Med Clin (Barc). 2013;140(9):420–423

Artıculo especial

El sistema del factor de crecimiento fibroblastico 23/Klotho en el contextodel dano cardiovascular

Fibroblast growth factor 23/Klotho system in the context of cardiovascular damage

Javier Donate-Correa a,d, Mercedes Muros-de-Fuentes b,d, Carmen Mora-Fernandez a,d

y Juan F. Navarro-Gonzalez a,c,d,*a Unidad de Investigacion, Hospital Universitario Nuestra Senora de Candelaria, Santa Cruz de Tenerife, Tenerife, Espanab Servicio de Analisis Clınicos, Hospital Universitario Nuestra Senora de Candelaria, Santa Cruz de Tenerife, Tenerife, Espanac Servicio de Nefrologıa, Hospital Universitario Nuestra Senora de Candelaria, Santa Cruz de Tenerife, Tenerife, Espanad GEENDIAB (Grupo Espanol de Estudio de la Nefropatıa Diabetica)

I N F O R M A C I O N D E L A R T I C U L O

Historia del artıculo:

Recibido el 4 de octubre de 2012

Aceptado el 8 de noviembre de 2012

On-line el 18 de enero de 2013

www .e lsev ier .es /m ed i c in ac l in ic a

Introduccion

La adecuada regulacion de los valores sericos de fosforo se harevelado como un importante factor en el contexto del danocardiovascular. Las alteraciones de la homeostasis de este ion,especialmente los estados de hiperfosforemia, se relacionan condiversos mecanismos fisiopatologicos y procesos clınicos, siendorelevante su asociacion con el desarrollo de calcificacionesvasculares y de hipertrofia ventricular izquierda (HVI), ası comocon un incremento de la morbimortalidad cardiovascular1–5. Sinembargo, esta relacion va mas alla de los desajustes en los valoresde fosforo, estando tambien implicadas las alteraciones en susfactores reguladores5–9. Se ha generado un amplio campo deestudio que pretende determinar los mecanismos que vinculan elsistema regulador del fosforo y la enfermedad cardiovascular(ECV)6, vınculo que parece desempenar un papel crucial en elmantenimiento de la salud cardiovascular.

Gran parte de los conocimientos acerca de la relacion entre elfosforo y sus factores reguladores con el dano cardiovascularderivan del campo de la enfermedad renal cronica (ERC).Tradicionalmente, las alteraciones del sistema regulador de lafosforemia que se han asociado con un incremento en el riesgocardiovascular han sido el descenso en los valores de calcitriol (laforma activa de la vitamina D) y el incremento en lasconcentraciones de parathyroid hormone (PTH, «hormona parati-roidea»). Junto a la hiperfosforemia, ambas situaciones son

* Autor para correspondencia.

Correo electronico: jnavgon@gobiernodecanarias.org (J.F. Navarro-Gonzalez).

0025-7753/$ – see front matter � 2012 Elsevier Espana, S.L. Todos los derechos reserv

http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2012.11.010

frecuentes en pacientes con ERC, y contribuıan a explicar laelevada morbimortalidad cardiovascular observada en los mis-mos10–12. Sin embargo, la reciente descripcion de un nuevosistema regulador de la fosforemia, compuesto por el factor decrecimiento fibroblastico (FGF)-23 y la proteına Klotho, hacambiado nuestra vision de la regulacion del metabolismomineral en general, y del fosforo en particular, ademas dedescubrir nuevos elementos implicados en la determinacionde la esperanza de vida y en el mantenimiento de la saludcardiovascular13. Ası, se ha senalado el papel del exceso de FGF-23en la incidencia de ECV debido a su asociacion con el desarrollo deHVI8,14,15, disfuncion vascular16 y aterosclerosis17, resultando enun aumento de los episodios cardiovasculares y del riesgo demortalidad7,18–20.

Por su parte, la proteına Klotho, cuyo principal papel en laregulacion mineral es actuar en su forma transmembrana, comocorreceptor de FGF-2319, parece tener efectos opuestos al de estefactor de crecimiento en el escenario del dano cardiovascular. Losprimeros estudios en modelos murinos mostraron que la ausenciade Klotho generaba procesos similares al envejecimiento, inclu-yendo aterosclerosis y disfuncion endotelial21, mientras que susobreexpresion prevenıa estas alteraciones22 y aumentaba laesperanza de vida23. Estudios posteriores demostraron que Klotho,que tambien presenta una forma soluble, se asocia con efectosfavorables sobre el sistema vascular de forma independiente alFGF-23, incluyendo la estimulacion de la sıntesis de calcitriol y deoxido nıtrico, y la supresion de la vıa Wnt, del estres oxidativo yde las calcificaciones vasculares13. Todo ello cobra especialrelevancia con la reciente demostracion de la expresion de Klothoen el tejido vascular humano24,25.

ados.

