Embarazo múltiple

Se define como embarazo múltiple al desarrollo simultáneo de dos o más

embriones dentro de una misma gestación. la incidencia normal es de 1 a 2 por

cada 100 nacimientos, sin embargo, con los tratamientos de infertilidad que

involucran medicamentos para estimular los ovarios y la fertilización in Vitro, la

frecuencia aumenta

El número creciente de

gestaciones múltiples

trae preocupación

debido a que las

mujeres que esperan

más de un bebé tienen

un margen de riesgo

mayor de sufrir

complicaciones durante

el embarazo: parto

prematuro (antes de

completarse las 37

semanas de

embarazo),

hipertensión inducida

por el embarazo,

preeclampsia (toxemia),

diabetes y hemorragia

vaginal y/o uterina.

Imagen 5: gemelos dicigoticos, esquema que ilustra la formación de los gemelos A)

los blastocistos implantados cerca B) Blastocistos implantación cercana, ambos

casos de dos amnios y dos coriones.

TIPOS DE EMBARAZOS MÚLTIPLES

Hay dos tipos:

Bivitelinos: bicigotos (provienen de la fecundación de dos óvulos distintos)

Univitelinos: monocigotos (tienen su origen en un sólo óvulo).

Bivitelinos: (gemelos desiguales o fraternos: mellizos)

Se originan de la salida de dos óvulos en el mismo ciclo menstrual,

frecuentemente es porque dos folículos produjeron 2 óvulos, ocasionalmente se

da que 1 folículo produzca los dos. Los óvulos pueden ser fecundados en un

mismo coito o en dos coitos diferentes.

Características de los mellizos bivitelinos:

1. Comparten el 50% de su información genética

2. Pueden ser de sexo diferente

3. Pueden presentar enfermedades genéticas diferentes

4. Cada uno tiene sus membranas propias: 2 cavidades amnióticas, tabique

con 2 corion y 2 amnios

5. La circulación de cada uno es diferente.

Etiología: Existe predisposición hereditaria. Estas madres tienen de 2 a 4 veces

más posibilidades de repetir este fenómeno. Es frecuente en la raza negra y muy

raro en la amarilla.

Univitelinos: (gemelos idénticos o monocigotos).

Imagen 6: ilustración acerca de la formación de los gemelos univitelinos, amnios

separados, saco coriónico único y placenta común.

Se origina de la separación de un solo óvulo fertilizado en dos masas de material

embrionario. La separación incompleta da origen a los siameses.

Características de los gemelos univitelinos:

1. Son del mismo sexo

2. Tienen similitudes entre sí física y psíquicamente Sin embargo, estos niños

tienen personalidades diferentes y son individuos diferentes.

3. Serología idéntica

4. Pueden tener 1 ó 2 placentas, 1 ò 2 bolsas amnióticas (según la edad

embrionaria en la que se produzca la separación.

5. Etiología: Los gemelos UNIVITELINOS aparecen en todas las razas y son

independientes de la herencia.

CAUSAS DE UN EMBARAZO MÚLTIPLE

Existen muchos factores relacionados con un embarazo múltiple. Entre los

factores naturales se puede incluir:

Herencia: Los antecedentes de embarazos múltiples en la familia aumentan las

probabilidades de tener mellizos.

Edad madura: Las mujeres mayores de 30 años tienen más probabilidades de

una concepción múltiple. En la actualidad muchas mujeres postergan la

maternidad, y muchas veces el resultado es la concepción de mellizos.

La raza: Las mujeres afroamericanas son más propensas a tener mellizos que

cualquier otra raza. Las mujeres asiáticas y americanas nativas tienen las tasas

más bajas de embarazos múltiples. Las mujeres caucásicas, en especial las que

se encuentran por encima de los 35 años, tienen la tasa más elevada de

embarazos múltiples de más de dos fetos (trillizos o más).

Otros factores que han aumentado mucho la tasa de nacimientos múltiples en los

últimos años incluyen tecnologías reproductivas, como por ejemplo:

Medicamentos que estimulan la ovulación como el citrato de clomifeno y la

hormona folículo estimulante (FSH) que facilitan la producción de óvulos que, si

son fecundados, pueden resultar en bebés múltiples.

Las tecnologías de reproducción asistida como la fertilización in vitro (FIV) y otras

técnicas que pueden ayudar a las parejas a concebir. Estas tecnologías suelen

usar medicamentos que estimulan la ovulación para la producción de óvulos

múltiples que luego se fecundados y se emplazan nuevamente en el útero para su

desarrollo.

SÍNTOMAS DEL EMBARAZO MÚLTIPLE

A continuación, se enumeran los síntomas más comunes del embarazo múltiple.

