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El reto de la evaluación

de la medicina genómica:

pruebas diagnósticas y terapias

Pere Ibern

Barcelona Graduate School of Economics

Centre de Recerca en Economia i Salut. UPF

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Cuestiones clave

• Los inicios y la actualidad

• Medicina estratificada

• Reglas de juego

• Comentarios finales

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Los inicios

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Cuestiones recientes

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Cuestiones recientes

• Institute of Medicine: iom.edu 9

• Institute of Medicine: iom.edu 10

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Definiciones

• A companion diagnostic device : prueba diagnóstica accesoria

• Una prueba diagnóstica accesoria –de diagnóstico in vitro o imagen- ofrece información que es esencial para el uso seguro y eficaz de un producto terapéutico (FDA).

• El uso de una prueba accesoria de diagnóstico in vitro con un producto terapéutico particular se estipula en las instrucciones de uso en el etiquetado, tanto en la prueba diagnóstica como en el producto terapéutico correspondiente.

• Objetivo: mejora de los resultados de salud y en la eficiencia:

enfocando el tratamiento a los pacientes que pueden los más

beneficiados - evitando efectos adversos en pacientes con beneficio

improbable

• Pruebas diagnósticas aprobadas por la FDA: 19

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Cuestiones actuales

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Medicina estratificada

• Objetivo: Mejorar los resultados de salud (+ eficacia – efectos

adversos) y mayor capacidad predictiva

• Instrumento: Biomarcadores que permiten la estratificación de

pacientes. Selección de pacientes, del medicamento y la dosis

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Medicina estratificada

MR Trusheim, ER Berndt, FL Douglas - Nature Reviews Drug Discovery, 2007 Stratified medicine: strategic and economic implications of combining drugs and clinical biomarkers

• La utilización de biomarcadores clínicos permiten asociar un

paciente a una terapia específica

• Relación entre subpoblaciones de pacientes y biomarcadores

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Medicina estratificada

• Condiciones necesarias y suficientes para la medicina

estratificada.

Un mecanismo biológico singular con el potencial de

inducir respuestas diferenciales de los pacientes a la

terapia.

Unas opciones terapéuticas múltiples que ofrecen

respuestas heterogéneas

Un biomarcador clínico que relaciona las terapias con una

subpoblación de pacientes que probablemente mostrarán

una respuesta diferente.

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Medicina estratificada • El fundamento económico de los medicamentos en la medicina estratificada es

distinto en el desarrollo convencional de un medicamento en la medicina “empírica” (el medicamento se prescribe a todos los pacientes que muestran una característica).

• La utilización de una prueba diagnóstica permite

seleccionar aquellos pacientes que se van a beneficiar más probablemente y

evita aquellos que padecerían efectos adversos o no responderían al tratamiento.

• El número potencial de pacientes que reciben la terapia es una proporción del total que presenta el diagnóstico genérico.

• Por ejemplo,

25% de las pacientes con cáncer de mama con un test positivo de sobreexpresión de HER2, candidatas a trastuzumab (?) .

55-65% de pacientes con cáncer colorectal metastásico, portadores mutación gen KRAS, candidatos cetuximab y panitumumab

5% de pacientes con cáncer de pulmón, con alteraciones gen ALK, candidatos a crizotinib

Trusheim, M. Berndt, E. Economic challenges and possible policy actions to advance stratified medicine Personalized Medicine (2012) 9(4), 413–427

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Medicina estratificada

• Un medicamento estratificado consigue mayor eficacia en la población objetivo, mayor cuota de mercado que la media de la industria.

• Cuando el regulador solicita la estratificación para mostrar superioridad con los tratamientos existentes,

al final puede tener menor o igual cuota de mercado que los medicamentos empíricos, en un mercado de tamaño menor.

• Ejemplos.

La EMA solicitó que el panitumumab fuera estratificado mediante el diagnóstico de acompañamiento KRAS, más preciso que el original EGFR.

Para conseguir la aprobación del gefitinib, también se solicitó estratificación.

• La industria farmacéutica puede escoger la aproximación empírica o estratificada.

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Medicina estratificada

• Balance

Medicamentos estratificados. Resultado favorable Xalkori/ALK-EML4 Fusion, BRAF inhibitors, HER2

Pruebas diagnósticas. Resultado favorable: OncotypeDx . Mayor valor para financiadores i pacientes, menor para la compañía.

Impacto desigual:

• Inhibidores EGFR: Valor para el financiador/proveedor, negativo para el fabricante

• Optimización de dosis:Warfarin

Difícil valorar: Avastin, más de 100 candidatos a estratificación, pendiente.