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Regulacion de la homeostasis del fosforo por el sistema factorde crecimiento fibroblastico-23/Klotho

El sistema FGF-23/Klotho es considerado actualmente elprincipal regulador de la homeostasis del fosforo. El FGF-23 essecretado por los osteocitos y los osteoblastos en respuesta a laingesta de fosfato en la dieta con el objetivo de mantener losvalores sericos de fosforo dentro de la normalidad26. Actua adistintos niveles, incluyendo el control de los 2 reguladoresclasicos del metabolismo mineral: la PTH y el calcitriol13 (fig. 1),pero su accion fundamental es incrementar la fosfaturia, para locual se une a receptores cognados para diversos FGF, los cuales, enpresencia del correceptor Klotho, se transforman en receptoresespecıficos para FGF-2319. Es la expresion diferencial de Klotho enun numero limitado de tejidos la que restringe la actividad de FGF-23 a determinados organos. Estos organos diana capaces deexpresar Klotho incluyen los rinones, las glandulas paratiroideas, elplexo coroideo y la pared vascular23–25,27.

En el rinon, la union del FGF-23 a sus receptores provoca unareduccion en el trafico a membrana y/o en la expresion de loscotransportadores responsables de la reabsorcion de fosforo desdela luz de los tubulos renales26. Concretamente, se reducen losniveles de los cotransportadores sodio-fosforo tipo 2 (Na/Pi-2a yNa/Pi-2c), expresados predominantemente en las celulas deltubulo proximal renal, resultando en un incremento de lafosfaturia28,29. Ademas, el FGF-23 inhibe la enzima 1-a-hidro-xilasa, responsable de la sıntesis de calcitriol, lo cual disminuye laabsorcion intestinal de fosfato29,30, mientras que en las glandulasparatiroideas, el FGF-23 reduce la sıntesis de PTH, con una menorabsorcion renal e intestinal de fosforo, y un descenso en laresorcion osea de este ion31.

Finalmente, la sıntesis de FGF-23 es regulada, ademas de por laingesta y los valores de fosforo, por las concentraciones de calcitrioly de PTH, de forma que su incremento estimula la sıntesis y/osecrecion de FGF-23 en el hueso29,32. De este modo se cierran losbucles reguladores entre hueso, rinones y glandulas paratiroideas(fig. 1).

Complicaciones cardiovasculares asociadas al factor decrecimiento fibroblastico-23

Son crecientes los estudios que muestran la asociacion entreFGF-23 y la morbimortalidad cardiovascular, tanto en poblacionafectada de ERC, donde se dan las alteraciones mas significativasde este factor14,18,20,33–36, como en poblacion general7,15,16. Es,

Glándula paratiroides

Klotho

Hueso

+

+

-

-

PTH

FGF2

Fósfor

Figura 1. La regulacion fisiologica de los valores sericos de fosforo se basa en la interacc

factor de crecimiento fibroblastico-23 (FGF-23).

ademas, notable que la magnitud de dicha asociacion sea mayor quela observada para los valores de fosfato serico7,18,20,33. Ası, lasconcentraciones elevadas de FGF-23 se han relacionado con lapresencia de disfuncion vascular16, aterosclerosis16, calcificacionescoronarias18,36 y con la incidencia de HVI8,14,15 (tabla 1).

Se considera ası que, mas alla de ser un biomarcador tempranode desajustes en las concentraciones de fosforo y un posiblepredictor de dano cardiovascular, el FGF-23 pueda ademas ejercerefectos directos sobre el sistema cardiovascular. Se ha propuestoque a altas concentraciones, el FGF-23 es capaz de estableceruniones de baja afinidad a sus receptores, independientemente deKlotho, lo cual provocarıa efectos perjudiciales en multiplesorganos y tejidos. Esta podrıa ser la situacion en estadiosavanzados de ERC, donde es frecuente la presencia de concen-traciones elevadas de este factor20. Esto ha sido recientementeconfirmado a nivel experimental, donde el FGF-23 fue capaz deinducir hipertrofia celular en cultivos de cardiomiocitos, mientrasque en el modelo in vivo, su administracion intravenosa eintramiocardica resulto en el desarrollo de HVI15. Ello sugiereque la HVI, uno de los componentes mas relevantes en el espectrode la ECV, podrıa ser atribuible, al menos en parte, a la acciondirecta del FGF-2315,33.