Sin embargo, cada mujer puede experimentarlos de una forma diferente. Los

síntomas del embarazo múltiple pueden incluir:

El útero es más grande de lo esperado para las fechas del embarazo

Aumento de las náuseas matutinas

Aumento del apetito

Aumento de peso excesivo, en especial al comienzo del embarazo

Movimientos fetales en diferentes partes del abdomen al mismo tiempo.

DIAGNÓSTICO DEL EMBARAZO MÚLTIPLE

El diagnóstico temprano es el factor más importante para mejorar el pronóstico en

embarazo múltiple. Muchas mujeres sospechan que están embarazadas de más

de un bebé, en especial si ya han estado embarazadas.

El diagnóstico de fetos múltiples puede realizarse a comienzos del embarazo, en

especial si se han utilizado tecnologías reproductivas.

Además del examen y la historia médica completa, el diagnóstico puede realizarse

con lo siguiente:

Prueba en sangre para diagnóstico de embarazo: Los niveles de gonadotropina

coriónica humana (hCG) pueden ser bastante elevados en los embarazos

múltiples

Ultrasonido: La vía vaginal es la mejor opción para el diagnóstico y después será

necesario realizarlo con frecuencia hasta establecer que los embriones están bien

formados y con latidos cardiacos presentes. Es necesario desde el inicio

establecer si cada embrión viene en su propio saco, o si los dos comparten el

mismo, ya que los embarazos en donde hay un saco y dos o más embriones son

más propensos a desarrollar complicaciones.

Los embarazos múltiples son emocionantes y suelen ser un acontecimiento feliz

para muchas parejas

COMPLICACIONES

Los embarazos múltiples son emocionantes y suelen ser un acontecimiento feliz

para muchas parejas. Sin embargo, en un embarazo múltiple existe mayor riesgo

de complicaciones. Entre las complicaciones más frecuentes se incluyen las

siguientes:

Trabajo de parto y nacimiento prematuros: Cerca de la mitad de los mellizos y

casi todos los nacimientos múltiples de más de dos fetos son prematuros (nacidos

antes de las 37 semanas). Cuanto mayor es el número de fetos en el embarazo,

mayor es el riesgo de nacimiento prematuro. Los bebés prematuros nacen antes

de que sus cuerpos y sistemas de órganos hayan madurado por completo. Estos

bebés suelen ser pequeños, tienen un peso bajo al nacer (menos de 2500

gramos), y pueden necesitar asistencia para respirar, comer, combatir las

infecciones y mantener la temperatura corporal. Los bebés muy prematuros,

aquellos que nacen antes de las 28 semanas, son más vulnerables.

Anemia: La anemia es dos veces más frecuente en los embarazos múltiples que

en los simples.

Defectos congénitos: Los bebés de embarazos múltiples tienen el doble de

riesgo de anormalidades congénitas (presentes en el nacimiento) incluidos los

defectos del tubo neural (como la espina bífida), gastrointestinales y defectos

cardíacos.

Aborto espontáneo: Un fenómeno llamado síndrome del gemelo evanescente

donde uno de los fetos desaparece (o se aborta espontáneamente), en general

durante el primer trimestre. Esto puede estar acompañado o no de hemorragia. El

riesgo de pérdida de embarazo aumenta también en los demás trimestres.

Parto por cesárea: Las posiciones fetales anormales aumentan las

probabilidades de un nacimiento por cesárea.

Hemorragia posparto: En muchos embarazos múltiples, la amplia zona

placentaria y el útero muy distendido ponen a la madre en riesgo de sangrado

luego del parto.

CUIDADOS Y TRATAMIENTO

El control de un embarazo múltiple será determinado por el médico basándose en:

La edad de la madre, su estado general de salud y su historia médica

La cantidad de fetos

La tolerancia de la embarazada a ciertos medicamentos, procedimientos o

terapias

Sus expectativas para la evolución del embarazo

La opinión o preferencia de la embarazada.

Nutrición:

A las mujeres con peso normal que esperan mellizos se les aconseja aumentar de

15 a 20 kilos. Las mujeres que esperan trillizos probablemente deberían aumentar

de 22 a 27 kilos.

El aumento debe ser durante las primeras 20 a 24 semanas de embarazo es

particularmente importante para las mujeres con embarazos múltiples. Un buen

aumento de peso al principio del embarazo puede resultar particularmente

importante en el caso de gestaciones múltiples dado que estos embarazos suelen

ser más cortos que los de un solo bebé. Ayuda al desarrollo de la placenta,

posiblemente mejorando su capacidad para pasar los nutrientes a los bebés.

También deben tomar las vitaminas prenatales recomendadas por su médico, que

deben contener por lo menos 30 miligramos de hierro. La anemia por deficiencia

de hierro es común en el caso de gestaciones múltiples y puede aumentar el

riesgo de parto prematuro.

