Capítulo 21Cáncer y sistema inmunitario

KUBYGrupo 441

UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DE NUEVO LEÓNFacultad de Ciencias Biológicas

Índice • Introducción• Cáncer: origen y terminología• Transformación maligna de células• Oncogenes e inducción de cáncer• Tumores del sistema inmunitario• Antígenos tumorales• Evasión del sistema inmunitario por

los tumores• Inmunoterapia del cáncer

Introducción• El cáncer es una de las primeras

causas de muerte a nivel mundial; en 2012 se le atribuyeron 8,2 millones de muertes.

• En México, se registran anualmente 68,008 muertes a causa de cáncer.

• 60% de los tumores malignos se detectan en etapas avanzadas.

1. Cáncer: origen y terminología • Normalmente, hay un equilibrio constante entre células

muertas y células vivas.• En ocasiones, aparecen células que ya no están sujetas a

los mecanismos normales de control de crecimiento, dando lugar a clonas que, alcanzando un tamaño considerable, producen un tumor o neoplasia.

Cáncer: origen y terminología• Tumor: conjunto de células que crecen sin control y no

tienen función fisiológica.

Está rodeado por una cápsula fibrosa (aislado)

No invade otros tejidos Generalmente no ocasiona muerte Crece lento

Invade otros tejidos (metástasis) Puede ocasionar la muerte Crece de manera rápida También llamado “cáncer”

MalignoBenigno

Cáncer: origen y terminología

MET

ÁSTA

SIS

Cáncer: origen y terminología

Tumores malignos

Médula ósea/ Sistema inmune

Leucemias Linfomas

Tejido endodérmico

o ectodérmico

Carcinomas

Tejido conjuntivo

mesodérmico

Sarcomas

Hematopoyesis:Linea mieloide o

línea linfoide

Piel, revestimiento de órganos, glándulas internas

Hueso, grasa, catílago

2. Transformación maligna de células

Células “malignas”

-Necesidades disminuidas de factores

de crecimiento y suero

-Crecen de una manera

independiente de la densidad

-Son “inmortales”

Transformación

Carcinógenos químicos Radiaciones

Virus

Agentes alquilantes (bromuro de etidio,

proflavina, acridinas, etc)

Luz UV y radiaciones ionizantes

Virus de ADNHPV, HBV, EBV

Virus de ARNHTLV-1, HHV-8

¿RETROVIRUS?

Retrovirus → Transcriben ARN a ADN por medio de la RT e integran el transcrito en el ADN del hospedador.

- Inducen cambios en las células del hospedador que culminan en transformación maligna.

- En algunos casos, la transformación inducida por retrovirus se relaciona con la presencia en el genoma vírico de oncogenes o “genes de cáncer”

3. Oncogenes e inducción de cáncer

• En 1971, Howard Temin sugirió que los oncogenes podrían no ser únicos de los virus transformadores, también podrían encontrarse en células normales, proponiendo que un virus podría adquirir los oncogenes del genoma de una célula afectada. Denominó a estos genes celulares protoonconges u oncogenes celulares( c-onc) para dostinguirlos de sus contrapartes víricas (v-onc).

• En la actualidad se ha puesto en claro que la mayoría de los oncogenes (víricos y celulares), se derivan de genes celulares que codifican diversas proteínas controladores del crecimiento.

Los genes relaciones con el cáncer tienen muchas funciones• En tejido normal la homeostasis es conservada por un proceso muy

regulado de la proliferación celular equilibrada por la muerte celulares. Al existir un desequilibrio en proliferación celular o muerte de células se desarrolla un estado canceroso.

Los genes vinculados con el cáncer se pueden clasificar en tres categorías:• Categoría I: Genes que inducen proliferación celular.• Categoría II: Genes supresores tumorales, inhibidores de la

proliferación celular.• Categoría III: Genes que regulan la muerte celular

programada

Inducción e inhibición de la proliferación celular

• Los protooncogenes de una categoría y sus contrapartes oncogénicas codifican proteínas que inducen la proliferación celular, sis, codifica una forma de factor de crecimiento derivado de plaquetas, y fms, erbB y neu que codifican receptores de los factores de crecimiento. La expresión inapropiada de un factor de crecimiento o su receptor puede ocasionar proliferación descontrolada. Los oncogenes src y abl codifican tirosincinasas y el oncogén ras codifica una proteína de GTP. La hiperactividad de cualesquiera puede causar proliferación descontrolada.

• Los genes relacionados con el cáncer de una segunda categoría, denominados genes supresores tumorales o antiocongenes codifican proteínas que inhiben la proliferación celular excesiva. El prototipo de los oncogenes de esta categoría es Rb, el gen de retinoblastoma.