Tambien puede existir un efecto directo del FGF-23 sobre laintegridad del tejido vascular. Esta hipotesis se ha visto reforzadapor la reciente demostracion de la expresion de sus receptores, asıcomo de Klotho, en el tejido vascular humano24,25, junto conresultados experimentales que sugieren que la union de FGF-23 asus receptores a nivel vascular podrıa generar consecuenciasadversas37, incluyendo alteraciones en la expresion de loscotransportadores Na/P vasculares (PiT-1 y PiT-2), o en la sıntesisde vitamina D en las celulas endoteliales, un factor que se harelacionado con la prevencion de la aparicion de enfermedadesvasculares38.

Muchos aspectos necesitan ser todavıa clarificados. Ası, no seconoce si el raquitismo hipofosfatemico hereditario, causado por lapresencia de valores elevados de FGF-23, se asocia a un incrementode ECV, o por que la sobreexpresion de FGF-23 en modelos murinosno esta asociada con un incremento en la patologıa cardiovascu-lar2. Una posible explicacion para esta ultima observacion serıa laausencia de expresion del gen Klotho en celulas muscularesvasculares de rata, a diferencia de lo que ocurre en celulashumanas25. Se necesitan estudios experimentales que confirmen laexistencia de este nuevo modelo de accion del FGF-23 sobre elsistema cardiovascular, ası como estudios que aclaren suspotenciales implicaciones clınicas, siendo relevante el analisis de

Riñón

Klotho

+-

3

Vitamina D

o

ion entre la vitamina D, la parathyroid hormone (PTH, «hormona paratiroidea») y el

Tabla 1Estudios clınicos que relacionan el sistema factor de crecimiento fibroblastico-23/Klotho con efectos cardiovasculares adversos

Variable Poblacion de estudio Efecto adverso Referencia

Concentraciones elevadas de FGF-23 Poblacion general Disfuncion vascular 16

Poblacion general Aterosclerosis 17

Ancianos Incremento del riesgo de HVI 13

Enfermedad renal cronica Incremento del riesgo de HVI 14,15

Enfermedad renal cronica Grado de enfermedad arterial coronaria 18,36

Enfermedad renal cronica Mayor riesgo de mortalidad y de episodios cardiovasculares 34

Pacientes en hemodialisis Mayor riesgo de mortalidad 20,33

Pacientes en hemodialisis Mayor riesgo de mortalidad y de calcificacion vascular 35

Pacientes con enfermedad coronaria estable Mayor riesgo de mortalidad y de episodios cardiovasculares 7

Polimorfismos de Klotho Poblacion general Mayor riesgo de enfermedad arterial coronaria 44–46

FGF-23: factor de crecimiento fibroblastico-23; HVI: hipertrofia ventricular izquierda.

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las estrategias que se asocian a una reduccion de los valores deFGF-23 en pacientes con ERC, y que abarcan desde la restriccion enla ingesta de fosforo y la administracion de quelantes de este ion39,hasta la utilizacion de anticuerpos dirigidos contra el FGF-2337.

Klotho y la salud vascular

Se ha implicado a la proteına Klotho en diversos procesosbiologicos mas alla de su papel como correceptor para FGF-23. Essu forma soluble la que predomina en el ser humano, pudiendo serdetectada en sangre, orina y fluido cerebroespinal, habiendosedemostrado su reduccion con la edad40.

La existencia de esta forma soluble de Klotho y la constatacionde su sıntesis a nivel vascular24,25 han permitido considerar a estaproteına como un factor humoral con efectos sobre distintosorganos, incluyendo el sistema cardiovascular. La forma soluble deKlotho puede ser generada por un procesamiento alternativo delARN40, o por la proteolisis de su forma transmembrana por accionde proteasas41, cuyos niveles de expresion estan directamenterelacionados con la expresion de Klotho24, sugiriendo la impor-tancia de este tejido en la produccion de la forma soluble de laproteına.