Consultas prenatales más frecuentes:

Las mujeres que esperan varios bebés generalmente necesitan realizar una visita

a su obstetra con mayor regularidad que las mujeres que esperan un solo bebé

para ayudar a prevenir, detectar y tratar las complicaciones que se desarrollan con

mayor frecuencia en una gestación múltiple. Los médicos generalmente

recomiendan dos visitas por mes durante el segundo trimestre y una vez por

semana (o más) durante el tercer trimestre.

Pruebas maternas y fetales:

Control regular de la presión arterial de la mujer embarazada para determinar la

presencia de preeclampsia.

Exploraciones por ultrasonido regulares para controlar el ritmo de crecimiento de

los bebés, y también para determinar si existen diferencias de crecimiento entre

ellos.

Pruebas que verifiquen el bienestar del feto (como, por ejemplo, la prueba de

estrés, que mide el ritmo cardíaco del feto cuando está en movimiento).

Cerclaje cervical:

El cerclaje (un procedimiento utilizado para suturar el orificio cervical) se utiliza

para aquellas mujeres con un cuello uterino incompetente. Es un trastorno en el

cual el cuello es físicamente débil y no puede mantenerse cerrado durante el

embarazo. Algunas mujeres con embarazos múltiples de más de dos fetos pueden

necesitar cerclaje a comienzos del embarazo.

MOLA HIDATIFORME

En un embarazo normal, el embrión procede del embrioblasto y la placenta, del

trofoblasto. Sin embargo en ciertos embarazos, el embrión se pierde por completo

y el producto de la concepción consiste solo en las membranas placentarias, es

decir la proliferación anormal del trofoblasto. Este embarazo se llama Mola

Hidatiforme (completa).

Los estudios histológicos los nominan como cambios anormales dentro de la

placenta. A la mola hidatiforme, por medio de los grados de proliferación

trofoblastica, y edema del estroma velloso se clasifican de la siguiente manera;

completas y parciales.

Estas secretan cantidades muy grandes de gonadotropina corionica humana

(HCG).

La mayor parte de las pacientes son embarazadas de cuatro a cinco meses de

gestación. Clásicamente presentan hemorragia de la primera mitad del embarazo,

hiperemesis severa y toxemia precoz. La ecografía puede permitir el diagnóstico

antes de que se inicien los síntomas, que para la mola completa sucede a las 6 a

8 semanas y para la parcial entre las 16 a 18 semanas (Pacheco, 2002).

En los mayoría embarazos que se presenta mola hidatiforme se produce aborto en

el inicio del embarazo, pero si contiene restos de embrión estos pueden

permaneces hasta el segundo trimestre. Después del aborto o extirpación de la

mola, pueden producirse otra proliferación de trofoblasto porque pudieron haber

quedado fragmentos dentro del cuerpo y esto puede formar tumores

denominados molas invasivas o cariocarcinomas.

MOLA COMPLETA

Este tipo de mola es la más común por lo cual se la denomina clásica, se

caracteriza porque no contiene un feto en el interior y todas las vellosidades

presentan degeneración hidrópica1 y son avasculares aunque puede

observarse algún vaso degenerado, siendo notable la hiperplasia del

citotroblasto y del sincitiotrofoblasto (Ceballos, 2001)..El tejido placentario

llena totalmente la cavidad endometrial

1 Relativo a la hidropesía y esto quiere decir edema

Con respecto a un análisis genético, en primer lugar las molas poseen células

diploides, y todo su genoma es paterno, alrededor del 10% de los casos se

produce por la fecundación de un espermatozoide a un oocito anucleado, en este

proceso el espermatozoide duplica su material cromosómico y por este motivo las

células de las molas son diploides. La mayoría de genes paternos controlan la

proliferación del trofoblasto.

En un porcentaje mucho menor, en un 10% se da la fertilización de un ovosito sin

núcleo por medio de dos espermatozoides ( dispermia), lo cual también le confiere

tener un núcleo diploide.

MOLA PARCIAL

Las pacientes que presentan mola parcial por lo general en registran síntomas de

aborto incompleto o fallido, en algunos aún hay presencia de sangrado vaginal,

pero como la proliferación no es en gran cantidad pues no hay aumento uterino

correspondiente al tiempo en que se encuentra la paciente de gestación.

Gráfico: MOLA HIDATIFORME COMPLETA

FUENTE: Embriologia humana William D. Larsen,William J, TERCERA EDICION

Esta mola se caracteriza ya que muestra una tres componente cromosómicos lo

que se denomina triploidia diándrica, estos tres componentes cromosómicos se

pueden presentar de diferentes maneras:

En el 90% de los cosas se presenta por la fertilización de un oocito normal con dos

espermatozoides.

En el 10% de los casos se da por la fertilización de un oocito con un

espermatozoide que después duplica su material genético.

