El sistema inmunitario

410 V I . I N M U N O L O G Í A

Para conservar su identidad biológica, todos los seres vivos cuentan con unaserie de complejos mecanismos defensivos que, en conjunto, reciben el nombre

de sistema inmunitario. Estos les permiten protegerse de infecciones microbianas yrechazar mo léculas extrañas a su organismo o moléculas propias que no son reconocidascomo tales al sufrir algún tipo de modificación.

El funcionamiento del sistema inmunitario de todos los seres vivos se basa en sucapacidad para reconocer moléculas extrañas al propio organismo y poner en marcha losmecanismos adecuados para eliminarlas o neutralizar su acción.

1. ¿Qué es un antígeno? ¿Y un anticuerpo?

2. ¿Cuáles son las defensasde un organismo frentea la invasión de sustanciasextrañas?

3. ¿Cuál es el mecanismo de accióndel sistema inmunitario?

Macrófago (monocito) en un capilar sanguíneo, MEB (falso color).

El sistemainmunitario:componentesy acción

Antígenos y sistema inmunitario

Las moléculas ajenas a un organismo, que son reconocidas como tales ydesencadenan en él una respuesta inmunitaria, reciben el nombre de antígenos.

Los antígenos son diferentes en los distintos seres vivos. Una moléculaque posee carácter antigénico para un organismo determinado no lo tienepara otro en el cual constituye una molécula propia. El conjunto de antí -genos de un organismo marca su identidad e individualidad biológica. Losantígenos tienen una serie de características:� Son moléculas de gran tamaño, fundamentalmente proteínas (indepen-

dientes o unidas a glúcidos o lípidos) y polisacáridos complejos (por ejemplo,dextranos). Numerosas moléculas sintéticas actúan también como antí-genos. Existen, además, ciertas moléculas (haptenos), con una baja masamolecular, que por sí mismas no son antigénicas, aunque adquieren estacapacidad al unirse a proteínas del organismo en el que son introducidas.

� Pueden ser moléculas libres o moléculas que forman parte de determinadasestructuras biológicas (membrana plasmática, glicocálix, flagelos, pared ycápsulas bacterianas, cápsida y envuelta del virus, etcétera).

� Para que el sistema inmunitario desencadene una respuesta cuando detectala presencia de antígenos, es preciso que estos se reconozcan como tales.Este reconocimiento se lleva a cabo mediante la unión selectiva de losantígenos con ciertas moléculas, denominadas receptores antigénicossituadas en la membrana plasmática de algunas células del organismo. Setrata de una identificación de tipo estructural; es decir, existe una comple-mentariedad entre la forma espacial de estos receptores y la de los antígenoscorrespondientes. El antígeno no se une al receptor antigénico en sutotalidad, sino por una zona llamada epítopo o determinante antigénicoque suele estar consti tuida por una corta secuencia de aminoácidos (entrecuatro y cinco). Las moléculas antigénicas tienen muchos epítopos, igualeso distintos entre sí.Como ya se ha apuntado en la introducción, los seres vivos cuentan con

un complejo conjunto de mecanismos, conocido como sistema inmunitario,para defenderse y rechazar las sustancias ajenas que penetran en su organismo.Este sistema se halla perfectamente desarrollado en los vertebrados, sobretodo en las aves y en los mamíferos. Los invertebrados, por el contrario, tienenmecanismos más simples. El sistema inmunitario no es un conjunto de órganosque tengan continuidad anatómica entre sus componentes, pero presentauna unidad funcional evidente. En él participan diversos órganos, células yciertas moléculas producidas por algunas de ellas.� Las células son, fundamentalmente, leucocitos (también conocidos como

glóbulos blancos) de los que existen distintos tipos con diferentes funcionesinmunitarias. Todos los leucocitos proceden de unas células primordialesformadas en la médula ósea, aunque luego tienen otros destinos. En últimotérmino, se localizan en la sangre, en la linfa, en los ganglios linfáticose incluso pueden alcanzar los espacios intercelulares de los tejidos.

� Las moléculas con acción inmunitaria son, básicamente, unas proteínasespecíficas (anticuerpos) sintetizadas contra los epítopos de los antígenosextraños. También participan moléculas que activan o favorecen diversosprocesos inmunitarios, así como otras de acción inespecífica. Para que una estructura antigénica extraña a un organismo provoque una

respuesta inmunitaria en este, debe penetrar en sus tejidos internos. La capa-cidad inmunógena de un antígeno (la que provoca una respuesta inmunitaria)es máxima cuando no entra directamente a la sangre, pues las defensas se vanestableciendo de manera más progresiva y eficaz.

41127. E l s i s t e m a i n m u n i t a r i o : c o m p o n e n t e s y a c c i ó n

1

A C T I V I D A D E S

Compara y diferencia los términosreceptor y determinante antigénico.

¿En qué otros procesos biológicosexiste también una unión específicaentre moléculas basada en formasespaciales complementarias?

2

1

La penicilina y algún otro antibió-tico son haptenos que se unen a

proteínas del plasma sanguíneo pudien-do ocasionar una respuesta inmuni tariacontra ellos. Esta es la causa de los casosde alergia a estos medicamentos.

[…

Las defensas del organismo

Como se ha dicho, el sistema inmunitario se activa en respuesta a la invasióndel organismo por agentes extraños a él. Sin embargo, antes de que se ponganen marcha estos mecanismos defensivos, los seres vivos cuentan con otrossistemas sumamente eficaces para protegerse de forma inmediata: son lasdenominadas defensas externas o barreras pasivas.

Existen cuatro tipos de defensas externas (estructurales, mecánicas, bioquí-micas y ecológicas) que pueden actuar conjuntamente:� Estructurales. Están constituidas por la piel y las mucosas. La integridad

de estas estructuras que cubren la superficie corporal externa y las cavidadesdigestivas y respiratorias (abiertas al exterior), respectivamente, es funda-mental para evitar la invasión por antígenos extraños. Una de las vías deacceso más frecuentes de los agentes patógenos se produce cuando estasestructuras se rompen o son destruidas por causas diversas (heridas, ulce-raciones, quemaduras, etcétera).

� Mecánicas. Consisten en sistemas de expulsión que favorecen el arrastrede los microorganismos y otras partículas extrañas para evitar su fijaciónal organismo. Figura entre ellos el sistema constituido por los cilios quetapizan las vías respiratorias (figura 27.1), cuyo movimiento elimina losmicroorganismos y otros elementos extraños adheridos al mucus quelos cubre. El flujo de orina desde la vejiga urinaria hacia el exterior yel movimiento intestinal favorecen, así mismo, el arrastre y la eliminaciónde microorganismos.

� Bioquímicas. Algunas sustancias y secreciones actúan como barreraprotectora contrarrestando o neutralizando la acción de determinadosagentes patógenos. Destacan entre estas barreras bioquímicas:� La lisozima, enzima presente en la saliva, en las lágrimas y en la orina

de la mujer embarazada, que actúa rompiendo la pared bacteriana.� Los ácidos grasos y el ácido láctico, segregados por las glándulas sebáceas

de la piel, que al producir un descenso del pH impiden el crecimiento demuchos microorganismos.

� El jugo gástrico, que, gracias al ácido clorhídrico que contiene, protegeel estómago de los microorganismos que pudieran encontrarse en losalimentos.

� Ecológicas. Tanto en la superficie externa del organismo como en losaparatos digestivo y respiratorio, existe una biota normal que compite conmicroorganismos potencialmente patógenos, impidiendo su entrada.Únicamente cuando estas barreras se franquean por alguna razón y el

elemento invasor penetra en los tejidos del organismo hospedador, este poneen marcha un segundo y eficaz sistema de defensas internas, que puedendividirse en dos grupos: las defensas inespecíficas, que actúan de manera indis-criminada sobre cualquier estructura antigénica, y las defensas específicas, queactúan selectivamente contra antígenos concretos.

Como se verá en las páginas siguientes, ambos mecanismos defensivosse hallan interrelacionados y se complementan para conseguir una eficaciamayor.


¿Por qué un descenso de pH impide el crecimiento microbiano?

¿Qué finalidad tiene el acto instintivo de lamerse las heridas que realizan algunosanimales?4

3


2

27.1. Cilios en el epitelio que reviste el interiorde las vías respiratorias humanas. Las célulasredondeadas segregan mucus hacia la superficiedel epitelio y el movimiento rítmico de los ciliosarrastra hacia el exterior partículas extrañasy bacterias.

27.2. Superficie de la piel humana.

Defensas inespecíficas

Este sistema defensivo actúa con gran rapidez contra cualquier sustanciao agente extraño que invada el organismo.

Comprende cuatro tipos de defensas inespecíficas: la inflamación1, los fago-citos, el complemento y, si el agente invasor es un virus o células alteradas delpropio organismo (por ejemplo, células tumorales), el interferón.

3.1. La inflamación

Cuando una estructura extraña consigue atravesar las barreras pasivas deun ser vivo, el organismo invadido reacciona rápidamente poniendo en marchala respuesta inflamatoria, que, a su vez, activa y coordina las otras defensasinespecíficas.

El proceso inflamatorio es un sistema muy eficaz para preparar el conjuntode mecanismos de respuesta que se desencadenarán al penetrar en el organismoun antígeno invasor.

La inflamación se manifiesta con unos síntomas característicos: calor,enrojecimiento, dolor y tumefacción de la zona afectada.

