a través

de la BHE

T4 – T3Desyodinasa tipo II

Unión a receptores TR1 TR1 y TR

HORMONA LIBERADORA DE CORTICOTROPINA

Eje HHSR. Responde a las agresiones internas o externas a la homeostasis.

Este sistema se forma por:Vías neuronales liberación de catecolaminas por MS.

Regulación Hipotálamo-hipofisiaria de liberación de ACTH producción de glucocorticoides en CS.

CRH + AVP liberación hipofisaria de ACTH.


LOCALIZACIÓN DE NEURONAS CRH

Otras localizaciones de CRH: tronco cerebral, estructuras límbicas, corteza prefontral, placenta humana, linfocitos, SNA, etc.

ESTRUCTURA DEL GEN Y PROTEÍNA DE LA CRH

Péptidos de la CRH

fijación a receptores CRH-R1 y CRH-R2 (receptores unidos a proteína G)

Activación de adenilatociclasa

Hay 2 variantes de escisión en el dominio aminoterminal extracelular: CRH-R2α y CRH-R2β y una variante de escisión N- terminal: CRH-R2δ.


FUNCIONES EXTRAHIPOFISARIAS CRH

Actividad sobre algunas conductas como ansiedad, humor, vigilia, locomoción, alimentación.

Regulación de las respuestas inflamatorias-

Factor parácrino en endometrio (decidualización e implantación)

Inhibición de alimentación inducida por el estrés


CONTROL POR RETROALIMENTACIÓNGLUCOCORTICOIDES

Se unen a dos tipos de receptores en hipófisis:

- Tipo I o Mineralocorticoide (afinidad por Aldosterona) Determinan la act basal del eje HH

- Tipo II o Glucocorticoide Median las respuestas al estrés.}

En hipófisis: Inhiben la secreción de ACTH y la síntesis de mRNA de la POMC

En hipotálamo: Inhiben secreción de CRG y AVP.


Síntesis y liberación de AVP, OT y ACTH

REGULACIÓN DEL EJE HIPOTÁLAMO-HIPÓFISIS-SUPRARRENAL

GHRH

-Identificada en 1982

-Reichlin propuso su existencia

-Aislamiento de un tumor de la cola de páncreas

Biología celular y molecular:

Hormona peptídica

Producción: Nc arcuato

Liberación en la circulación portal hipofisiaria

Acción sobre los somatotropos

Péptido GHRH

-Miembro de una familia de péptidos homólogos

-Provenientes de un ancestro común

-Los residuos (1-29) son necesarios para la unión al receptor

Distribución tisular:

-Nc perifornical y Nc infundibular -Nc ventromedial (estimulación eléctrica)

-Inervación reciproca con neuronas de somatostatina y presencia de receptores

-Aparición en la semana 18 a 29 de gestación

Otros sitios con GHRH:

- Hipofisis anterior- Ovario - Testículos- Placenta- Leucocitos- Medula adrenal- Páncreas

- Tracto GI

RNAm GH y liberación dinámica:

-Aumenta la tasa de transcripción de RNAm de GH

-Aumenta la liberación de GH de síntesis reciente

-Incrementa la liberación de la GH preformada

Potenciadores:

- Glucocorticoides- Triyodotironina- Péptido liberador de GH

Inhibidores:

- Somatostatina- IGF-1

Factores que influyen en la liberación:

Edad:- Reducción en la expresión del gen de

GHRH- Disminución en la unión a nivel hipofisiario

Sexo:- Mayores niveles de RNAm en hombres- Mayor respuesta del somatotropo en ratas

macho

Efectos en el eje:

- Liberación de GH

- Aumenta el crecimiento corporal u orgánico

- Hiperplasia mamosomatotropa (12 meses)

AGL y la GH:

- Disminuyen la liberación de GH en respuesta a GHRH

Glucocorticoides:

- Disminuyen la expresión de GHRH en el núcleo arcuato

Efectos no asociados al eje:

- Liberación gastrina, insulina, glucagon y

somatostatina

- Proliferación celular del tracto GI

- Aumenta actividad de la hidroxilasa de

tirosina y de la aciltransferasa de colina

- Inhibe la liberación de TRH

- Incrementa el sueño no REM

HORMONA DE CRECIMIENTO


Se produce en las células mamosomatotropas

Somatotropo → 35-45% de las células hipofisarias

Porción lateral de la adenohipófisisGránulos secretores 700 µmContiene 5 a 15mg de GH