Los componentes se pueden encontrar de la siguiente manera:

69XXY se lo encuentra en 58% de los casos

69XXX se lo encuentra en 40% de los casos

69XYY se lo encuentra en 2% de los casos

Gráfico: MOLA HIDATIFORME PARCIAL

FUENTE: Embriologia humana William D. Larsen,William J, TERCERA EDICION

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

El cuadro clínico de una mola completa ha cambiado en forma considerable en los

últimos 10 años. Como resultado de las pruebas de β-hCG y la ecografía, la edad

gestacional promedio al momento de la evacuación se aproxima a las 12

semanas. Dentro de los síntomas frecuentes están:

Crecimiento anormal de la matriz (útero)

Crecimiento excesivo en aproximadamente la mitad de los casos

Crecimiento inferior a lo esperado en aproximadamente un tercio de los

casos

Náuseas y vómitos que pueden ser tan intensos que requieren

hospitalización

Sangrado vaginal durante el embarazo en el primer trimestre

Síntomas de hipertiroidismo

Intolerancia al calor

Deposiciones acuosas

Frecuencia cardíaca rápida

Piel más caliente y más húmeda de lo normal

Manos temblorosas

Pérdida de peso inexplicable

Preeclamsia

DIAGNÓSTICO DE MOLA HIDATIFORME

El diagnóstico de mola hidatiforme en el primer trimestre ya es frecuente ahora por

el uso habitual de mediciones de β-hCG y ecografía transvaginal. Una

característica importante del embarazo molar es su tendencia a producir un

exceso de β-hCG por la proliferación trofoblástica. Como resultado, las

concentraciones séricas de β-hCG a menudo son mayores de lo esperado para la

edad gestacional.

Aunque dichas concentraciones son útiles, es más frecuente que el diagnóstico de

embarazo molar se haga en la ecografía por la hinchazón y crecimiento difuso

identificable de las vellosidades coriónicas. La mayor parte de las molas completas

en el primer trimestre tienen una apariencia ecográfica típica: una masa

intrauterina ecógena compleja que contiene muchos espacios quísticos pequeños.

No existen tejidos fetales ni saco amniótico, en cambio, las características

ecográficas de un embarazo molar parcial incluyen placenta hidrópica engrosada

con un feto concurrente.

Aún existen limitaciónes diagnósticas a pesar de la utilidad de estas herramientas.

Por ejemplo, Lazarus et al. (1999) publicaron que las concentraciones de β-hCG

en los embarazos molares tempranos no siempre se elevan en el primer trimestre.

Los mismos investigadores también encontraron que la ecografía podía conducir a

un diagnóstico negativo falso si se realizaba a edades gestacionales muy

tempranas, antes que las vellosidades coriónicas hayan alcanzado el patrón

vesicular característico.

Por ejemplo, sólo 20 a 30% de las pacientes tiene evidencia ecográfica sugestiva

de mola parcial. Por consiguiente, el diagnóstico preoperatorio en los embarazos

tempranos casi siempre es difícil y muchas veces se hace hasta después de la

revisión histopatológica del material abortado.

El diagnóstico de un embarazo molar generalmente lo establece el patólogo

cuando estudia la placenta bajo el microscopio. Esto puede hacerse después de

un aborto espontáneo, una terminación del embarazo o de un embarazo ectópico.

Y durante el embarazo, el médico sospecha de la presencia de una mola cuando,

en el curso del primer trimestre del embarazo aparecen:

Hemorragias:

Es el signo más frecuente y por el que debes acudir de inmediato a la consulta con

tu ginecólogo. La mayoría de las veces, un embarazo molar termina

espontáneamente y la embarazada acude al médico cuando empieza a sangrar

arrojando tejidos que parecen cáscaras de uva

Puede ser variable en intensidad y frecuencia y puede ser causa de anemia grave.

Se produce por la ruptura de los vasos sanguíneos uterinos. En algunas ocasiones

se acompaña de dolor difuso en la boca del estómago (epigastrio) e hidrorrea

(salida de líquido por la nariz).

Náuseas y vómitos persistentes:

Que van mucho más allá que las náuseas matutinas. La hiperémesis se debe a la

elevación de los niveles de la hormona gonadotropina coriónica humana (HCG),

una hormona del embarazo.

Signos de preeclampsia: hinchazón generalizada y elevación de la

presión arterial (hipertensión).

Signos de hipertiroidismo: taquicardia, sudoración y temblores, presentes

en el 7%.

Signos de insuficiencia respiratoria aguda: aparece en el 2% por la

formación de émbolos de células trofoblásticas en los pulmones (embolismo

pulmonar) o por la asociación de preeclampsia e hipertiroidismo.

Exploración ginecológica: Durante la exploración ginecológica el médico

puede encontrar un cuello de útero cerrado pero que está sangrando en

cantidad variable y una desproporción entre el tamaño del útero –que se

nota agrandado- y la edad gestacional.