El proceso se lleva a cabo en cuatro etapas:1. Producción de un estímulo, que habitualmente consiste en la entrada de

un microorganismo o de una sustancia tóxica, aunque también puededeberse a un traumatismo.

2. Las células lesionadas liberan unas sustancias, que reciben el nombre demediadores de la inflamación, entre las que destacan las siguientes:� Factor de estimulación de la leucocitosis. Provoca un aumento del

número de fagocitos circulantes al estimular su liberación a partir de lamédula ósea.

� Leucotrienos. Producen una atracción (quimiotaxis) sobre los fagocitos(leucocitos con capacidad de fagocitar) y aumentan la permeabilidadde los capilares sanguíneos.

� Histamina y bradiquinina. Estos vasodilatadores aumentan también lapermeabilidad capilar. Estimulan, así mismo, las terminaciones nerviosas,provocando la sensación de dolor.

� Prostaglandinas E. Producen una vasodilatación prolongada y atraeny activan a los fagocitos. Por otra parte, aumentan la sensibilidad de losreceptores del dolor a la histamina y la bradiquinina.

También actúan como mediadores de la inflamación:� Los componentes del complemento. Se trata de ciertas proteínas del

plasma sanguíneo (concretamente las conocidas como fracciones C3ay C5a), que provocan vasodilatación y atraen y activan a los fagocitos.

� Productos bacterianos. Al igual que en el caso anterior, las sustanciasprocedentes del metabolismo de las bacterias y las moléculas liberadascuando son destruidas atraen y activan a los fagocitos.

3. Estos mediadores de la inflamación actúan sobre los capilares de la zonaafectada (figura 27.3) causando los siguientes efectos:� Aumento de la cantidad de leucocitos circulantes en la sangre.� Vasodilatación.� Aumento de la permeabilidad capilar.� Activación de los fagocitos.� Quimiotactismo sobre estos.


3

27.3. Procesos inflamatorios.


¿Qué tipo de compuestos son lasprostaglandinas? Indica qué otrosefectos biológicos tienen estas sus-tancias en el organismo.

5

1inflamación: término derivado del latínin flammatis, «en llamas», que hacealusión a los síntomas observables delproceso.

4. Aparición de las consecuencias (figura 27.4) de los efectos anteriores:� La presencia de un número mayor de leucocitos produce un aumento

de las acciones defensivas que estas células llevan a cabo.� La vasodilatación incrementa el riego sanguíneo de la zona afectada y

la afluencia de elementos defensivos, tanto leucocitos como moléculasde anticuerpos y del complemento.

� El aumento de la permeabilidad de los capilares favorece la salida defagocitos, anticuerpos, complemento y fibrinógeno hacia los tejidosinfectados. La salida de los fagocitos de los capilares sanguíneos seconsigue mediante la separación de las células endoteliales que losforman (proceso denominado diapédesis). El fibrinógeno extravasadocoagula y produce un aislamiento de la zona lesionada que dificulta ladiseminación del agente invasor.

� La activación de los fagocitos hace que sean más eficaces en la elimi-nación de los microorganismos invasores.

� El quimiotactismo resulta fundamental para localizar el lugar de lainfección y atraer hacia él una gran cantidad de fagocitos que se des-plazan hacia concentraciones crecientes de las sustancias quimiotácticassiguiendo su gradiente químico.

Como se ha visto, la respuesta inflamatoria facilita la llegada de las células(fagocitos) y de las moléculas (anticuerpos y componentes del complemento)que actuarán sobre el microorganismo invasor. Del mecanismo de acción delos fagocitos y del complemento nos ocuparemos a continuación, ya quese trata de defensas inespecíficas, mientras que los anticuerpos se estudiaránen el epígrafe dedicado a las defensas específicas del organismo.


LEUCOTRIENOS

salida de fagocitosy anticuerpos a los tejidos

aumento del númerode leucocitos y anticuerpos

HISTAMINA Y BRADIQUININA

PROSTAGLANDINAS E

dolor síntomas

edema

aumentode la sensibilidad

de los receptores del dolor

estímulode las terminaciones

sensitivas

COMPLEMENTO(C3a y C5a)

PRODUCTOSBACTERIANOS

quimiotactismode los fagocitos

activaciónde los fagocitos

aumentode la permeabilidad

capilar

vasodilataciónmayor llegada

de sangre

aumentode la fagocitosis

calor y rubor

27.4. Acciones de los mediadores de la inflamación.


Los diabéticos comienzan a tenerproblemas circulatorios en los piestras varios años de enfermedad. Porotra parte, también muestran me -nor resistencia a ciertas infecciones.¿Crees que ambos problemas puedenestar relacionados? ¿De qué manera?

6

3.2. Los fagocitos

Los fagocitos son un tipo de leucocitos, de los que existen dos grupos: losque componen la serie mieloide y los que constituyen la serie linfoide.� Los leucocitos de la serie mieloide se forman en la médula ósea. Pueden

desplazarse por movimientos ameboides gracias a la emisión de pseudópodosy tienen capacidad de fagocitosis. Por esta razón también se denominanfagocitos. Se distinguen dos tipos: los granulocitos polimorfonucleares y losmonocitos.� Granulocitos polimorfonucleares. Poseen abundantes gránulos cito-

plasmáticos y un núcleo polilobulado (figura 27.5). En dichos gránulosalmacenan enzimas y compuestos químicos antimicrobianos, y segúnsus propiedades de tinción se subdividen en neutrófilos, eosinófilos ybasófilos, cada uno de los cuales desempeña funciones diferentes. Losneutrófilos se tiñen con colorantes neutros; los eosinófilos, con colo-rantes ácidos; y los basófilos, con colorantes básicos.

� Monocitos. No poseen gránulos citoplasmáticos ni núcleo polilobulado.Cuando salen de los capilares sanguíneos hacia los tejidos circundantesaumentan su tamaño y su capacidad fagocítica y se transforman enmacrófagos (figura 27.6), que pueden desplazarse libremente o perma-necer fijos. En este último caso se denominan histiocitos y se distri -buyen por todos los tejidos, aunque aparecen en mayor número enlos alvéolos pulmonares, el bazo, el hígado (en este órgano recibenel nombre de células de Kupffer) y la piel (células de Langerhans),constituyendo el sistema reticuloendotelial.

� Los leucocitos de la serie linfoide son los linfocitos (figura 27.7). Aunqueno tienen capacidad fagocítica, desempeñan un papel sumamente impor-tante en la lucha contra los antígenos invasores al producir anticuerposespecíficos. Se estudiarán al tratar las defensas específicas.

Funciones de los fagocitosLos fagocitos constituyen una línea defensiva inespecífica de gran impor-

tancia, ya que se encargan de eliminar los microorganismos y cualquierestructura extraña de los tejidos invadidos. Una de sus principales funcioneses la fagocitosis.

Para que la fagocitosis sea eficaz es necesaria la activación previa de losfagocitos, lo cual se consigue, como se ha visto, gracias a los mediadores de lainflamación (prostaglandinas, componentes del complemento y productosbacterianos). También contribuyen a su activación ciertas sustancias producidaspor los linfocitos.

La activación consiste en la producción de moléculas glucoproteicas en lamembrana celular del fagocito que aumentan su capacidad de adhesión aestructuras extrañas.



No confundas las células de Lan-gerhans con los islotes de Langer-hans. ¿Qué son estos últimos?

7

Granulocitospolimorfonucleares

Monocitos

Serie mieloide(fagocitos)

Serie linfoide(linfocitos)

LEUCOCITOS

Neutrófilos

Eosinófilos

Basófilos

Macrófagos libres

Histiocitos

27.5. Granulocito polimorfonuclear.

27.6. Macrófago, MEB (falso color).

27.7. Linfocito humano.

Los primeros fagocitos en actuar son, generalmente, los histiocitos que seencuentran en el propio tejido invadido. Sin embargo, su capacidad fagocíticano es muy grande y enseguida comienza la acción de los neutrófilos sanguíneos,procedentes de los capilares, que tienen una vida corta (dos o tres días) yactúan en infecciones agudas. Posteriormente acuden macrófagos libres conmayor actividad fagocítica aún (mientras que un neutrófilo puede fagocitarde cinco a veinticinco microorganismos antes de morir, un macrófago puedeeliminar hasta cien de ellos).

La fagocitosis se realiza mucho más eficientemente cuando se lleva a cabocontra una superficie, como, por ejemplo, la pared de un vaso sanguíneo o uncoágulo de fibrina.

El proceso fagocítico (figura 27.10) se divide en cuatro etapas:1. Unión al elemento que va a ser fagocitado mediante receptores gluco -

proteicos de la membrana. Esta unión se ve favorecida por la presenciade unas moléculas, denominadas opsoninas, que sirven como puentesmoleculares entre los receptores del fagocito y la pared bacteriana y facilitanel proceso de fagocitosis. Así, las bacterias que previamente estén recu-biertas de opsoninas (bacterias opsonizadas) son fagocitadas con másfacilidad. Las opsoninas más importantes son los anticuerpos y algunoscomponentes del complemento que se han unido a los antígenos super -ficiales de las bacterias al detectarse la presencia de estas.

2. Ingestión por medio de la emisión de pseudópodos. Como ya se vio en laUNIDAD 13, cuando dos pseudópodos se unen dan lugar a un fagosoma enel que la estructura fagocitada queda encerrada (figura 27.9).