Gen se localiza en 17q22-24 locus de 66kb

Cinco exones y cuatro intrones Kronenberg. Williams Texbook of Endocrinology. 11ª ed


•GH = polipéptido 191 aa

•Estructura cristalina con 4 hélices alfa

•GH 22 kd→ 75%acetilada, actividad de promoción del crecimiento

•GH 20 kg→ 10%desaminadaDelección de los aa 32-46Efectos diabetógenosEliminación más lenta

Kronenberg. Williams Texbook of Endocrinology. 11ª ed

•Patrón de secreción pulsátil

•Ritmo aproximado 0.25-0.52 mg/m2/dia(≈ 0.4 a 0.5mg/24h)

•Circulación fetal: 150 µg/L

•Neonatos: 30 µg/L

•Infancia : 7 µg/L•Aumento de la masa y amplitud de los pulsos en la pubertad, sin modificación en la frecuencia


Kronenberg. Williams Texbook of Endocrinology. 11ª edEndocrinol Metab Clin N Am 2007;36:37-55


Endocrinol Metab Clin N Am 2007;36:37-55

•Hombres: GH se secreta en horas tempranas de la noche, en el dia la secreción es hipopulsátil con un componente basal bajo

•Mujeres: múltiples episodios secretores GH, con una secreción basal alta durante el día y relativamente atenuada la liberación nocturna



FACTORES QUE REGULAN LA SECRECIÓN DE HORMONA DE CRECIMIENTO

•La regulación está dada principalmente por

neuropéptidos hipotalámicos: GHRH y SRIF

•IGF-1

•Estado nutricional

•Esteroides gonadales

•Ghrelina



•HORMONA LIBERADORA DE HORMONA HORMONA LIBERADORA DE HORMONA DEL CRECIMIENTODEL CRECIMIENTO

Somatotropo expresa receptores GHRH

Actividad mitótica del somatotropo

Provoca transcripción del gen GH y su liberación

Kronenberg. Williams Texbook of Endocrinology. 11ª ed

REGULACION DE LA SECRECIÓNDE GH

•SOMATOSTATINASOMATOSTATINA

•Péptido de 14 aa

•Principal regulador negativo de GH

•Somatotropo expresa SRIFR 2 y 5

•Antagoniza efecto mitogénico de GHRH

•No inhibe síntesis de GH

•Afecta la liberación de GH pulsátil y la magnitud basal

•No afecta la generación de pulsatilidad



•GHRELINAGHRELINA

•Péptido de 28 aa, sitetizado cél neuroendócrinas gástricas

•Induce producción de GHRH y GH

•La presencia de GHRH es esencial para su función



IGF-1IGF-1

•efecto de asa negativo

•Suprime GH en un 50 a 80% a expensas de la disminución de la amplitud de pulso

•En mujeres suprime la liberación de GHRH

•Su efecto negativo requiere un hipotálamo intacto



•SUEÑOSUEÑO

•La secreción de GH aumenta en el sueño

•Máximo pico a la media noche

•Posterior al inicio del sueño de ondas lentas

•Mujeres constituye solo una fracción del total GH

•Hombres casi el total de la secreción de GH

•Nadir 8 a 14 hr•Pico 22 a 02 hr •Incremento a la sensibilidad GHRH



•ESTEROIDES GONADALESESTEROIDES GONADALES

•Reguladores positivos de eje somatotropo

•Mujeres •Mayor secreción de GH en respuesta GHRH•El aumento de GH en la pubertad se relaciona con E2•Los E2 suprimen síntesis hepática de IGF-1

•Hombres •Testosterona incrementa la amplitud de pulsos de GH•Andrógenos incrementa síntesis de IGF1



•INFLUENCIAS INFLUENCIAS NUTRICIONALES NUTRICIONALES

•Hiperglucemia → suprime transitoriamente GH(↑ SRIF)

•Hipoglucemia → secreción aguda GH

•Ayuno → ↑ GH por ↓ IGF1

•Ácidos grasos libres → inhiben liberación de GH


FACTORES QUE REGULAN LA SECRECIÓN DE GH

ACCIONES PERIFERICAS DE LA HORMONA DE CRECIMIENTO

•En estado basal de ayuno estimula lipólisis y oxidación lipidica

•Metabolismo lipídico Metabolismo lipídico

•Incrementa AGL y cpos cetónicos (lipólisis y cetogénesis)