Trusheim, M. Berndt, E. Economic challenges and possible policy actions to

advance stratified medicine Personalized Medicine (2012) 9(4), 413–427

• Characteristics and analysis of personalized medicine

utilization

• Of the 27 personalized medicines, 24 were included based on a

regulatory requirement for a companion diagnostic, and three were

based on regulatory and professional society recommendations for

the companion diagnostic

• 9 personalized medicines are prescribed based on genetic tests

only,

• 18 on protein, hormonal, or metabolic tests (with seven of these also

having a genetic-based test).

• Of the 22 oncology personalized medicines, six are identified by

genetic-only tests and 16 by genetic and/or protein diagnostics. 23

24 • 3% del mercado farmacéutico global (2009)

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• Analytic validity

The accuracy and reliability of the test in detecting the

genetic variations of interest.

• Clinical validity

The accuracy and reliability of the test in identifying

patients with the disorder of interest.

• Clinical utility

The possibility that the test will lead to improved

health.

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• La falta de un sistema coherente de supervisión y

regulación puede crear una brecha entre el uso de pruebas

diagnósticas genómicas y la mejora de la salud

• Una perspectiva de salud pública sobre las pruebas

genómicas obliga a evaluar su utilidad para conseguir

recomendaciones basadas en la evidencia y luego evaluar

sus impactos a nivel poblacional.

• Se deberían eliminar los "laboratory developed tests" y

considerar todas las pruebas genómicas bajo regulación de

la FDA.

• Garantizar que la toma de decisiones de la FDA es

transparente

• Estandarizar la validación de protocolos para mejorar el

control de calidad

• Comparar las nuevas pruebas genómicas con las

existentes, efectividad comparada.

• Ofrecer a los pacientes y prescriptores el acceso a la

información

• The basic problem is that there has been relatively little

consistency regarding which biomarkers have been

introduced into clinical practice. Very few cancer biomarkers

with demonstrated clinical utility have been introduced over

the past 30 years

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Regulación

• Diferencias en la regulación de la pruebas diagnósticas accesorias

• Unión Europea

• casi todas las pruebas se clasifican como bajo – riesgo, por lo

que no son objeto de revisión previa a comercialización

• falta de claridad en la necesidad de evidencia clínica acerca de

validez de las pruebas

• ambigüedad en las pruebas elaboradas por laboratorios (LDT)

• Propuesta Septiembre 2012. Nueva clasificación de riesgo: pruebas

genéticas y diagnósticas accesorias sujetas a autorización previa a

su comerciación. Se requieren pruebas sobre la validez clínica

• Se definen pruebas diagnósticas accesorias y LDT

• EE.UU

• ambigüedad en las pruebas elaboradas por laboratorios (LDT)

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Conflictos de interés Grupos de interés Objetivos

Pacientes y prescriptores Detectar la enfermedad tempranamente, cuando es más fácil de

tratar con efectividad

Facilitar acceso a la selección de la terapia óptima

Reducir efectos adversos

Mejora calidad de vida relacionada con la salud

Compañías diagnósticas Aumento de ventas de pruebas diagnósticas

Compañías farmacéuticas Mejora en la selección de dianas terapéuticas

Reducción de tiempo y tasa de fracaso

Aumento de ventas

Reguladores Mejora en el nivel de salud

Financiadores Compensación relacionada con el resultado

Incertidumbre en el coste agregado

Discussion paper, OECD Workshop on “Policy Issues for the Development and Use of Biomarkers in health” 2008

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La regulación necesaria

• La aplicación de biomarcadores requiere la demostración de la validez analítica, validez clínica y utilidad clínica.

Para los reguladores esta información es clave para determinar la calidad seguridad y eficacia de la prueba

Para los médicos, lo es para utilizarla en la decisión clínica

Para los financiadores para determinar la compensación adecuada

Para la industria porque garantiza que sus innovaciones tienen una respuesta eficiente.

• La financiación y reembolso debe realizarse basada en la evidencia y debe reflejar el valor de la prueba diagnóstica para el sistema de salud.

• Determinar el valor de las pruebas diagnósticas es complejo, requiere metodologías de evaluación económica.

OECD. Policy Issues for the Development and Use of Biomarkers in Health. Paris, 2011

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A new-old paradigm

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Comentario final

• La medicina estratificada representa una innovación tecnológica, un cambio en la forma de producir salud. El valor que aporta requiere un profundo análisis, pendiente a fecha de hoy.

• El valor de la información del laboratorio clínico adquiere mayor relevancia en este entorno.

• Los cambios han venido guiados por la ciencia, la innovación tecnológica y el mercado farmacéutico.

• El regulador tiene deberes pendientes y asignaturas por aprobar…

• Ahora le toca jugar un papel decisivo a la regulación y el profesionalismo.

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• Blog: http://econsalut.blogspot.com

• pere.ibern@upf.edu