3. Muerte y digestión intracelular del microorganismo por la acción de lasenzimas digestivas y oxidantes de los lisosomas, entre las que se encuentrala lisozima, que se liberan en el fagosoma, el cual pasa entonces a formar elfagolisosoma.

4. Expulsión de los restos no digeridos.El conjunto de restos bacterianos, fagocitos y otras células muertas consti-

tuye el pus, que supura en las heridas infectadas.

27.10. Proceso de fagocitosis de una bacteria por un fagocito.

Algunos microorganismos han desarrollado mecanismos para resistir la fagocitosis,por lo que las infecciones que provocan son más difíciles de combatir. Entre estos

mecanismos se puede citar la presencia de cápsulas protectoras (como ocurre en Strepto-coccus pneumoniae, causante de neumonía) y la capacidad de supervivencia e incluso dereproducción dentro de los propios fagocitos (como sucede con Mycobacterium tubercu-losis, agente causante de la tuberculosis).

Otra de las funciones de los fagocitos consiste en liberar productos tóxicospara los microorganismos que se encuentran en su cercanía. Los eosinófilosson los encargados de llevar a cabo este proceso, denominado desgranulación,que resulta fundamental para combatir los agentes patógenos que, debido a sugran tamaño, no pueden ser fagocitados (por ejemplo, los parásitos).

[…


fagolisosoma

bacteriaopsonizada

1 2 3 4

27.9. Macrófago fagocitando un glóbulo rojo.Además de su función inmunitaria, los macrófagoslimpian el organismo eliminando células viejaso lesionadas y residuos celulares. En la fotografiase observa claramente cómo los pseudópodosengloban un eritrocito viejo.

27.8. Orden de actuación de los distintosfagocitos.

1. Histiocitos

2. Neutrófilos

3. Macrófagos

Una de las sustancias que los macrófagos forman cuando están activados es elmonóxido de nitrógeno (NO) a partir del aminoácido arginina. Este compuesto es un

gas sumamente tóxico que al difundirse fuera de los macrófagos causa la muerte de losmicroorganismos y de las células tumorales que se encuentran cerca de ellos.

Algunos leucocitos, como los basófilos y mastocitos derivados de estos,liberan histamina, un mediador de la inflamación. La importancia de estaacción se estudiará al tratar el problema de las alergias en la UNIDAD 28.

Los macrófagos cooperan con los linfocitos, produciendo sustancias quelos activan, y favorecen el reconocimiento e identificación de los antígenos.Hay, por tanto, una clara interrelación de las defensas inespecíficas y específicas.

3.3. El complemento

El complemento es un sistema de proteínas (cerca de 30, a las que se llamacomponentes), presente en el plasma sanguíneo, cuya función defensiva selleva a cabo con gran rapidez. La denominación de «complemento» deriva dela capacidad para complementar y potenciar la acción de los anticuerpos. Estesistema desempeña tres funciones muy importantes:� Actúa como mediador de la inflamación. Esta acción se realiza mediante

los componentes C3a y C5a.� Interviene en la opsonización de células extrañas a un organismo para

facilitar la acción de los fagocitos y de los anticuerpos. El componenteC3b es el más importante en este proceso.

� Provoca la lisis de las células invasoras por rotura de su membrana plasmá-tica. En este proceso participan varios componentes que forman uncomplejo proteico adherido a ella.Para llevar a cabo estas acciones debe producirse antes la activación

del complemento (véase la figura 27.11), que consiste en la interacción deunos componentes con otros por medio de reacciones en cascada (véase laUNIDAD 15), de manera que el producto final de una de ellas actúa como enzimaen la siguiente. Este mecanismo permite amplificar la respuesta considerable-mente a partir de unas pocas moléculas iniciales.

[…


La fiebre

A menudo, los procesos infecciosos van acompañados de fiebre. Esta alteración con-siste en una elevación de la temperatura corporal debida a un desajuste del centrotermorregulador del hipotálamo.

El origen de la fiebre radica, por regla general, en la presencia de pirógenos1

exógenos, sustancias producidas por ciertos microorganismos que hacen que losmacrófagos liberen una sustancia pirógena endógena, la interleucina 1, que actúasobre el centro regulador hipotalámico. Algunas toxinas bacterianas tienen un potenteefecto pirógeno, incluso en cantidades mínimas.

La elevación de la temperatura corporal provoca los síntomas conocidos de la fiebre:escalofríos, temblores y sensación de calor.

Parece ser que la fiebre contribuye a combatir más eficazmente los microorga nismosinvasores de varias maneras:

� La actividad de los fagocitos y de los linfocitos es mayor al aumentar latemperatura. Así, la fagocitosis y la producción de anticuerpos es más efectiva auna temperatura de 38-40 °C.

� Algunos microorganismos crecen más lentamente a temperaturas superioresa 37 °C.

� La fiebre disminuye la concentración de hierro en la sangre, por lo que el creci-miento de las bacterias se ve dificultado.

Elie Metchnikoff

(1845-1916). Científico ruso. Estudióen la Universidad de Jarkov yposteriormente en la de Giessen(Alemania) donde, en 1865, des-cubrió la digestión intracelularen las planarias, pequeños platel-mintos de vida libre. Fue profesorde zoología en San Petersburgoy Odessa y trabajó en otras uni-versidades europeas (Gotinga,Nápoles y Trieste). En 1883, des-cubrió el fenómeno de la fagoci-tosis en larvas de estrellas de mar.Desde 1888 hasta su muerte,trabajó en el Instituto Pasteur deParís, donde elaboró su teoríasobre la acción defensiva de losfago citos. En 1908 recibió el Pre-mio Nobel de Fisiología y Medi-cina junto con el médico alemánPaul Ehrlich, autor de una teoríainmunitaria humoral opuesta ala suya.

Sus obras más conocidas sonLeçons sur pathologie comparéede l’inflammation (1892) yL’immunité dans les maladies in-fectieuses (1909).

1pirógeno: cualquier sustancia que pro-voca elevación de la temperatura cor-poral.

El proceso de activación del complemento puede iniciarse de dos formas:� Vía clásica. La activación del complemento se produce por la aparición

de anticuerpos unidos a los antígenos correspondientes. Debido a la nece-sidad de anticuerpos este proceso está implicado en la inmunidad específica.

� Vía alternativa. En ella no es necesaria la presencia de anticuerpos, por loque es importante en las primeras etapas de la infección cuando aún nose han producido estos. La activación se desencadena al unirse algunoscomponentes del complemento a los polisacáridos que se encuentran enla superficie de las bacterias. A diferencia de la anterior, esta vía estáincluida únicamente en la inmunidad inespecífica.La activación del complemento provoca la escisión del componente C3

en dos subunidades, C3a y C3b. Como ya se ha dicho, cada una de ellas tieneuna acción diferente (C3a es un mediador de la inflamación y C3b es unaopsonina).

Además de su función como opsonina, el componente C3b desencadenael proceso denominado vía terminal del complemento, en el que el compo-nente C5 se escinde dando lugar al C5a (otro mediador de la inflamación)y al C5b. A partir de este, y tras varias etapas en las que se van activando yuniendo distintos componentes, se origina un complejo proteico (compuestopor 14 moléculas del componente C9) que se adhiere a la membrana bacte-riana y forma un canal que la perfora. Como consecuencia se produce la lisiscelular.

27.11. Vías de activación del complemento. En la vía clásica, las proteínas C1, C4 y C2 son activadas, por ese orden,e interactúan de manera que, finalmente, un fragmento de C4 y otro de C2 se combinan para activar C3 y escindirla. En la vía alternativa, la molécula de C3 se une al factor B y luego al factor D para originar una molécula activa que se une a la properdina, formando entonces un complejo molecular estable que provoca la rotura de C3 para dar C3a y C3b.

La vía terminal del complemento participa también en la eritrolisis (roturade la membrana de los glóbulos rojos) producida por incompatibilidad entrediferentes grupos sanguíneos tanto del sistema ABO como del sistema Rh.


complejo proteico de ataque a la membrana

vía clásica

vía terminal

polisacáridos de lasuperficie bacteriana

uniónantígeno-anticuerpo

properdina

factor D

factor BC1

C4

C2

C3a mediador de la inflamación

C5a

opsonina

lisis celular

C5

C5b

C6

C7

C8

C9

C3b

C3

vía alternativa


El término complemento alude asu función como colaborador de losanticuerpos para facilitar la acciónde estos. ¿Crees que esa es realmentela función del complemento?

La lisis celular producida por lavía terminal del complemento es máseficaz en las bacterias gramnega -tivas que en las grampositivas. ¿A quécrees que es debido?

9

8

RecuerdaLos sistemas de grupos san-

guíneos, estudiados en cursosanteriores, y las consecuenciasde la incompatibilidad en lastransfusiones y entre la madre yel feto.

3.4. El interferón

Las células infectadas por un virus sintetizan y liberan unas proteínas,conocidas con el nombre de interferón, que impiden que la infección sepropague. El interferón lleva a cabo dos acciones básicas (figura 27.13):� Impide la replicación del virus en células infectadas que aún no han sido

destruidas por la acción vírica. El interferón liberado se une a receptoresde la membrana celular, lo que constituye una señal para la síntesis deunas enzimas llamadas proteínas antivíricas o AVP (del inglés antivirusprotein), que interfieren en la formación de las proteínas del virus.