• El retinoblastoma hereditario es un cáncer raro de la infancia en el que se desarrollan tumores a partir de células nerviosas precursoras localizadas en la retina inmadura.

• Es probable que la anormalidad genética individual más frecuente de cáncer humano sea la mutación de p53 que descodifica una fosfoproteína nuclear.

Regulación de la muerte celular programada.• Los genes relacionados con el cáncer de la tercer categoría regulan la

muerte celular programada, codificando proteínas que bloquean la apoptosis o la inducen, se incluye bcl-2, gen contra la apoptosis. Tiene un papel relevante en la regulación de la supervivencia de células B y T seleccionadas durante la maduración.

Los protooncogenes pueden convertirse en oncogenes

• En 1972, R.J. Huenber y G. J. Todaro sugirieron que las mutaciones o los reordenamientos genéticos de protooncogenes por carcinógenos o virus podrían alterar la función normal regulada de estos genes y convertirlos en potentes oncogenes productores de cáncer.

• Varios grupos de investigadores han identificado oncogenes c-myc en las regiones de tinción homogénea de los cromosomas de células cancerosas; estas HSR representan largos arreglos en tándem de genes amplificados.

• La mutación en los protooncogenes se ha relacionado con transformación celular y puede ser un mecanismo de primera importancia mediante el cual los carcinógenos químicos o la radiación X convierten un protooncogén en un gen inductor de cáncer

• La integración vírica en el genoma de la célula hospedadora puede servir, por sí misma, para convertir un protooncogén en un gen transformador.

• Por ejemplo, el virus de la leucosis aviar (ALV, del inglés avian leukosis virus) es un retrovirus que no porta oncogenes víricos, pero aun así es capaz de transformar lascélulas B en linfomas

La inducción del cáncer es un procesode múltiples etapas

• El cáncer de colon se inicia en la forma de pequeños tumores benignos denominados adenomas en el epitelio colorrectal.

• Estos tumores precancerosos crecen y el interior de sus células se vuelve cada vez más desorganizado hasta que éstas adoptan el fenotipo maligno.

• Las etapas morfológicas del cáncer de colon se han correlacionado con una sucesión de cambios génicos que abarcan desactivación o pérdida de tres genes supresores tumorales (APC, DCC y p53) y activación de un oncogén de proliferación celular (K-ras).

4. Tumores del sistema inmunitario • Se clasifican como: linfomas y leucimias.

Característica Linfoma Leucimia

¿Dónde? Tejido linfoide (médula ósea, ganglios linfáticos o timo)

Linaje linfoide o mieloide (sangre o linfa)

¿Cómo? Tumor sólido Célula independiente

Puede ser: Hodgkin y No - Hodgkin Aguda y Crónica

Linfoma

Hodgkin No Hodgkin

Leucemia

Aguda Crónica

- Aparecen de manera repentina.- Progresan con rapidez- Se originan en células menos maduras- Son ALL (Leucemia linfocítica aguda) y AML (leucemia mielógena aguda)

- Son menos agresivas.- Desarrollo lento- Se originan en células maduras- Son CLL (leucemia linfocítica crónica) y CML (leucemia mielógena crónica)Células B

Tumores del sistema inmunitario• En algunas leucemias y linfomas de células B y T interviene un

protooncogén que se ha transpuesto en los genes de la Ig o los genes del receptor de células T.

• Ejemplo: Transposición del gen c-myc en el linfoma de Burkitt • La transposición remueve a los exones de codificación myc

desde los mecanismos reguladores que operan en el cromosoma 8 y los coloca en la región del gen de la inmunoglobulina, la cual es muy activa y se expresa de manera constitutiva.

Transgénico

Gen → 3 exones de c-myc y un intensificador de la cadena pesada de Ig.

X 13X 15

Con linfomas de linaje de células B, meses siguientes al nacimiento

Transgénico

Transgénico

5. Antígenos tumorales La inmunología tumoral abarca el estudio de los antígenos en células tumorales y la inmunoreacción a estos antígenos

A pesar de seguir siendo células propias las células de cáncer pueden tener antígenos únicos o expresados de manera inapropiada y suelen ser detectados por el sistema inmune.

Se reconocen dos tipos de antígenos tumorales, los específicos de tumor y los asociados a tumor.

Casi todos los antígenos tumorales dan lugar a péptidos reconocidos por el sistema inmunitario.