Exámenes de laboratorio

Para determinar el diagnóstico el médico se apoyará en el ultrasonido y en la

medición de los niveles de HCG en la sangre y orina de la embarazada.

Determinación en sangre y orina de HCG En un embarazo normal, la placenta

toma y produce varias hormonas necesarias para sus funciones durante el

embarazo. Una de estas hormonas es la llamada “Gonadotrofina Coriónica

Humana” (HCG) y en un embarazo molar, hay un crecimiento anormal de la

placenta y, por lo tanto, se producirán grandes cantidades de esta hormona.

La fracción beta de la HCG circula en la sangre materna y la HCG se excreta en la

orina y esto puede medirse rápidamente en el laboratorio en muestras de sangre y

de orina.

Cuando no hay ningún problema, el nivel de HCG en la sangre y de HCG en la

orina, son bajos. Pero cuando hay un embarazo molar, los niveles de esta

hormona están muy aumentados, tanto en orina como en suero y puede llegar

hasta triplicar sus valores. Esto es una indicación inmediata para el médico para

que haga más estudios.

Estos niveles descienden gradualmente cuando se ha resuelto la enfermedad.

Estos análisis son una de las formas de monitorear el progreso de la enfermedad,

son útiles para hacer el diagnóstico, pero son aún más útiles para decidir cuando

ya estás curada.

Ultrasonido:

Muestra –como ya lo mencionamos- un útero aumentado de tamaño que no

corresponde con la edad gestacional y ausencia de embrión (en el caso de mola

total). No hay líquido amniótico y la cavidad uterina está ocupada por tejido

trofoblástico proliferado. Es la imagen típica de "copos de nieve" o "panal de

abejas". Los ovarios presentan quistes generalmente bilaterales.

Ausencia del latido fetal (en la semana 12 y siempre y cuando se trate de una

mola completa).La utilización de la sonda vaginal para realizar este ultrasonido

permite la obtención de imágenes más concluyentes y un diagnóstico precoz.

En el caso de mola parcial, el ultrasonido detectará un feto con crecimiento

restringido, poco líquido amniótico y una placenta muy gruesa que ocupa buena

parte del útero.

Cuando el médico ha detectado un embarazo molar, entonces tendrá que verificar

también si no hay otros problemas médicos como preeclampsia, hipertiroidismo y

anemia.

EXPECTATIVAS (PRONÓSTICO)

Más del 80% de las molas hidatiformes son benignas (no cancerosas). El

tratamiento por lo general es exitoso. Es importante un seguimiento minucioso por

parte del médico. Después del tratamiento, se deben usar anticonceptivos muy

efectivos por lo menos de 6 a 12 meses para evitar el embarazo.

En algunos casos, las molas hidatiformes se pueden transformar en molas

invasivas, las cuales pueden llegar a crecer tan profundamente en la pared uterina

y provocar sangrado u otras complicaciones.

En unos pocos casos, una mola hidatiforme se transforma en un coriocarcinoma,

una forma cancerosa de enfermedad trofoblástica gestacional de rápido

crecimiento.

TRATAMIENTO

Una vez hecho el diagnóstico y descartado condiciones médicas asociadas para

una mujer que no desee fertilidad en el futuro la histerectomía es una buena

opción que elimina el riesgo de invasión local pero no el de metástasis y si la

paciente no quiere perder la fertilidad se recomienda un legrado por aspiración de

la cavidad uterina para asegurar la evacuación completa del tejido trofoblástico.

IMPRONTA GENOMICA O GENETICA

Concepto: La impronta genómica (IG) es un proceso que resulta en una expresión

diferente del material genético , en dependencia del trasmisor del mismo, es decir,

se refiere al hecho de que ciertos genes están "marcados" o "tienen huella", de

forma tal que ellos se expresan de forma diferente cuando han sido heredados de

la madre, de cuando han sido heredados del padre ( 2-6). Un alelo está "marcado"

o improntado cuando es capaz de ser suprimido por su expresión por factores

maternos o paternos, o posiblemente por otro gen o genes (7).

La IG tiene un papel importante en el desarrollo embrionario; es responsable de

patrones de herencia irregulares y expresiones variables de un número de

enfermedades en el humano, así como muy importante en el establecimiento de

eventos predisponentes a ciertas formas esporádicas de cáncer, y aunque la

mayoría de las observaciones y experimentos que demuestran la IG están

asociados a situaciones anormales, este proceso normal involucrado en varios

aspectos del desarrollo de los mamíferos(3).