� Activa unos linfocitos, denominados células asesinas naturales o célulasNK (del inglés natural killer), capaces de reconocer células infectadas porvirus o células cancerosas y eliminarlas.El interferón actúa, pues, en dos niveles: por un lado, evita la replicación

vírica en células aún sanas y, por otro, favorece la destrucción de las célulasya infectadas.

Las moléculas de interferón realizan, además, otras acciones: activan a losmacrófagos y linfocitos B, y modulan la síntesis de anticuerpos y otras sustanciasreguladoras (linfocinas).

El interferón es menos efectivo ante ciertos virus muy virulentos que inhiben lasíntesis proteica de la célula infectada, antes de que esta haya podido sintetizarlo.

Es característica del interferón la acción protectora frente a todos los virusque puedan infectar a las células de los organismos de una determinada especie.Sin embargo, no tiene acción protectora en las células de los individuos deotra especie. Su especificidad, por tanto, se manifiesta a nivel de organismoinvadido, no de virus.

Mediante técnicas de ingeniería genética se ha podido obtener interferónhumano, que actualmente se aplica con algunos resultados satisfactorios en eltratamiento del herpes, algunas hepatitis crónicas y ciertos tipos de leucemias.

Entre las defensas inespecíficas podría incluirse también a las células asesinas o célulasK (del inglés killer) y NK. Se trata de unos linfocitos que, a diferencia del resto, poseen

una acción defensiva inespecífica, pero que necesitan identificar ciertos componentescelulares. Estos linfocitos destruyen células indeseadas, ya sean extrañas al organismo opropias de este pero que han sufrido algún tipo de alteración.

27.13. Mecanismos de acción del interferón.

[…

[…


célula sin infectar

síntesisde AVP

síntesis de anticuerpos

interferón liberado

virus

destruccióndestrucción

modulación de la síntesisde anticuerpos y de sustancias

reguladoras (linfocinas)

activaciónde linfocitos B

activaciónde macrófagos

activaciónde células NK

no replicaciónvírica

célula infectada

El interferón fue descubierto enlos años cincuenta por A. Isaacs

y J. Lindermann. Su nombre provienede la capacidad de esta proteína para«interferir» la replicación de los virus.

[…

27.12. Virus del sida.

Defensas específicas

A diferencia de las inespecíficas, las defensas específicas se dirigen única-mente a un tipo concreto de antígenos. Para cada antígeno extraño que esdetectado en un organismo se produce una respuesta que actúa específicamentecontra él. Además de la especificidad, esta respuesta tiene otra característicaimportante: una vez detectado un antígeno, se crea una memoria inmunitariaque permite rechazar el mismo antígeno, incluso con mayor efectividad,cuando vuelve a aparecer.

Las células implicadas en esta respuesta específica son los linfocitos.

4.1. Linfocitos

Los linfocitos son los leucocitos de la serie linfoide. A diferencia de los otrosleucocitos no pueden formar pseudópodos y, por tanto, no fagocitan ni sonmóviles. Sin embargo, tienen capacidad para reconocer antígenos específicos.Por este motivo producen una respuesta específica contra antígenos concretos.

Existen tres tipos de linfocitos, cada uno de los cuales desempeña funcionesdistintas:� Linfocitos B. Sintetizan proteínas específicas (anticuerpos) ante la

presencia de antígenos. Dado que la mayoría de estos anticuerpos puedendifundirse por los líquidos orgánicos, la inmunidad que producen sedenomina humoral (de humor, «líquido»).

� Linfocitos T. Son los responsables de la llamada inmunidad celular, puesno producen anticuerpos, sino que provocan la muerte de ciertas célulasalteradas y, por tanto, no deseadas (células diana). Así mismo, algunoslinfocitos T regulan la actuación del sistema inmunitario.

� Linfocitos no-B no-T. También destruyen células diana, pero de unaforma inespecífica.

4.2. Órganos linfoides

Las células precursoras de los linfocitos (al igual que las de todas las célulassanguíneas), se originan en la médula ósea y se convierten en linfocitos madurosen los órganos linfoides. Estos son los lugares donde se generan, acumulan einteraccionan los linfocitos.

Se distinguen dos tipos de órganos linfoides: primarios y secundarios.� Órganos linfoides primarios. En ellos se produce la diferenciación de los

linfocitos. En el caso de los linfocitos B, el órgano linfoide primario es lamédula ósea, y en el de los linfocitos T, el timo, glándula situada detrás delesternón que alcanza su máximo desarrollo durante la pubertad para luegoir disminuyendo.

En las aves, los linfocitos B no se forman en la médula ósea, sino en una estruc -tura relacionada con el intestino posterior llamada bolsa de Fabricio, de la cual

deriva el nombre empleado para estas células (B de «bolsa»). Por otra parte, los linfo -citos T se denominan así por la inicial del nombre del órgano donde se diferencian(timo).

� Órganos linfoides secundarios. En ellos tiene lugar la acumulación einteracción de los diferentes tipos de linfocitos. Los principales son losganglios linfáticos y el bazo, aunque también se consideran órganos linfoidessecundarios el apéndice, las placas de Peyer intestinales, las amígdalas ylas adenoides.

[…


4

27.14. Órganos del sistema linfoide: en verde,los órganos linfoides primarios, y en azul, lossecundarios.

adenoides

apéndice

vasoslinfáticos

amígdalas

bazo

placas de Peyer

ganglioslinfáticos

conductotorácico

ganglioslinfáticos

médula ósea

timo

4.3. Mecanismo de acciónde la inmunidad específica

La respuesta inmunitaria específica engloba un conjunto de procesos muycomplejos en los que participan varios tipos de células y sustancias. Entreellos se establecen numerosas relaciones, de manera que todos estos compo-nentes intervienen de forma directa o indirecta en el resultado final. A pesarde su complejidad, la respuesta inmunitaria específica se desarrolla siempre alo largo de las siguientes fases:� Identificación y reconocimiento del antígeno extraño. El primer paso

para poner en marcha la maquinaria defensiva específica del organismo esdetectar la existencia de sustancias extrañas, que se realiza por el contactode los antígenos con ciertas moléculas presentes en la membrana de loslinfocitos. Estas moléculas son anticuerpos en el caso de los linfoci tos By moléculas denominadas receptores de antígenos (TCR) en el caso delos linfocitos T. El mecanismo de identificación consiste en un acopla-miento espacial entre los determinantes antigénicos y los receptores de loslinfocitos; se trata, por tanto, de un reconocimiento morfológico entreambas moléculas.Aunque en algunos casos los antígenos pueden ser reconocidos directamente,lo habitual es que sea necesaria la intervención de las llamadas cé lulaspresentadoras de antígenos, que fagocitan estructuras antigénicas y, trassu digestión intracelular, sitúan determinados fragmentos de los antí genosen su superficie. Estas células se dirigen entonces a los órganos lin foidesdonde se encuentran los linfocitos. De esta forma, los antí genos son«presentados» a estos linfocitos para un reconocimiento más rápido y eficaz.

� Activación de los linfocitos. Tras el reconocimiento del antígeno, loslinfocitos sufren unos cambios metabólicos y fisiológicos, y comienzan adividirse activamente. Se produce entonces un importante aumento en elnúmero de linfocitos y se pone en marcha una serie de mecanismos paraactivarlos. En esta activación también participan los macrófagos.

� Desencadenamiento de la respuesta inmunitaria. Una vez activados, loslinfocitos llevan a cabo su función defensiva. Los linfocitos B se transformanen las llamadas células plasmáticas, que producen gran cantidad de anti-cuerpos específicos contra el antígeno correspondiente. Los linfocitos T,por su parte, atacan a las células portadoras del antígeno (células diana) ycausan su destrucción. La respuesta inmunitaria debe estar perfectamenteregulada para evitar una actuación defensiva deficitaria o excesiva, lo quese consigue mediante la acción de otros tipos de linfocitos T.

27.15. Desarrollo de la respuesta inmunitaria específica.


procesamiento

proliferación y activación

célula presentadorade antígenos

presentación en superficie

antígenoslinfocito

receptorantigénico

linfocitos B

linfocitos T

células plasmáticas producción deanticuerpos

destrucción de las células diana

respuesta inmunitaria

identificación


¿Qué células pueden actuar comopresentadoras de antígenos?

10

4.4. Inmunidad humoralSe denomina inmunidad humoral al conjunto de mecanismos inmunitarios

en los que intervienen proteínas específicas fabricadas contra los antígenosextraños que se difunden por los fluidos del organismo.

Estas proteínas son los anticuerpos, y su difusión se realiza por la sangre,la linfa, los líquidos intersticiales y las secreciones donde llevan a cabo suacción.

La síntesis de los anticuerpos se realiza por los linfocitos B.

Linfocitos BLos linfocitos B se forman y diferencian en la médula ósea. Allí adquieren

capacidad para producir anticuerpos, moléculas específicas contra los antígenosinvasores. Por esta razón se dice que son inmunocompetentes.

En la médula ósea se generan millones de linfocitos B, genéticamentediferentes, cada uno de los cuales fabricará distintos anticuerpos, capaces deunirse a la enorme cantidad de antígenos diferentes que entran en un orga -nismo. Esto se consigue mediante la fragmentación de parte del ADN que llevainformación para la síntesis de anticuerpos y el posterior reagrupamiento delos segmentos cortos formados (reordenamiento génico). Los genes implicadosse localizan, en el ser humano, en los cromosomas 2, 14 y 22.