•Incrementa las concentraciones de glicerol

•Incremento intramiocelular de triglicéridos

•Inhibe lipogénesis y sintasa de ácidos grasos

Endocrine Reviews 2009;30 (2):152-177


•Metabolismo lipídico Metabolismo lipídico

•Estimula lipasa hormono sensible (lipolítico)

•Suprime lipoprotein lipasa en el tejido adiposo

•Estimula oxidación de AGL

•Via IGF1 inhibe 11β OHD 1 en tejido adiposo

•Disminuye diferenciación del preadipocito a adipocito maduro



•Metabolismo de la glucosaMetabolismo de la glucosa

•Inhibe la captación de glucosa por el músculo

•Disminuye la oxidación de la glucosa

•Sin producir cambio en la producción de glucosa endógena

•Incrementa gluconeogénesis (alanina, lactato→ riñón)



•Metabolismo proteícoMetabolismo proteíco

•Incrementa síntesis proteica muscular

•sin efecto en la degradación de proteínas musculares

•Disminuye síntesis hepática de nitrógeno de urea

•Disminuye degradación/oxidación de aa

•Incrementa liberación de glutamina

•Efecto anabólico



•Gasto energéticoGasto energético

•Estimula el gasto energético basal

•Estimula la conversión perifñerica de T4 a T3 (10%)

•Estimula las proteinas desacopladoras tipo 3 (UCPs3) en músculo esquelético y grasa

•Incrementa el gasto cardiaco en reposo

•Aumenta el flujo sanguíneo a músculo-esquelético y riñones



•IGF 1 IGF 1

•Péptido dependiente de la GH•Determinante es el estado nutricional•En ayuno la síntesis de IGF1 es refractaria a GH, permite la movilización de AGL•Para mantener una IGF1 normal se requiere carbohidratos e insulina•Sus valores varían con la edad cronológica•IGFBPs determinan las fracción libre IGF1


GNRH Las neuronas de GnRH

Localizadas en el núcleo arcuato del hipotalamo medial basal y del área preóptica del hipotálamo anterior.

Distribuido en éstas áreas sin formar un núcleo.

Migran del cerebro al hipotálamo durante el desarrollo embriónico:

Asociación con Síndrome de Kallman.

• Decapéptido.

• 2 Isoformas estructurales: GnRH I: factor liberador GnRH II: neurotransm. Cambios de aminoácidos le confiere mayor efectividad en estimular-inhibir la liberación gonadotropinas.

Leuprolide, nafarelina, buserelina.

La GnRH proviene de pre-pro-GnRH: 4 partes.

Secreción pulsátil con una frecuencia y amplitud definida.

Pulsos son secretados en intervalos de una hora.

GNRH Mecanismo de acción:

Une a la superficie celular mediante receptor de proteína G.

EL número de receptores varía de acuerdo a la frecuencia del pulso:

La concentración es alta con frecuencias de pulso altas (de 30 minutos).

Las concentración de receptores es baja por una frecuencia de pulso baja.

DESARROLLO TEMPRANO DE LA PUBERTAD

Periodo posnatal: disminución de la secreción de GnRH, neuronas GABAérgicas como mayor inhibidor.

El neuropéptido Kisspeptina (ligando natural del GPR54) expresado en el núcleo arcuato y anteroventral es suprarregulado en la pubertad y causa secreción de GnRH

GALP (péptido similar a la galanina) expresado en el núcleo arcuato, es un potente estimulador de liberación de gonadotropinas y de la conducta sexual.

GONADOTROPINAS

Las células gonadotropas comprenden del 10-15% de las células de la hipófisis.

La expresión genética especifica de los gonadotropos depende de los receptores huérfanos SF-1 DAX-1.

Secreción diaria de LH: 1,000 UI Vida media de 90 minutos (subunidad beta)

Secreción diaria de FSH: 200 UI Vida media de 500 minutos (subunidad beta)

Pulsos de LH secretorios cada 55 min.

GONADOTROPINAS

LH

90 min. Fase folicular temprana

60-70 min. Fase folicular tardía

100 min. Fase lútea temprana

200 min. Fase lútea tardía

GONADOTROPINAS

MODULADORES DE LA SECRECIÓN:

- Neurotransmisores- Estradiol (aumenta la frecuencia de los

pulsos)- Progesterona (disminución en la frecuencia)

Inhibidores: dopamina, B endorfinas, opioides, esteroides sexuales.

