Sistema Inmunitario Cutáneo

Sistema Inmunitario Cutáneo

Felix J. TapiaInstituto de BiomedicinaFacultad de MedicinaUniversidad Central de Venezuela

Temas a tratar:

2. Sistema Inmunitario de la Periferia

3. Sistema Inmunitario Cutáneo

4. Células Dendríticas

5. Función de las Células Dendríticas

6. Fases de la Regulación Cutánea

7. Modelos de Inmunopatología Cutánea

8. Modelo de estrés agudo

Sistema Inmunitario de la Periferia

Sistema Inmunitario de los Tegumentos

MALT: Sistema Inmunitario de las Mucosasse puede dividir en:

GALT - gastrointestinalBALT - bronquialNALT - nasofaringeo: Anillo de Waldeyer glándulas mamariasórganos genitourinarios

SALT: Sistema Inmunitario Cutáneo

Características del Sistema Inmunitario de los Tegumentos

• Principal compartimiento para la generación de la respuesta inmunitaria primaria.

• Intensa interacción celular y migración (Señal 3).

• Mayor extensión del Sistema Inmunológico: MALT 400m2 - SALT 2m2.

• Los epitelios y los órganos linfoides secundarios conforman la red de defensa periférica Sistema Inmunitario de la Periferia

timo

médula ósea

adenoidesamígdalas

ganglios linfáticos

apéndice

linfáticos

ducto toráxicobazo

placas de Peyer

Anillo de Waldeyer

Red inmunológica

bazotimo

médulaósea

MALTSALT

organo linfoidesecundario

sangre


TMc

Mc

CL

QC

QCperivasculardérmica

unidad

infiltrado

epidermis

Fases de la Regulación Cutánea

Activación Inmunoestimulación Fase Efectora

DesafíoCaptura de antígenoMigración

Presentación de antígenoExpansión clonalReclutamiento

RetenciónProliferaciónSupresión

Tapia, Fermín, Corado, 2000

Células Dendríticas

Las Células de Langerhansson las células dendríticas

de la piel

Paul Langerhans Imelda Campo AasenVirch Arch Path Anat 1868; 44:325 Med Cut 1966; 1: 35-44

Paul Langerhans1868: Dibujo original y microscopio

Campo-Aasen I, Pearse AGEEnzimología de la célula de Langerhans.Medicina Cutánea 1966, 1:35-44

Células Dendríticas CD205+ en epidermis múrida

Células Dendríticas CD1a+ en epidermis humana Célula Dendrítica CD1a y Linfocitos T CD4+

Ultraestructura de Células Dendríticas

Epidermis

Ganglio linfático

sangre

CélulaPrecursora

epitelio

linfático

CD inmaduras

CD maduras

ganglio linfático

Las células de Langerhans son el prototipoclásico de células dendríticas

Walter Storkus and Robbie MailliardUniversity of Pittsburgh

School of Medicine

Subtipos y Funciones de Células Dendríticas

Linaje de las Células Dendríticas

Célula MadreMédula ósea

Precursormieloide

CDgranulocitomonocito

CD

Precursorlinfoide

B

NK

CD

T

CD34+

CD14+

Célula deLangerhans

Célula DendríticaIntersticial

Célula DendríticaConvencional

Célula DendríticaPlasmacitoide

CD inmaduraen epitelio

CD inmaduralatente

“steady state” MaduraciónIL-10, TGF-

CD inmadura CD modulada CD madura

Infección, inflamaciónMaduración total

T reg T anérgicasT apoptóticasT reg IL-10+T reg TGF-+

T efectoras

TOLERANCIA TOLERANCIA INMUNIDAD

Maduración de CDTolerancia e Inmunidad

sangre

CélulaPrecursora

epitelio

linfático

CD inmaduras

CD maduras

ganglio linfático

CD plasmocitoides

Transferencia de antígenos en órganos linfoides secundarios

¿En macrófagos?

mayorpersistencia

CDP 10 veces mayoren C57BL/6 que BALB/cen semana 3

Baldwin et al.Infect Imm 2004, 72: 1991-2001

Regulación Inmunitaria en PielCaptura

• Fagocitos: • Macrófagos y células

dendríticas

LL-37 en epidermis de leishmaniasis cutánea difusa

Gallo et al. 2005

Péptidos Antimicrobianos

CD de médula ósea infectadas con L.mexicanay el péptido LL-37

sin LL-37 con LL-37

iNOS en granulomas de LCL, ICL y LCD

LCL ICL DCL0

500

1000

1500

iNO

S +

cel

ls/m

m2

iNOS e IFN- en queratinocitos de LCL

CD205BDCA-2,-3,-4DCIRDectin-1 Dectin-2CD206 (MR) CD207 (Langerina)CD209 (DC-SIGN) CLEC-IDC-ASGPRDCIRMIP-3a/CCL20CCR1, CCR2, CCR3, CCR5, CCR6, CXCR1TLR2TLR3FcγRFcεRCD36

gp96CD91alfa v beta5alfa v beta3DORAILT3CD68TAP-1,TAP-2Cdc42, Rac1di-ubiquitinaPI-11DecysinCathepsin Sp55/fascinuPARCD47 Fas/TNFRSF6LIGHT/TNFSF14DC-STAMPS100bMADDAM/ADAM19

C-lectina tipo IC-lectina tipo IIquimiocinaTLRHSPintegrinaIg Superfamiliareceptor Fc

Receptores de captura en células dendríticas inmaduras

CD205+ en BALB/c infectado con L. (L.) mexicana

CD1a CD83 IL-100

250

500

750LCLICLDCL

célu

las/

mm

2

Densidad de Células Dendríticas que expresan CD1a, CD83 yIL-10 en lesiones de leishmaniaisis cutánea americana

Díaz et al., 2002

IL-10 LCI

Regulación Inmunitaria en PielInmunoestimulación

• En ganglio linfático: CD Fc RII y FC RI; MHC-I, MHC-II, CD24, CD25, CD58, CD54, CD40, CD83, CD80/86.