De este modo, a partir de unos pocos genes iniciales se obtiene una grancantidad de combinaciones génicas distintas, lo cual explica la enorme variedadde anticuerpos que se pueden formar. Se calcula que se pueden sintetizar unosmil millones de anticuerpos diferentes, aunque cada linfocito (y sus descen -dientes) produce un único tipo de anticuerpo específico.

Por lo general, en el sistema inmunitario sólo hay unos pocos linfocitos Bdiferenciados que, además, se encuentran inactivos. Cuando aparece un antí-geno, tiene lugar su unión a un anticuerpo de la membrana de un determinadolinfocito B.

La unión únicamente es posible si existe un acoplamiento espacial entreambas moléculas; es decir, es necesaria una conformación complementariaentre la estructura del antígeno y la del anticuerpo. El reconocimiento anti-génico se basa, por tanto, en la especificidad de la unión con el anticuerpocorrespondiente. Dada la enorme variedad de anticuerpos, siempre existealguno capaz de reconocer a un antígeno concreto.

La unión puede ser fuerte o débil. En el primer caso, la respuesta inmuni-taria generada es más intensa.

Tras el reconocimiento del antígeno, los linfocitos B se activan. Su acti -vación consiste en la rápida división de estas células para originar una serie oclon de células iguales productoras del mismo tipo de anticuerpo. Así, ademásde aumentar considerablemente el número de linfocitos después de la expo -sición al antígeno, todos ellos generan los anticuerpos específicos correspon-dientes. De esta forma, la propia aparición del antígeno sería la causa de unaselección clonal por la que se obtiene un número elevado de linfocitos Bproductores de los anticuerpos necesarios contra ese antígeno.

Esta teoría de la selección clonal, elaborada por F. M. Burnet, permiteexplicar por qué se producen grandes cantidades de anticuerpos específicostras la introducción de un determinado antígeno (véase la figura 27.17). Es elmismo antígeno el que, por su unión específica a un linfocito concreto, deentre los millones existentes, induce a este a originar, a partir de él, un clonencargado de rechazarlo.

Los linfocitos que no contactan con el antígeno específico no se activan,pero siguen disponibles por si este aparece en el futuro.


A finales del siglo XIX, eminentesmicrobiólogos, como Paul Ehrlich,

Emil von Behring y Robert Koch, apo-yaban firmemente una teoría inmuno-lógica química basada en la existenciade sustancias del plasma sanguíneoque rechazaban los microbios patóge-nos, en contraposición a la teoría de lainmunidad elaborada por Metchnikoff,quien atribuía esta función a los fago -citos. En 1903, Edward Wright y S. R.Douglas demostraron, al descubrir lasopsoninas, que las dos teorías no eranincompatibles sino complementarias,ya que existía una relación entre losprocesos celulares y humorales.

[…

27.16. Algunos anticuerpos permanecen fijosen la membrana de los linfocitos B y otrosse liberan.

La mayor parte de los linfocitos B activados se convierten en las llamadascélulas plasmáticas, de gran tamaño y con una enorme producción de anti-cuerpos (unas 10 000 moléculas/célula/minuto). Sin embargo, algunos deellos quedan como linfocitos B de memoria, que tienen una vida ilimitaday constituyen una reserva inmunitaria para nuevas exposiciones futuras almismo antígeno.

Tanto las células plasmáticas como las de memoria se acumulan en la zonacortical de los ganglios linfáticos, desde donde pasan a la linfa y de esta a lasangre.

La activación de los linfocitos B se intensifica mucho por la acción de lasinterleucinas, unas sustancias segregadas por ciertos linfocitos T y por losmacrófagos.

27.17. Teoría de la selección clonal.


linfocito B1 linfocito B3 linfocito B4

linfocito B1 linfocito B2 linfocito B3 linfocito B4

linfocito B2

célula madre de la médula ósea

emulación por el antígeno

selección de un tipo celular para formar un clon

multiplicación y diferenciación

células plasmáticas

células de memoria

activación

reconocimiento

anticuerpo contra

linfocito B2 linfocito B2 linfocito B2 linfocito B2

linfocito B2linfocito B2

anticuerposanti


¿Puede existir una molécula extra-ña a un organismo que no induzca laproducción de anticuerpos específi-cos contra ella? Razona tu respuesta.

11

Los anticuerposConocidos también con el nombre de inmunoglobulinas o gamma -

globulinas, los anticuerpos son proteínas con una pequeña parte glucídica.Cada molécula de anticuerpo consta de cuatro cadenas polipeptídicas, dos demayor tamaño (cadenas pesadas o H) y dos más pequeñas (cadenas ligeraso L). Cada cadena pesada consta de 420 a 440 aminoácidos y cada una delas ligeras de 210 a 230, existiendo dos clases de las primeras y cinco de lassegundas, diferentes en sus secuencias aminoacídicas. Tanto las dos cadenaspesadas como las dos ligeras son idénticas entre sí.

Existen puentes disulfuro entre las cadenas pesadas y entre estas y las ligeras,que dan lugar a una estructura en forma de Y (figura 27.18). En realidad, lamolécula de anticuerpo presenta una forma tridimensional compleja originadapor el plegamiento de esta estructura.

Cada molécula de anticuerpo tiene una región constante (figura 27.19),que es la misma para cada uno de los tipos de inmunoglobulina, pero dife -rentes entre ellos. Esta región constante es la encargada de la unión a la propiamembrana de los linfocitos B, a los fagocitos o al complemento, según loscasos. Está constituida por una parte de las cadenas pesadas y de las ligeras(la zona correspondiente al pie y a la zona inferior de los brazos de la Y).

Existe también una región variable (figura 27.19), distinta en cada anti-cuerpo específico, que se encuentra en el extremo opuesto de las cadenaspesadas y de las ligeras. Esta región corresponde a los extremos de los brazosde la Y, donde se sitúan los extremos amino terminal de las cadenas poli -peptídicas. En este lugar, concretamente en la región denominada parátopo(constituida tan solo por unos pocos aminoácidos), se produce la unión alantígeno (en la zona de este denominada epítopo).

De este modo, cada molécula de anticuerpo puede unirse a dos moléculasde antígeno y se dice que tiene valencia 2. Algunos tipos de anticuerpo puedenformar asociaciones (dímeros o pentámeros) constituidas por dos o por cincoestructuras individuales (monómeros) unidas (figura 27.20). En estos casos,el número de moléculas de antígeno que pueden unir es mayor.

27.20. Estructuras en forma de dímero y pentámero que poseen algunos anticuerpos.

La parte glucídica del anticuerpo se halla unida covalentemente a la regiónconstante. Su función no está clara: se cree que interviene en la secreción dela inmunoglobulina o en su protección ante el ataque enzimático.

Los anticuerpos se localizan en la sangre y en muchas secreciones(saliva, mucus, leche), en los líquidos intersticiales y en la membrana de loslinfocitos B.


IgA (dímero): los dos monómerosse unen por las cadenas proteicas

denominadas J y el componente secretor

IgM (pentámero): la unión de losmonómeros se produce por puentes disulfuro

entre ellos y la proteína J

cadena J

ss ss

ss

s s

ss

cadena J

componentesecretor

27.18. Estructura básica de un anticuerpo(monómero).

ss

ss

ss

COOHCOOH

ss

NH2

NH2

NH2cadenapesada

cadenaligera

NH2

glúcido glúcido

ss

ss

ss

región variable

región constante

antígeno

parátopo

epítopo

ss

27.19. Regiones constante y variablede un anticuerpo.

Tipos de anticuerpos

Según la composición de sus cadenas peptídicas se distinguen cinco clasesde anticuerpos:� Inmunoglobulinas G (IgG). Son monoméricas y se localizan en la sangre

y en los líquidos extracelulares. Favorecen la fagocitosis, ya que actúancomo opsoninas al unirse a los antígenos situados en la superficie de lasestructuras microbianas. Posibilitan, además, la vía clásica de activacióndel complemento. Cuando los antígenos son exotoxinas, al unirse a ellaslas neutraliza, por lo que también actúan como antitoxinas. Constituyen lasinmunoglobulinas más abundantes en la respuesta inmunitaria secun daria,que se produce al detectarse un antígeno con el cual ya ha existido uncontacto previo. Son capaces de atravesar la placenta, por lo que inmu -nizan al feto contra los antígenos para los que la madre gestante es inmune.

� Inmunoglobulinas A (IgA). Pueden ser monoméricas o diméricas. Lasprimeras se localizan en la sangre y en otros líquidos extracelulares, mientrasque las segundas se encuentran en secreciones como la saliva, las lágrimas,la leche y el mucus que recubre el interior del aparato respiratorio y elintestino. En este caso, la IgA, denominada IgA secretora, se une a uncomponente segregado por las células epiteliales. Su función básica consisteen proteger las mucosas de la invasión microbiana. Esta acción es funda-mental para evitar la fijación de los virus, pues las IgA se unen a loslugares de la cápsida del virus por los que estos se adhieren a las células delhospedador.

� Inmunoglobulinas M (IgM). Son pentaméricas y se encuentran en lasangre y los líquidos extracelulares, así como sobre la superficie de loslinfocitos B, donde reconocen a los antígenos. Son muy eficaces en laactivación del complemento y provocan, además, la precipitación de antí-genos solubles. Las IgM son los primeros anticuerpos que se producen trasla primera exposición a un antígeno nuevo (respuesta inmunitaria primaria).