Los antígenos tumorales suelen caer en uno de 4 grupos

• Antígenos codificados por genes expresados de manera exclusiva por tumores, genes virales por ejemplo

• Antígenos codificados por formas variantes de genes normales alterados por mutación

• Antígenos normales solo expresados en ciertas etapas del desarrollo• Antígenos que son sobre expresados

Antígenos específicos para tumor

• Los TSA son proteínas singulares que pueden producirse por mutaciones en células tumorales que generan proteínas alteradas, presentando antígenos nuevos.

• Los TSA han sido identificados en tumores inducidos por carcinógenos químicos y físicos, así como tumores inducidos por virus.

• Son antígenos bastante diversos que solo pueden ser identificados por su capacidad de inducir rechazo por células T.

• Los tumores inducidos por virus son mas fáciles de caracterizar ya que todas las células tumorales comparten el mismo antígeno del virus.

Antígenos de trasplante asociados a tumor (TATA)• Se expresan sólo en células fetales pero no en células normales del adulto.• Se expresan diversos receptores de factores de crecimiento a niveles muy

incrementados sobre las células tumorales y pueden utilizarse como antígenos asociados con el tumor.

• Los antígenos tumorales oncofetales, se encuentran sólo en células cancerosas y células fetales normales. Dos antígenos oncofetales bien estudiados son la alfa-fetoproteína AFP y el antígeno carcinoembrionario CEA.

• Diversos tumores expresan antígenos tumorales codificados por oncogenes celulares así como células normales codificadas por el protooncogén correspondiente

• Se han encontrado diversos TATA en melanomas humanos los cuales son compartidos por diversas clases tumores que se presentan en la especie lo que hace posible producir una vacuna tumoral que exprese el antígeno compartido para tratar diversos tumores.

• Diversos tumores inducen CTL tumorales específicos, presentados por MHC clase I.

• Los receptores Fc de las células NK se fijan a células tumorales y comienzan la respuesta de citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpo (ADCC)

• Los macrófagos se congregan alrededor de los tumores y su presencia suele correlacionarse con regresión tumoral al inducir ADCC produciendo la citocinina (TNF-') factor de necrosis tumoral.

6. Evasión del sistema inmunitario por tumores

Aunque es claro que el sistema inmunitario puede reaccionar a las células tumorales, esta respuesta inmunitaria a menudo es ineficaz.

En esta sección se describen diversos mecanismos por medio de los cuales las células tumorales parecen eludir el sistema inmunitario.

Los anticuerpos tumorales pueden intensificar el crecimiento de tumores

Incrementa el crecimiento del

tumor

Inmunización activa con Ag

tumorales

Inmunización pasiva con Ac antitumorales

Al descubrir que podían producirse anticuerpos

contra antígenos tumorales específicos:

Los anticuerpos antitumorales pueden intensificar el crecimiento de tumores• Se estudió de manera subsecuente la capacidad estimuladora de crecimiento

tumoral de los sueros inmunitarios en reacciones de linfólisis mediados por células (CML).

• Se halló que el suero obtenido de animales con crecimiento tumoral progresivo bloqueaba la reacción CML, mientras que el tomado de animales con tumores en regresión tenía poca actividad bloqueadora o ninguna.

Factores bloqueadores (K.E. e I.Hellstrom)

Niños con neuroblastoma

progresivo

Niños con neuroblastoma

regresivo

Presentan elevadas concentraciones de factores

bloqueadores en el suero

No presentan factores bloqueadores

En algunos casos, los Ac antitumorales actuan como

factores bloqueadores.

Es posible que el Ac se fije a los Ag específicos del tumor y

los oculte para que no se adviertan a las células T

citotóxicas

Los bloqueadores no son solo Ac, sino que pueden estar integrados en complejos con Ag tumorales. Estos pueden

inhibir también la citotoxicidad mediada por células dependiente de Ac (ADCC)

Los anticuerpos pueden modular los antígenos tumorales

Se ha reconocido que ciertos antígenos específicos de tumor desaparecen de la superficie de las células tumorales en presencia de anticuerpo sérico, y que reaparecen de nuevo cuando el anticuerpo

deja de estar presente. Este fenómeno se llama modulación antigénica.