La impronta genómica es la modificación epigenética que ocurre de manera

diferencial tanto en genes específicos del oocito como del espermatozoide de

acuerdo con su origen paterno o materno, permitiendo así una expresión

monoalélica. La epigenética es el proceso mediante el cual se producen cambios

químicos heredables en los genes, los que sin modificar sus secuencias

nucleotídicas son capaces de alterar su expresión fenotípica Estos cambios se

mantienen durante las sucesivas divisiones celulares y, por tanto, una vez que se

establecen son transmitidos a las células descendientes Los mecanismos

epigenéticos participan de manera central en los procesos de impronta genómica,

la inactivación de uno de los cromosomas X en las hembras de los mamíferos y el

proceso de diferenciación celular (Bird; Reik et al., 2001). La mitad del material

genético de cada individuo es de origen paterno y la otra mitad materno. Para el

desarrollo correcto es necesaria la presencia del DNA procedente de ambos

progenitores. El genoma heredado de la madre parece ser más importante para el

desarrollo fetal, sin embargo los cambios estructurales, genéticos y epigenéticos

que ocurren durante la formación del gameto masculino, pueden tener

repercusiones en el desarrollo embrionario, principalmente en la formación de

tejidos extraembrionarios como la placenta.

Este fenómeno tiene importantes implicaciones para enfermedades

cromosómicas, cánceres en el niño y otras enfermedades asociadas con retraso

mental.

Enfermedades clínicas

Las enfermedades humanas y síndromes relacionados con alteraciones en loci

sujetos a impronta incluyen: enfermedad trofoblástica gestacional, teratomas,

síndrome de Beckwith-Wiedemann, síndrome de Prader-Willi, síndrome de

Angelman, síndrome de Silver-Russell, diabetes neonatal transitoria, defectos

sociocognitivos del síndrome de Turner, y múltiples neoplasias asociadas con

pérdida de la impronta en loci oncogénicos.

I.- Síndromes por Deleción Cromosómica

En el humano hay evidencias de que el origen parenteral del cromosoma que

porta una deleción o translocación determina o modifica las manifestaciones

clínicas de varios síndromes (4). Dos ejemplos típicos con el Síndrome de Prader

Willi (SPW) y el Síndrome de Angelman (SA). Cursan ambos con retraso mental,

pero son marcadamente diferentes (11). El SPW está caracterizado por hipotonía,

obesidad, hipogonadismo, manos y pies pequeños (4,12-14), mientras que los

pacientes con el SA tienden a ser hiperactivos , con alegre disposición y risa

frecuente e inusual , facies característica denominada "marioneta feliz" o "happy

puppet", movimientos atáxicos repetitivos , simétricos, así como convulsiones (15).

En la mayoría de los casos, ambos síndromes están asociados a la deleción del

brazo largo del cromosoma 15 ( zona crítica 15q11-q13) y citogenéticamente se ha

determinado que cuando la deleción es paterna se produce el SPW y cuando es

materna se origina el SA (4,15-17).

Resultan en diferentes fenotipos dependiendo del origen parental del cromosoma

delecionado , lo que indica que esa región del cromosoma 15 tiene impronta

(12,14,18,19) y que posiblemente un gen o grupo de genes son expresados solo

por el cromosoma paterno resultando en el SPW cuando no está presente,

mientras que en un segundo gen o grupo de genes en esta región expresada solo

en el cromosoma materno resulte en el SA cuando está delecionado (4,11,12).

II.- Disomía Uniparental (DUP)

Se define como la presencia de dos miembros de un par cromosómico heredados

de un solo progenitor (2,4,16,20,21).

Esta puede presentarse en un niño afectado por una enfermedad con herencia

autosómica recesiva cuando solo uno de los padres es portador (4).

La DUP ha sido reportada para el cromosoma 7 en casos de Fibrosis Quística

(FQ) y baja talla (5,20) así como para el cromosoma 11 paterno asociada al

Síndrome de Beckwith Wiedemann , caracterizado por onfalocele, macroglosia,

gigantismo, hipoglicemia neonatal (22) y está predispuesto a tumores

embrionarios, incluyendo el tumor de Wilms (23). También ha sido reportada para

los SPW y SA (4) en algunos casos que no tienen deleciones. En el SPW la

disomía del cromosoma 15 es materna y en el SA la disomía es paterna (4).

En todos estos casos hay ausencia de un cromosoma de uno de los padres, y la

ausencia total o más probablemente la ausencia de una región crítica del mismo, o

sea, responsable del efecto fenotípico resultante. Se ha considerado la IG como la

causa fenómeno. Queda claro que la contribución de ambos progenitores es

necesaria y complementaria para el normal crecimiento y desarrollo.

Síndromes:

1) Síndrome de Prader-Willi y Síndrome de Angelman

Estos dos síndromes son los ejemplos típicos de impronta genómica, se produce

por alteraciones en una de las regiones cromosómicas en las que se han

detectado genes “improntados”, la 15q11-13. Los rasgos clínicos de estos dos

síndromes son diferentes, sin embargo, ambos son debidos a anomalías

(microdeleciones en la mayoría de los casos) en la misma región del cromosoma

15, q11-q13. La diferencia estriba en origen materno o paterno del material

genético alterado o ausente.