� Inmunoglobulinas D (IgD). Son monoméricas. Se localizan en la mem-brana de los linfocitos B, por lo que participan en el reconocimiento delos antígenos y en la estimulación de la producción de otros anticuerpos.

� Inmunoglobulinas E (IgE). También aparecen como monómeros. Puedenencontrarse en la sangre y en los líquidos extracelulares. Al unirse ala membrana de los leucocitos eosinófilos provocan su desgranulación, esdecir, la secreción de enzimas digestivas y de otras moléculas que actúansobre estructuras que no pueden ser fagocitadas debido a su gran tamaño(parásitos, por ejemplo). Se unen, así mismo, a los basófilos y a los masto-citos, lo que causa también su desgranulación. Como consecuencia, seproducen alteraciones no deseadas (procesos alérgicos).


TIPOS DE ANTICUERPOS

Anticuerpos % Masa molecular Localización Estructura Función

IgG 75 146 000 Sangre y otros líquidos extracelulares MonómerosOpsonizaciónActivación del complementoAntitoxinas

15-20160 000385 000 (dímero)

Sangre y otros líquidos extracelulareso secreciones

Monómeroso dímeros

Protección de las mucosas

5-10 970 000 (pentámero)Sangre y otros líquidos extracelularesSuperficie de los linfocitos B

PentámerosActivación del complementoPrecipitación de antígenos solublesReconocimiento de antígenos

< 1 184 000 Superficie de los linfocitos B Monómeros Reconocimiento de antígenos

< 0,01 188 000 Sangre y otros líquidos extracelulares Monómeros Desgranulación de los eosinófilos, basófilos y mastocitos

IgA

IgM

IgD

IgE


¿A cuántas moléculas de antígenopuede unirse una molécula de IgM?

¿Son iguales las regiones cons-tantes de una molécula de IgG y laotra de IgA que actúan contra elmismo antígeno? ¿Y si actúan sobredistintos antígenos? ¿Son iguales lasregiones variables en cada uno delos casos anteriores?

13

12

Funciones de los anticuerpos

La unión de los anticuerpos a los antígenos específicos para los que sonsintetizados se traduce en varios efectos directos e indirectos.� Efectos directos. Constituyen las denominadas reacciones antígeno-anti-

cuerpo o reacciones serológicas (figura 27.21), entre las que se distinguenlas siguientes:� Neutralización. La unión del anticuerpo al antígeno elimina los efectos

negativos que este tiene sobre el organismo invadido. Se incluyen eneste tipo de reacciones los anticuerpos que actúan como antitoxinasbloqueando a las exotoxinas producidas por algunos microorganismos ya otros productos tóxicos que pueden haber invadido un organismo, asícomo la unión de algunos anticuerpos a las zonas de la cápsida o de laenvuelta de los virus por las que estos se fijan a la superficie de las célulasa las que infectan.

� Precipitación. Si el antígeno tiene dos o más sitios de unión a los anti-cuerpos se forma un gran agregado de ambos tipos de moléculas. Estopermite que los antígenos solubles precipiten, con lo que es más fácil elataque de los fagocitos.

� La precipitación es máxima cuando existen concentraciones igualesde antígeno y de anticuerpo, y disminuyen cuando son distintas. Estaacción de algunos anticuerpos se emplea como prueba de laboratoriopara investigar la existencia de un determinado antígeno y averiguar laconcentración en la que se encuentra un anticuerpo en una muestrade sangre.

� Aglutinación. Cuando los antígenos forman parte de células o de par -tículas, la unión con los anticuerpos origina puentes entre ellas. Comoconsecuencia, se forman agregados, lo que facilita su destrucción.

� Al igual que en el caso anterior, esta reacción también se puede emplearen estudios diagnósticos de laboratorio.

27.21. Reacciones antígeno-anticuerpo de neutralización, precipitación y aglutinación.

� Efectos indirectos. La unión del anticuerpo al antígeno permite unaacción posterior que facilita su eliminación mediante una serie de efectos,entre los que se encuentran la opsonización (que facilita la fagocitosis) yla activación del complemento por la vía clásica (que origina mediadoresde la inflamación y también opsoninas).


neutralización precipitación

antígenos

anticuerpos

aglutinación


La unión entre antígeno y anti-cuerpo se realiza por enlaces depuentes de hidrógeno, atraccioneselectrostáticas y fuerzas de Van derWaals. ¿En qué otras moléculas sedan estos enlaces?

¿Qué tipo de reacciones antígeno-anticuerpo pueden observarse a sim-ple vista?

Describe un proceso de aglutina-ción en el que los antígenos no seanmicrobianos.

15

16

14

La memoria inmunológicaAdemás de los linfocitos B y, muy especialmente, de las células plasmáticas,

que fabrican anticuerpos para rechazar a los antígenos invasores, el organismodesarrolla un sistema de memoria inmunológica en el que, como si de unarchivo se tratara, almacena información sobre estos antígenos. El procesoconsiste en la formación de unos linfocitos B de memoria que permanecenen el organismo incluso después de eliminar el antígeno por completo.

Los linfocitos de memoria se activan rápidamente ante una nueva expo -sición al mismo antígeno. Así, cuando reaparece el antígeno, se produce unarespuesta rápida. Mientras que la respuesta inicial (respuesta primaria) tardaen desarrollarse de una a dos semanas, las respuestas sucesivas (respuestasecundaria) aparecen en muy pocos días tras la reintroducción del antígeno.Además, los anticuerpos sintetizados (IgG) tienen una mayor afinidad por elantígeno y se producen en más cantidad que los formados en la respuestaprimaria (IgM), por lo que los procesos inmunitarios son más eficaces.

La respuesta inmunitaria es tan rápida y eficaz que en muchas ocasiones elantígeno es eliminado antes incluso de que se produzca ningún síntoma apre-ciable. Esta es la causa de que tras padecer y superar una enfermedad infecciosa,la reinfección no sea posible en un período variable de tiempo. En algunoscasos (sarampión, varicela o rubéola), la inmunidad adquirida dura toda la vida.

La vacunación constituye un sistema de inmunización activa producido sindesarrollar una actividad patológica, que se basa en la fabricación de linfocitosB de memoria mediante la inoculación de gérmenes no virulentos en un indi-viduo sano para inducir la síntesis de anticuerpos (véase la UNIDAD 28).


antígeno

gran producciónde anticuerpos

linfocito B de memoriacon receptores específicos

para ese antígeno

más linfocitos B de memoria

divisióny activación

rápidas

células plasmáticas (más eficaces para la producciónde anticuerpos que en la respuesta primaria)

tiempo

concentraciónde anticuerpos

período de latencia período de latencia

respuesta primaria respuesta secundaria

primer contactocon el antígeno

segundocontacto

con elantígeno IgG predominante

IgM predominante

27.22. Acción de los linfocitos B de memoria.Gracias a la existencia de memoria inmunológica, muchas

infecciones son eliminadas tan rápida y eficazmente queel individuo no es consciente de padecerlas.

27.23. Evolución de la concentración de anticuerposa lo largo del tiempo.

4.5. Inmunidad celular

Además de la acción de los anticuerpos sobre los antígenos, existe otroproceso defensivo, conocido como inmunidad celular o inmunidad mediadapor células, sin producción de anticuerpos. Este proceso resulta muy eficaz enla destrucción de:� Células extrañas a un organismo procedentes de otro individuo distinto,

aunque sea de la misma especie (por ejemplo, los órganos trasplantados).� Células propias tumorales.� Células infectadas por virus.� Células que contienen un microorganismo de crecimiento intracelular,

como la bacteria Mycobacterium o el protista Leishmania, entre otros.Existen dos tipos de linfocitos implicados en esta respuesta: los linfocitos T

y los linfocitos no-B no-T.

Linfocitos T

Los linfocitos T se diferencian en el timo y se dividen en dos gruposprincipales, T4 y T8:� Linfocitos T4. Contienen en la membrana celular unas proteínas recep-

toras denominadas CD4. Se distinguen dos tipos de linfocitos T4:� Linfocitos TH (cooperadores): su función consiste en estimular a otros

linfocitos T y a los linfocitos B.� Linfocitos TD: provocan un aumento del número y de la actividad de

los macrófagos.� Linfocitos T8. Poseen en su membrana unas proteínas conocidas como

CD8. También se diferencian dos subgrupos:� Linfocitos TC (citotóxicos): provocan la destrucción de las células diana.� Linfocitos TS (supresores): evitan una respuesta inmunitaria excesiva

o desproporcionada.Los linfocitos T actúan de forma específica contra células diana que

portan antígenos extraños en su superficie. Poseen receptores de antígenos,moléculas que tienen una región constante unida a su membrana celular yuna región variable encargada de reconocer y unirse al antígeno.

A semejanza de los anticuerpos receptores de los linfocitos B, en lasdistintas estirpes celulares existen diferentes receptores de antígenos. Sinembargo, a diferencia de aquellos, los receptores de los linfocitos T no puedenidenti ficar antígenos libres y, además, deben reconocer simultáneamente elantígeno extraño y una molécula propia (autoantígeno) de la célula diana enla que se encuentran.

El proceso (figura 27.24) se realiza de la siguiente forma: una célula delhospedador, habitualmente un fagocito, captura un elemento extraño y trassu digestión intracelular sitúa alguno de sus antígenos en su propia membrana.Este determinante antigénico suele ser un pequeño péptido derivado de lamolécula inmunógena inicial, procesada mediante una degradación parcial.En la membrana se combina con un autoantígeno, ya presente en ella, y dalugar a un complejo antigénico. Esto la convierte en una célula presentadorade antígenos. El complejo antigénico formado se une, entonces, al receptorantigénico del linfocito T produciendo la activación de este.