La ausencia de Klotho en modelos murinos provoca unsındrome de envejecimiento acelerado con arteriosclerosis ycalcificaciones vasculares21, defectos en la angiogenesis42 ydisfuncion endotelial43, que es revertido mediante la adminis-tracion del gen Klotho o por parabiosis con ratones salvajes22.Estudios mas recientes han confirmado los efectos protectores deKlotho sobre el sistema vascular, incluyendo su participacion en elmantenimiento de la homeostasis endotelial y la funcionalidadvascular43, relacionandose su ausencia con la aparicion dedisfuncion endotelial y de calcificaciones vasculares43,44. Por suparte, estudios clınicos han demostrado que variaciones genicas deKlotho influyen en la esperanza de vida45 y en la incidencia deenfermedad coronaria46–48 (tabla 1). Finalmente, un estudio enpoblacion anciana muestra una tendencia inversa entre los tercilesde Klotho plasmatico y la incidencia de enfermedad coronaria49.

El estudio de modelos experimentales ha permitido proponer laexistencia de diversos mecanismos que expliquen el efectoprotector vascular de Klotho. Esta proteına podrıa proteger frentea la disfuncion endotelial a traves de la estimulacion de la sıntesisde oxido nıtrico50. Acorde con ello, la deficiencia en la expresion deKlotho reduce la capacidad de vasodilatacion arterial, con undescenso en la excrecion urinaria de metabolitos del oxidonıtrico22. Ademas, esta situacion puede ser revertida medianteparabiosis con el raton salvaje, y tambien por medio de laadministracion del gen Klotho.

La proteına Klotho tambien parece relacionarse con el procesoinflamatorio. Ası, las citoquinas proinflamatorias tumor necrosis

factor-like weak inducer of apoptosis (TWEAK) y el factor de necrosistumoral-a (TNF-a) provocan el descenso en la expresion de Klotho

dependiente de NFkB, tanto in vitro como in vivo51, mientras que encelulas endoteliales umbilicales humanas, la adicion de Klothorecombinante es capaz de reprimir la expresion de moleculas deadhesion inducida por el TNF-a52.

Por otra parte, la forma soluble de Klotho es capaz de unirse avarios miembros de la vıa Wnt, interaccion que ejercerıa un efectosupresor de su actividad biologica53. A pesar de que esta senal esfundamental para asegurar la proliferacion y la supervivencia delas celulas madre, un exceso en la exposicion a la misma puedecontribuir a su agotamiento y una senescencia acelerada54. Portanto, la atenuacion de la senal Wnt por Klotho contribuirıa a laspropiedades antienvejecimiento de esta proteına.

A estos estudios hay que anadir la posibilidad de que Klothoinhiba la calcificacion vascular a traves de la inhibicion directa,independiente de FGF-23, de la expresion de los cotransportadoresPiT-1 y PiT-2, efecto recientemente demostrado en cultivoscelulares tras la administracion de Klotho recombinante44. Ası,la forma soluble de Klotho protegerıa frente a las calcificacionesvasculares mediante el control de la captacion de fosforo por lascelulas musculares lisas.

Finalmente, es de interes senalar las potenciales relaciones conla vitamina D, habiendose demostrado en estudios experimentalesque la administracion de activadores del receptor de la vitamina Dpromueve la expresion de Klotho a nivel renal, sugiriendo que estaproteına puede participar como un elemento regulador dentro delsistema endocrino de esta vitamina55.

Conclusion

Aunque el interes por el estudio del sistema FGF-23/Klotho haderivado fundamentalmente del contexto de la ERC, la descripcionde asociaciones entre las variaciones de estas proteınas y el riesgode morbimortalidad cardiovascular ha suscitado un interescreciente por su papel potencial en el desarrollo y progresion dela ECV, tanto desde un punto de vista patogenico como desde unaperspectiva terapeutica. Son necesarios estudios que clarifiquenlos sistemas reguladores que controlan la expresion de FGF-23 y deKlotho, y que caractericen los mecanismos ıntimos a traves de loscuales se produce su interaccion con el sistema cardiovascular. Ellopermitira abordar el analisis de la modulacion de este sistema conuna perspectiva traslacional y, de esta forma, estrategias dirigidas areducir las concentraciones elevadas de FGF-23 o a incrementar losniveles de Klotho podrıan resultar de aplicabilidad clınica.

Financiacion

La actividad investigadora del grupo esta financiada por FISPI07/0870, PIEC07/90021, PI107/00576, Ministerio de Sanidad PITRA-182, Sociedad Espanola de Nefrologıa, ACINEF, y Programa deIntensificacion de la Actividad Investigadora (Instituto de SaludCarlos III/Comunidad Autonoma de Canarias – JFNG).

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Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningun conflicto de intereses.

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