• En zona T: linfocitos vírgenes linfocitos memoria. Quimiocinas (MDC, fractalcina) atraen linfocitos T

hacia CD. T memoria expresan CLA, ligando de E-selectina.

Sistema Inmunitario PeriféricoInmunoestimulación

• Señal 1: MHC / TCR naturaleza del antígeno

• Señal 2: factores coestimulación (CD80/CD28, CD86/CD28, ICAM-1/LFA-1, CD40/CD40L) potencial proliferativo

• Señal 3: microambiente (citocinas, matriz extracelular) curso respuesta inmunitaria

Las Células Dendríticas proveen 3 señales a los linfocitos T:

CPA CPA CPA

linfocito T linfocito T linfocito T

Ag-MHC Ag-MHC ligando

TCR TCR TCRCoR CoR CoR

señal 1 señal 2 señal 1 señal 2

expansión clonal

otras funciones

efectoras

anergia

ignorancia

desensibilización Ag

apoptosis

ningún efecto

ligando

Señal 1 y Señal 2 de la Respuesta Inmunitaria

Kinetoplastid Biol Dis, 2005 4:2

Progresión de la infección por L (L) mexicana en ratones BALB/c neonatos receptores de células dendríticas de los diferentes grupos experimentales

0 1 2 3 4 5 6 7 80

1

2

3

4

5

-

5x105 promastigotes

1x106 CDs adulto infect adulto

1x106 CDs adulto infect neonato

1x106CDs adulto sano

1x106 CDs neonato sano

Semanas de infección

Gro

sor

alm

ohad

illa

plan

tar

(mm

)

Regulación Inmunitaria en PielRetención / Proliferación

• Epitelio provee señales accesorias a los leucocitos extravasados: MHC-II, ICAM-1, CD44.

• Respuesta inflamatoria: microanatomía similar a órganos linfoides secundarios.

• Microambiente de citocinas influye el tipo de respuesta inmunitaria Th1, Th2, Th3.

ICAM-1 en leishmaniasis cutánea localizada

Quimiocinas

Eotaxina/CCL11IP-10/CXCL10

LCL LCD

Linfocitos T CD8+ en lepra tuberculoide

Células de Langerhans CD1+ en lepra tuberculoide

IFN-, IL-4, TGF-1, IL-10 en pacientes LCL y LCI

IFN- IL-4 TGF-1 IL-10 IL-10 LC0

1000

2000

3000LCLICL

cells

/mm2

IFN- LCI

Modelo de estrés agudo

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 131

2

3

4

5

6

weeks of infection

foot

pad

thic

knes

s (m

m)

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 131

2

3

4

5

6

2hr stress & healthy

2hr stress & infect8hr stress & infectinfect without stress

Progresión de la infección por L. (L.) mexicana en ratones BALB/c y C57BL/6 sometidos a estrés agudo

0.0 4.0 8.0 12.00

250

500

750

1000

0

1000

2000

0 sem 4 sem 8 sem

weeks of infection

cells

/mm

2

2hr estrés sanos

2hr estrés infectados8hr estrés infectadosSin estrés infectados

Densidad de células de Langerhans en grupos experimentales de BALB/c y C57BL/6

1 3 5 9 110

100

200

BALB/c estresado & infectado

BALB/c infectado

Weeks of infection

cells

/mm

2

Densidad de células DC-SIGN positivasen lesiones de ratones BALB/c estresados e infectados con L.mexicana

1 3 5 9 110

1000

2000

3000

BALB/c infectado yestresado

BALB/c infectado

* *

*

*

Densidad de macrófagos MOMA-2 positivos en lesiones de ratones BALB/c infectados con L.mexicana

* p 0.05

cells

/mm

2

Weeks of infection

Células TLR-2 positivas en lesiones de ratones BALB/c infectados con L.mexicana5 semanas

1 3 5 9 110

100

200

300

BALB/c stressed & infect

BALB/c infect

Weeks of infection

cells

/mm

2

Modelos de Inmunopatología Cutánea

Inmunopatología cutáneaBrian Nickoloff, 1988

1. Modelo Citotóxico eritema multiforme, enfermedades liquenoides,

leishmaniasis cutánea localizada

2. Modelo Tolerogénico liquen plano, dermatitis por contacto,

leishmaniasis cutáneo difusa

3. Modelo Proinflamatorio psoriasis, leishmaniasis mucocutánea

LCL LCD

Th1

Th1+

Th2 Th2

LMC

MHC-II

ICAM-1

LFA-1

Respuesta Inmunitaria en Leishmaniasis

epidermis

dermis

Mo

ag

Mo

..

.

granuloma

gangliolinfático

endoteliovascular

IL-4

mastocito

IFN-

NK

Mo

IL-12

T memoria CLA+

QCCL

IL-1TNF-

CCL27

QC

ftapia

E-selectina

CLA+ CCR10

TNF-αIFN-γ

CCL27

CCR10

CLA+CCR10

CCL20

CLA+CCR4

CCL17CCL22

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