Los autoantígenos son glucoproteínas específicas de cada individuo, codi-ficadas por una región del genoma que se denomina complejo principal dehistocompatibilidad (MHC). En el ser humano esta región se encuentra enel cromosoma 6.


antígenoprocesamiento

del antígeno

autoantígenoantígeno

procesado

linfocito T

receptorantigénico

célula presentadorade antígenos (fagocito)

27.24. Proceso de reconocimiento de antígenosde los linfocitos T.

Existen dos clases de autoantígenos codificados por el MHC: los de laclase I, que se encuentran en todas las células nucleadas del organismo; y losde la clase II, que solo se localizan en las células presentadoras de antígenos yen los linfocitos B. Los receptores antigénicos de los linfocitos T8 (tanto los TC

como los TS) únicamente son capaces de reconocer los complejos antigénicosformados por antígenos extraños y autoantígenos del MHC de la clase I. Porel contrario, los receptores antigénicos de los linfocitos T4 (TH y TD) soloreconocen los de la clase II.

27.25. Receptores antigénicos de los linfocitos T8 y T4.

Una vez producido el reconocimiento por parte de los linfocitos T, estosse activan (figura 27.26). En el proceso interviene un complejo proteico de lamembrana, llamado CD3, que transmite, de forma aún desconocida, unaseñal al interior del linfocito. En primer lugar se activan los linfocitos TH.Su activación se potencia por la presencia de la interleucina 1, una sustanciaque producen y liberan los macrófagos. Cuando los linfocitos TH se activan,liberan a su vez otra sustancia (interleucina 2), que incrementa considera-blemente su estimulación. Es decir, se produce una autoactivación de loslinfocitos TH por medio de la interleucina 2. La acción estimuladora de estasustancia es más potente que la de la interleucina 1. Además, durante la acti-vación, se van formando en la membrana nuevos receptores para la interleu-cina 2 (en estado inactivo existen unos 100 receptores/linfocito y al final dela activación puede haber hasta 12 000 receptores/linfocito), que potencianaún más su acción. Por otra parte, la producción de la inter leucina 2 activatambién a los linfocitos TC y TS.

27.26. Esquema de la activación de los linfocitos T.


proteína extrañade la propia célula

o de un virus invasor

receptor

autoantígenodel MHC

de la clase I

linfocito T8

antígenoprocesado


de la clase II

linfocito T4

receptor

célula presentadora de antígenoscualquier célula nucleada del organismo

linfocito TC

linfocito TH

interleucina 1

interleucina 2

linfocito TS

activaciónmacrófago (célulapresentadora de antígenos)


Esquematiza el proceso completopor el que se obtiene un linfocito TC

activo a partir de una célula primor-dial formada en la médula ósea.

17

El significado biológico de la exis-tencia de dos tipos de autoantí-

genos del MHC hay que buscarlo en eltipo de células en que se encuentran yen la acción que ejercen sobre ellos loslinfocitos T.

Todas las células del organismo tienenautoantígenos de la clase I por lo quecualquiera de ellos puede unirse a loslinfocitos Tc que, como se verá en elapartado siguiente, los destruirá. Estoocurre cuando existen además antí -genos, bien procedentes de virus o bienproteínas propias pero alteradas (casode las células tumorales).

Sin embargo, el autoantígeno de laclase II solo existe en células presenta-doras de antígenos, casi siempre fago-citos, y los linfocitos T4 que se unen aellos originan una respuesta defensivacontra los microorganismos que con-tienen estos antígenos.

Esta respuesta consiste en estimular alos linfocitos, tanto T como B y a losmacrófagos, para que lleven a cabo suacción más eficazmente.

[…

Funciones de los linfocitos T

Tras su activación, los linfocitos T provocan una acción citotóxica y regulanla respuesta inmunitaria.� Citotoxicidad. Consiste en la lisis de células diana por los linfocitos TC.

Las células diana pueden ser cualquier célula del propio individuo quetenga en su superficie complejos antigénicos formados por autoantígenosdel MHC de la clase I y antígenos extraños (como ocurre en las célulasinfectadas por virus), o bien antígenos anormales (caso de las células can-cerosas). Tras la unión entre la célula diana y el linfocito TC, este segregaunas proteínas, denominadas perforinas, que producen unos orificios enla membrana celular, semejantes a los provocados por la acción del com-plemento. Como consecuencia, la célula diana se lisa y muere.También se puede producir la activación de las endonucleasas de la céluladiana, lo que provoca igualmente su muerte.

27.28. Acción citotóxica de los linfocitos TC.

� Regulación de la respuesta inmunitaria. Los linfocitos TH y TS desempeñanuna función reguladora del sistema inmunitario para que este actúe con lamáxima eficacia impidiendo acciones inadecuadas (por falta o por excesode respuesta). Los linfocitos TH (cooperadores) intensifican la respuesta inmunitaria detres formas distintas (figura 27.27):� Producen interleucina 2, que estimula la activación de los linfocitos TC.� Activan los linfocitos B mediante la secreción de interleucinas 2, 4, 5 y

6, o uniéndose directamente a ellos.� Aumentan la estimulación de los fagocitos gracias a la secreción de

interleucina 2.Por el contrario, los linfocitos TS (supresores) disminuyen la respuesta delsistema inmunitario de dos formas:� Desactivan los linfocitos activados por medio de la formación de unos

factores supresores. Esto sucede cuando se ha conseguido controlar a losagentes antigénicos o cuando la respuesta inmunitaria es excesiva ypodría resultar peligrosa para el propio organismo.

� Producen una tolerancia inmunológica a los autoantígenos para evitarel ataque a las propias células del organismo.

Como se verá más adelante, un funcionamiento anómalo de los linfocitosTS puede originar alergias y enfermedades autoinmunes.


Explica con la ayuda de un esquema qué moléculas intervienen en la activacióndirecta de los linfocitos B cuando los linfocitos TH se unen a ellos.

18


proteína propia anómala o de unvirus que ha invadido la célula

perforinas receptor

lisis celular

linfocito TC


de la clase I

célula diana

linfocitos TH

3

2

2: interleucinas 4, 5 y 6 3: activación directa1: interleucina 2

1

linfocitos TC

activación

fagocitos

linfocitos B

27.27. Acción reguladora de la respuestainmunitaria de los linfocitos TH.

Linfocitos no-B no-TLas células conocidas con este nombre son minoritarias (representan

menos del 3 % del total de linfocitos), pero desempeñan un papel importanteen ciertos casos. A diferencia de los linfocitos B y T, estas células, que poseenun tamaño mayor y gránulos citoplasmáticos, no reconocen al antígeno ytienen, por tanto, una actuación inespecífica. Por otra parte, tras la estimu -lación, su número no aumenta ni originan memoria inmunológica. Se dife -rencian dos tipos de linfocitos no-B no-T: las células K y las células NK.� Células K o células asesinas. Atacan a las células recubiertas por anti-

cuerpos y segregan perforinas, como los linfocitos TC, para destruirlas. Apesar de producir una muerte celular dependiente de la existencia deanticuerpos sobre la célula diana, las células K tienen una actuacióninespecífica, ya que no diferencian los distintos tipos de anticuerpos.

� Células NK o células asesinas naturales. Actúan de manera semejante alas anteriores, destruyendo, en este caso, las células afectadas por virus y lascancerosas, así como las pertenecientes a órganos trasplantados. Como seha dicho, el interferón producido por las células atacadas por virus favorecela actuación de las células NK. El estímulo para su actuación es la ausenciade las proteínas correctas del MHC de la clase I. Actualmente se creeque las células NK siempre están activas, pero se desactivan al unirse alas células normales del individuo (es decir, a las que tienen las proteínasnormales del MHC de la clase I).Las células NK también producen linfocinas que regulan a los linfocitosB y T.

Las citocinas son moléculas reguladoras de la respuesta inmune, que coordinanlas funciones de las diversas células implicadas aumentando o disminuyendo

su acción. Las citocinas sintetizadas por los linfocitos se denominan linfo cinas olinfoquinas. Se han citado ya algunas citocinas en las páginas precedentes.

[…


PROPIEDADES DE ALGUNAS LINFOCINAS IMPORTANTES

CitocinasCélulas quelas producen

Células diana Efecto

IL-1MonocitosMacrófagosCélulas B

TH

BActivaciónMaduración y expansión clonal

TH

BTC , TH

Proliferación de células activadasInduce proliferación

TH

B (previamente estimuladaspor el antígeno)B (activadas)

ActivaciónProliferación, cambio de clasede las inmunoglobulinas

TH

MonocitosMacrófagos

Células B en proliferaciónCélulas plasmáticasCélulas progenitoras mieloides

Diferenciación a células plasmáticasSecreción de anticuerposDiferenciación

TH Macrófagos Suprime la producción de IL-1

IL-2

IL-4

IL-6

IL-10

MacrófagosCélulas B

TC

TH

Diferenciación a TC

ProliferaciónIL-12

Leucocitos

TH , TC , NK

Células normales

MacrófagosCélulas normales

Efecto antivírico

Citotóxico

IFN-� y �

IFN-�

Macrófagos, NKCélulas T, B

Células tumorales Tóxico para células tumoralesTNF

Los linfocitos no-B no-T presen-tan algunas características dife-

rentes a las del resto de los linfocitos:poseen gránulos citoplasmáticos y tie-nen una actuación inespecífica, puesno reconocen antígenos específicos.Sin embargo, se incluyen en este gru-po de leucocitos, ya que pertenecen ala serie linfoide.