En el síndrome de Prader-Willi (SPW) falta (o está inactivado) el material genético

de esta región del cromosoma 15 procedente del padre, en el síndrome de

Angelman (SA) falta (o está inactivado) el material genético de la madre para esa

misma región.

El SPW se caracteriza por problemas de alimentación en la infancia,

hiperfagia con obesidad de comienzo a los 1-2 años de edad, hipotonía,

talla baja y retraso mental de medio ha moderado. Otras alteraciones

frecuentemente asociadas son: hipogonadismo, manos y pies pequeños, y

dismorfismo facial menor: diámetro bifrontal pequeño, ojos con forma de

almendra, paladar arqueado y boca abierta en triángulo. El SPW es el

resultado de la pérdida de gen(es) que se expresan sólo en el cromosoma

heredado del padre y el SA de la pérdida de gen(es) que se expresan sólo

en el cromosoma heredado de la madre. Estos genes se pierden en el 65-

75% de los casos por una microdeleción en esa región cromosómica, si es

en el cromosoma paterno el paciente tendrá un SPW, si en el materno un

SA. En otras ocasiones la ausencia de esos genes es debida a DUP, la

DUP materna ocurre en aproximadamente un 25% de los pacientes con

SPW (ambos cromosomas 15 son maternos faltando, por ello, los genes

paternos cuya ausencia causa el SPW).

El SA se caracteriza por prognatismo con lengua protuberante, retraso

mental (más severo que el del SPW), ausencia de habla, paroxismos de

risa, movimientos espasmódicos atáxicos, aleteo de manos, microcefalia,

mareos y EEG anormal. Los pacientes, tanto con SPW, como con SA,

cuando son causados por microdeleción, pueden tener piel, cabello y ojos

hipopigmentados, sobre todo cuando se les compara con sus familiares.

2) Síndrome de Beckwith-Wiedeman

La otra región del genoma humano donde se han identificado genes con impronta

genómica es la 11p15.5. Esta región cromosómica está implicada en el síndrome

de Beckwith-Wiedeman (SBW). Se caracteriza por sobrecrecimiento (que puede

afectar a todo el cuerpo, a un hemicuerpo o sólo a varios órganos): placenta de

gran tamaño, peso elevado al nacer, onfalocele, gigantismo con gran masa

muscular, macroglosia y sobrecrecimiento de varios órganos abdominales,

fundamentalmente páncreas, riñón y glándulas adrenales.

Un 15-25% de los SBW esporádicos son debidos a DUP (Disomía Uniparental)

paterna, que en todos los casos publicados es en mosaico, lo que sugiere que se

trata de un evento que ocurre después de la fecundación. La mayoría de los

pacientes tienen cariotipos normales, pero en ocasiones ocurre en pacientes con

anomalías cromosómicas que afecten al brazo corto del cromosoma 11:

duplicaciones que incluyen la región 11p15.5, o traslocaciones o inversiones

cromosómicas con puntos de rotura en esta región. Las duplicaciones en 11p15

son exclusivamente de origen paterno, mientras que las traslocaciones

balanceadas y las inversiones son generalmente transmitidas por las madres.

Esto puede explicarse porque el gen del SBW heredado de la madre está

normalmente suprimido, mientras que el alelo paternal es activo. Así, las

duplicaciones de origen paterno conducirían a una duplicación de la dosis del gen.

Del mismo modo, una duplicación de la dosis ocurriría en una traslocación o

inversión de 11p15 heredada de la madre, ya que se ha visto que los

reordenamientos balanceados pueden conducir a una hipometilación materna

específica del gen IGF2 (que ha sido implicado en este síndrome) localizado

distalmente al punto de rotura. Se produce con ello una alteración de la

improntación que hace que el alelo maternal traslocado permanezca activo.

Por tanto, el SBW se produciría por duplicación de un gen expresado en el

cromosoma heredado del padre, que es lo que ocurre en las duplicaciones, o por

activación de un gen materno reprimido en condiciones normales como ocurre en

las traslocaciones y en los casos heredados de forma autosómica. Cuando la

causa es una disomía uniparental paterna existe en el genoma del paciente dos

copias del gen responsable de origen paterno y, por tanto activas.

3) Enfermedad de Huntington

Es un trastorno genético hereditario cuya consideración clínica se puede resumir

en que es un trastorno neuropsiquiátrico. Sus síntomas suelen aparecer hacia la

mitad de la vida de la persona que lo padece (unos 30 o 50 años de media)

aunque pueden aparecer antes y los pacientes muestran degeneración neuronal

constante, progresiva e ininterrumpida hasta el final de la enfermedad que suele

coincidir con el final de su vida por demencia y muerte o suicidio. Esta enfermedad

genética presenta una herencia autosómica dominante, lo cual significa que

cualquier niño en una familia en la cual uno de los progenitores esté afectado,

tiene un 50% de probabilidades de heredar la mutación que causa la enfermedad.