HAY AC EN EL SUERO ------------LAS CÉLULAS NO EXHIBEN AG

NO HAY AC EN EL SUERO -------LAS CÉLULAS EXHIBEN AG

Las células tumorales expresan con frecuencia concentraciones bajas de moléculas MHC clase I

Linfocitos T citotóxicos (CD8) reconocen solo a

Ag relacionado con moléculas MHC

clase I

Alteración en la expresión de moléculas MHC clase I

Concentración alta de MHC clase I

Concentración moderada de MHC clase I

Concentración baja de MHC clase I

AFECTA LA REACCIÓN INMUNITARIA

Muerte

Escapao muere más

tarde

Escapa

Baja expresión de moléculas MHC clase I, SE PUEDE ACOMPAÑAR DE CRECIMIENTO TUMORAL

PROGRESIVO

Las células tumorales pueden emitir señales coestimuladoras deficientes

ACTIVACIÓN DE CÉLULA T

Unión con el Ag asociado a MHC clase I

Señal coestimulatoria (interacción B7 con CD28)

Citocinas

La inmunogenicidad deficiente de las células tumorales puede deberse a la falta de moléculas coestimulatorias.

Al no haber suficientes CPA en la proximidad del tumor, las células T solo

reciben una señal activadora parcial, lo que

causa ANERGIA CLONAL

7. Inmunoterapia del Cáncer

• El tratamiento puede consistir en un refuerzo general del sistema inmunitario a través del uso de un coadyuvante o una citocina, o bien en un procedimiento más específico, como el uso de un anticuerpo monoclonal dirigido contra un tipo de tumor dado.

• En las siguientes secciones se describen agentes inmunoterapéuticos que han sido aprobados para su uso en seres humanos, así como algunos enfoques en desarrollo que podrían generar productos de utilidad clínica para combatir el cáncer en el futuro

Manipulación de señales coestimulatorias

• Incrementa la inmunidad tumoral al proveer la señal coestimuladora necesaria para que se activen los precursores de los CTL.

• Cuando se incuban CTL-P de ratón con células de melanoma in vitro se produce reconocimiento del antígeno, pero en ausencia de señal coestimuladora estos precursores no proliferan ni se diferencian en CTL efectores.

• Cuando las células de melanoma se transfectan con el gen que codifica el ligando B7, los CTL-P se diferencian en CTL efectores.

• Las células tumorales transfectadas se pueden utilizar como vacunas para prevenir metástasis después de la remoción de un tumor.

Manipulación de señales coestimulatorias

Tratamiento con citocinas.

• Se han desarrollado diversas técnicas experimentales y clínicas para emplear citocinas recombinantes, ya sea de forma aislada o combinadas, con el fin de aumentar la inmunorreacción contra el cáncer.

• Entre las citocinas que se han valorado en la inmunoterapia del cáncer se encuentran IFN-, IFN- e IFN-, IL-2, IL-4, IL-6 e IL-12, GM-CSF y TNF.

Tratamiento con citocinas. IMPORTANTES DESVENTAJAS

* Debido a la complejidad de su red, dificulta mucho saber y entender cómo una citocina puede o no afectar en el desarrollo de otra.

* Es posible que una citocina intervenga de manera antagonista contra un recombinante mediante ingeniería genética y suprima la acción de ésta.

Tratamiento con citocinas: Interferones

• Sólo el IFN-alfa está autorizado para tratar el cáncer en seres humanos.

• La actividad antitumoral mediada por interferón puede abarcar diversos mecanismos.

• Se ha demostrado que el interferón acentúa la expresión de moléculas MHC clase I sobre las células tumorales; se ha visto también que aumenta la expresión de MHC clase II sobre los macrófagos.

Tratamiento con citocinas: Factores de necrosis tumoral.

• Los TNF tienen actividad antitumoral directa al matar algunas células cancerosas y reducir la tasa de proliferación de otras sin afectar las células normales .

• En presencia de estos, el tumor sufre necrosis hemorrágica y regresión.

• Se ha demostrado además que el TNF inhibe la vascularización inducida por el tumor (angiogénesis) al dañar las células endoteliales de los vasos sanguíneos situados en la contigüidad del tumor, con lo que disminuye el flujo de sangre y oxígeno indispensable para el crecimiento tumoral progresivo.

Anticuerpos monoclonales

*Algunos tumores son suceptibles al sistema del complemento, los anticuerpos lo activan y son lisados

InmunotoxinasAlgunos anticuerpos monoclonales se acoplan a :

-Isótopos radiactivos-Toxinas-Agentes de quimioterapia

•Destruyen a las células tumorales sin dañar a las sanas.

•El efecto depende del tamaño del tumor.

Referencias bibliográficas• Kindt,T., Goldsby, R. & Osborne, B. (2007) Inmunología de Kuby. 6ª

ed.. México: McGraw-Hill Interamericana, pp. 525 – 544• OMS (2014) Enfermedades no transmisibles: perfiles de países 2014.

Sitio Web: http://www.who.int/cancer/about/facts/es/ Consultado en 23/05/15