[…

célula NK

célula recubiertapor anticuerpos

célula K


de la clase Ianormal

27.29. Acción de las células K y NK.

Tolerancia inmune

Una cuestión de importancia primordial en la comprensión de los meca-nismos inmunitarios es encontrar una respuesta satisfactoria al hecho de quelas células del sistema inmunitario sean capaces de reconocer los antígenosextraños y eliminarlos, pero, en cambio, no rechacen a los antígenos propios(autoantígenos). Desarrollar la capacidad para diferenciar lo propio de loextraño constituye uno de los objetivos fundamentales de toda acción inmu-nitaria. Esto se consigue a pesar de que en muchas ocasiones los antígenosextraños y los propios están compuestos por moléculas muy semejantes.

La capacidad del sistema inmunitario para reconocer los antígenos propios yno rechazarlos se denomina tolerancia inmune y es imprescindible para impedirla autodestrucción del organismo.

La teoría de la selección clonal, aunque no ha sido totalmente demostrada,proporciona una explicación posible del mecanismo por el que se lleva a caboeste proceso. Como se sabe, las células T inmaduras procedentes de la médu-la ósea se diferencian en el timo. Durante su maduración, estas células inte-raccionan, por medio de los receptores que poseen en su membrana, con losautoantígenos del MHC presentes en las células propias que contactan conellas. Las células T que no tienen receptores adecuados para esa unión soneliminadas. De esta forma, se produce una selección positiva, ya que única-mente sobreviven aquellas células capaces de interaccionar con las moléculaspropias. Posteriormente tiene lugar una fase de selección negativa en laque también son eliminadas las células autorreactivas que pueden unirse aautoantígenos del MHC acoplados con otros antígenos propios. Únicamentepermanecerán los linfocitos T que no producen respuesta inmunitaria con lascélulas propias, aunque sus receptores se unen a los autoantígenos.

De esta forma se consigue que exista una tolerancia inmune por la queno se produce una acción contra las células del organismo.

Un mecanismo semejante al descrito permite que se seleccionen los linfo -citos B que no producen anticuerpos contra los autoantígenos. En este caso,el proceso de maduración y selección se lleva a cabo en la médula ósea (enlos mamíferos) o en la bolsa de Fabricio (en las aves).


médula ósea timo

autoantígeno del MHC antígeno propio antígeno extraño

selección negativalas células T que se acoplan con autoantígenosdel MHC unidos a antígenos propios son eliminadas. Las que no lo hacen continúan dividiéndose

solo permanecen los linfocitos Tque tienen receptores adecuadospara unirse a los antígenos extraños junto a los autoantígenos del MHC

selección positivalas células T que no pueden interaccionarcon autoantígenos del MHC dejan de dividirsey desaparecen. Las células T capacesde interaccionar con ellos se multiplican

células precursoras formación de los receptores de la membrana

interacción con autoantígenos del MHC

27.30. Tolerancia inmune.


¿Por qué es necesario que los lin-focitos T tengan receptores para losautoantígenos del MHC?

19

5

Muchas agencias gubernamentales y compañías privadas llevan a cabo programaspara la detección de drogas en un intento de controlar la intoxicación por drogas

en el lugar de trabajo. Cuando una persona consume una droga o un medicamento, susmetabolitos se excretan por la orina. La investigación en la orina de dichos metabolitospermite, por tanto, el diagnóstico de la intoxicación por drogas y medicamentos. Laspruebas habituales para la detección de medicamentos y drogas incluyen las de cannabi-noides (presentes en la marihuana), cocaína, fenciclidina, anfetaminas, propoxifeno,benzodiacepinas, opiáceos, esteroides y barbitúricos.

Las ínfimas cantidades de estas drogas o sus metabolitos en la orina exigen la necesidadde utilizar métodos de detección extremadamente sensibles y también muy específicos.Las técnicas inmunológicas se encuentran entre las más sensibles y especí ficas para losensayos de orina. Habitualmente se emplean dos tipos de inmunoanálisis para las pruebasde orina, el radioinmunoensayo (RIA) y el enzimoinmunoanálisis (ELISA). En un enzimo -inmunoensayo para medicamentos, en primer lugar debe prepararse un anticuerpocontra el medicamento o los metabolitos del medicamento que se van a analizar. De estaforma, el anticuerpo reconoce específicamente un determinante antigénico del medi -camento. El ensayo se basa en el principio de la competición, entre un antígeno marcadopresente en el sistema de ensayo y un antígeno no marcado (el medicamento o su meta-bolito en la orina), por los sitios de unión en el anticuerpo específico. Tanto en el RIAcomo en el ELISA, cuanto mayor sea la cantidad de droga en la orina, menor es la cantidadde droga marcada que se va a unir al anticuerpo.

En el RIA para el análisis de drogas, se añaden cantidades conocidas de droga marcadaradiactivamente a una muestra de orina, junto con cantidades conocidas de un anticuerpoespecífico para la droga que se va a analizar. La presencia de la droga se mide determi-nando la radiactividad unida al anticuerpo, que a su vez está unido a un sustrato sólido.Conforme aumenta la concentración de la droga en la orina, disminuye la radiactividad.En 1-5 h pueden detectarse concentraciones de la droga tan pequeñas como 1-5 �g/mL.La prueba del RIA es muy adecuada para los programas de rastreo a gran escala, debido alas técnicas de pipeteo automático y contaje que pueden emplearse.

En la prueba del ELISA para el análisis de drogas, el antígeno (droga) se une covalente-mente a una enzima, generalmente la glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa, cuya actividadpuede detectarse mediante una prueba colorimétrica sencilla y sensible. Si la enzima, através de la droga (ligando) a la que está unida, llega a unirse al anticuerpo, pierde su acti-vidad enzimática aunque la enzima libre puede reaccionar con el sustrato. Se mezcla laorina con un reactivo que contiene el anticuerpo contra la droga, el derivado glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa-droga, y la glucosa-6-fosfato. Si la droga está presente en la orina,compite con el derivado enzima-droga por el anticuerpo específico y entonces la enzimaestá libre para reaccionar con su sustrato. Por tanto, a mayor droga presente en la orina,mayor intensidad de color. La técnica del ELISA tiene la ventaja de que el tiempo deanálisis es corto y el cambio de color puede detectarse fácilmente. Sin embargo, estatécnica a veces es menos sensible que el RIA. La técnica del ELISA es especialmente válidacuando se quiere analizar un pequeño número de muestras en el lugar donde se recogela orina (por ejemplo, lejos del laboratorio). En algunos casos, los reactivos están incorpo-rados a tiras de papel, lo que facilita su utilización por personal no avezado. Para pruebasa gran escala, los dispositivos informáticos tienen una capacidad de procesamientode hasta 18 000 muestras de orina por hora, y cada muestra se identifica mediante unaetiqueta autopegable de código de barras.

Las pruebas inmunológicas para las drogas en orina han proporcionado una técnicanueva, y potencialmente de uso general, para el control de la utilización de drogas ilegalesen el mercado. La prueba de la detección de drogas en la orina es otro ejemplo de lautilidad de la inmunología en la sociedad moderna.

T. D. BROCK, M. T. MADIGAN, J. M. MARTINKO y J. PARKER

Biología de los microorganismosPrentice Hall (Adaptación)


1Detección de drogaspor técnicas inmunológicas

A M P L I A C I Ó N

C U E S T I O N E S

¿Qué tipos de inmunoanálisis seutilizan para detectar la intoxicaciónpor drogas o medicamentos? ¿En quéconsisten?

¿Qué ventajas e inconvenientespresenta la técnica del ELISA conrespecto a la del RIA?

¿Qué aplicaciones se te ocurreque pueden tener estas dos técnicasde inmunoanálisis?

3

2

1


MICROORGANISMOS Y SUSTANCIAS EXTRAÑAS

paso de lasbarreras pasivas

microorganismos en los tejidos

reproducción microbianay producción de toxinas

lesión de los tejidos

mediadoresde la inflamación

vasodilatación aumentode la permeabilidad

capilar

fagocitosis

opsonización

desgranulación

quimiotactismoy activación

unióna antígenos

reaccionesantígeno-anticuerpo

célulasplasmáticasanticuerposactivación

del complemento

lisis microbiana

mayor facilidadde eliminación

CÉLULAS K

hinchazóncalor,

enrojecimiento

mayor cantidadde fagocitos,

linfocitos y anticuerpos

destrucciónmicrobiana

antígenos

Esquema general de los procesos inmunitarios


VIRUS

interleucina 1

interleucinas4, 5 y 6

presentaciónde antígenos

perforinas


células infectadaspor virus

CÉLULAS NKLINFOCITOS TH

LINFOCITOS B

MACRÓFAGOS LINFOCITOS TC

CÉLULASTUMORALES

factorde necrosis

tumoral


interleucina 2

linfocinas

interferón

fagocitosisy destrucción

lisis

acciónlítica

protección celularfrente a virus

linfocitos B de memoria

El sistema inmunitario

Documents

Transcript of El sistema inmunitario