GONADOTROPINAS

GONADOTROPINAS

PROLACTINA

GENERALIDADES

• Células de lactotropo = 15 – 25%.• Hiperplasia de lactotropos durante la

lactancia.• Origen de lactotropos a partir de

somatotropos postmitóticos.• Dos localizaciones (expresión genética de

PRL):1. Poliédricas de localización difusa.2. Células pequeñas y anguladas en las alas

laterales y cuña medial.

• Somatomamotropas

Larsen, Kronenmberg, et. Al. Williams, Tratado de Endocrinología. 11ª. edición

NEURORREGULACIÓN Y FISIOLOGÍA

Hormona proteica secretada por lactotropos. Codificada en el cromosoma 6. Principal secreción: Hipófisis Secundarias:

SNC Sistema inmunológico Útero Placenta Glándulas mamarias.

Endocrinol Metab Clin N Am 37 (2008) 67 - 99

PROLACTINA

Origen a partir de un único gen ancestral común

GH PRL hLP

Molécula 199 A.A. con 3 enlaces disulfuroSe pliega sobre si misma formando una

estructura terciaria con 3 puentes disulfuro intracadena

4 dominios alfa-helicos


PROLACTINA

• Isoformas de distinto peso molecular1. Monómeros de PRL (“pequeña”) de 23 kd 8 y 16 kd

(antiangiogénica)

2. Dímeros de PRL (“grande”) de 48 – 56 kd3. Polímeros de PRL (“big-big”) >100kd4. Forma glucosilada, < bioactividad (“little”)

• Los monómeros son las isoformas con mayor bioactividad.

– Secreción por TRH


NEURORREGULACIÓN Y FISIOLOGÍA

Alta actividad secretora espontánea Tono predominante inhibidor

Dopamina (síntesis y secreción) Receptores D2

Efectos sobre el TIDA (sistema tuberoinfundibular dopaminérgico) y tubero hipofisiario.

Glucocorticoides (inhibición de secreción inducida por opioides).

Hormonas tiroideas, TRH.



REGULACIÓN DE PROLACTINA


RECEPTOR DE PROLACTINA

Familia de receptores de citocinas Cr 5p13, 10 exones. 598 A.A. Dominio extracelular, transmembrana hidrofóbico y

intracitoplasmática (GH) JAK/STAT Fosforilación de la proteína tirosina, activación JAK2 – STATS1

a 5 Expresión

Mama, hipófisis, cerebro Hígado, adrenales, islotes pancreáticos Riñones, próstata, ovario, testículo Intestino, epidermis Pulmón, miocardio, linfocitos


FUNCIONES PROLACTINA

1. Producción láctea en Embarazo y lactancia Esencial ??

2. Efectos metabólicos y reproductivos3. Desarrollo mamario4. Síntesis de melanina5. Conducta parental

* Palomas, animales de agua dulce, busqueda de agua (Tritón).


PIF Neurona dopaminérgicas se dividen Grupo A12 núcleo arcuato

o TIDA eminencia mediao THDA se proyecta al lóbulo neural e intermedio

adenohipósis

Grupo A14 núcleo periventricular anterior (PHDA) lóbulo intermedio

de la hipófisis

Receptores de Dopamina acoplados a proteína G Inhibe transcripción del gen PRL (inhibibicion MAPK, PC,

fosforilación de Ets)

Inhibe adenilciclasa cAMP intracelular

Corrientes de K+

Producción deinositolfosfatoCa 2+

ExocitosisGránulos

de RPL

PIF Acción de Dopamina en hipófisis

Inhibe secreción del lóbulo intermedio (POMC) Disminuye MSH Regula expresión del gen POMC Regula proliferación de melanotropo Inhibe moderadamente TSH

PIF GABA

GABA A (inhibe lactotropos y melanotropos) GABA B (inhibe melanotropos)

Somatostatina Calcitonina

PIF Estímulos que

favorecen la producción de PRL

Factores de liberación de prolactina TRH Oxitocina VIP

Factores liberadores de PRL

Vasopresina Angiotensina II NPY Galanina Sustancia C Péptidos bonbesina

like Neurotensina PrPR

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