El padecimiento de la enfermedad puede seguir caminos muy diferentes, incluso

entre hermanos y parientes próximos. Esto se debe a que, junto a la mutación

específica del gen de la huntingtina,2 intervienen además otros factores

hereditarios.

La enfermedad produce alteración cognoscitiva, psiquiátrica y motora, de

progresión muy lenta, durante un periodo de 15 a 20 años. El rasgo externo más

asociado a la enfermedad es el movimiento exagerado de las extremidades

(movimientos coréicos) y la aparición de muecas repentinas. Además, se hace

progresivamente difícil el hablar y el tragar. En las etapas finales de la

enfermedad, la duración de los movimientos se alarga, manteniendo los miembros

en posiciones complicadas y dolorosas durante un tiempo que puede prolongarse

hasta horas.

No obstante, los trastornos psíquicos graves, que anteceden normalmente a los

musculares, son los rasgos característicos de la enfermedad. Ésta puede

desencadenar episodios depresivos reiterados con repercusiones negativas en el

entorno de allegados. Las facultades cognitivas disminuyen, así como la memoria,

y la capacidad de concentración empeora. La enfermedad termina siendo causa

de demencia en los pacientes. También, cabe decir que el sufrimiento acarreado

por la propia enfermedad y sus secuelas puede conllevar deseos de suicidio.

En 1872, el médico George Huntington, observó por primera vez esta enfermedad

en una familia americana de ascendencia inglesa y le dio el nombre de

«enfermedad de Huntington». El nombre alternativo de «corea» viene porque

entre sus síntomas visibles encontramos movimientos coréicos, es decir,

movimientos involuntarios y bruscos de las extremidades. Se cree que los

orígenes debieron ser en el noroeste europeo y que desde allí se extendió al resto

del mundo, especialmente a América donde encontramos tasas elevadas de esta

afección. En 1933 se descubrió que el desencadenante de la enfermedad era una

mutación genética localizada posteriormente en el cromosoma 4, lo cual se publicó

en la revista Nature en 1982 por el equipo de genética de la Facultad de Medicina

de la Universidad Harvard, Boston.

4) Neurofibromatosis

Son trastornos genéticos del sistema nervioso que afectan principalmente al

desarrollo y crecimiento de los tejidos de las células neurales (nerviosas).

Estos trastornos ocasionan tumores que crecen en los nervios y producen otras

anormalidades tales como cambios en la piel y deformidades en los huesos. Las

neurofibromatosis ocurren en ambos sexos, en todas las razas y grupos étnicos.

Se transmiten a la descendencia de forma autosómica dominante. Los científicos

han clasificado los trastornos como neurofibromatosis tipo 1 (NF1) y

neurofibromatosis tipo 2 (NF2) cada una con una alteración en un cromosoma

diferente (171 y 222 respectivamente). Existen otros tipos o variantes de

neurofibromatosis, pero éstas no han sido definidas aún.

La Neurofibromatosis 1 o Enfermedad de Von Recklinghausen, fue descrita por

vez primera en el 1882 por Friedrich Daniel Von Recklinghausen, un patólogo

alemán. Desde entonces, está claro no tan sólo que las neurofibromatosis son una

de las enfermedades genéticas más comunes, sino también que hay diversas

expresiones diferentes de la enfermedad. La forma descrita por Von

Recklinghausen es, con diferencia, la más común, llegando aproximadamente al

85% de los casos.

La neurofibromatosis tipo 1 (NF1) es el tipo más común de neurofibromatosis que

ocurre aproximadamente en 1 de cada 4.000 personas en los Estados Unidos.

Aunque muchas personas afectadas heredan este trastorno, entre el 30 y el 50 por

ciento de los nuevos casos surgen espontáneamente mediante mutación

(cambios) en los genes de una persona. Una vez que ha ocurrido este cambio, el

gen mutante puede pasarse a generaciones sucesivas.

Con anterioridad, la NF1 se conocía como neurofibromatosis periférica, (o

neurofibromatosis de von Recklinghausen) debido a que algunos de los síntomas,

tales como manchas en la piel y tumores, parecían estar limitados a los nervios

exteriores o al sistema nervioso periférico de la persona afectada. Este nombre ya

no es técnicamente exacto debido a que ahora se sabe que en la NF1 ocurren

tumores del sistema nervioso central.

Es una alteración genética que provoca en los afectados, crecimiento

descontrolado de tumores en casi todo el organismo, de una forma irregular. Este

crecimiento está provocado por la falta de un "supresor" de crecimiento tumoral.

Son típicas las manchas "café con leche" (en la piel), nódulos de Lisch (en el ojo),

displasias (en los huesos largos), Schwanomas (en los nervios), Cataratas, etc.

Existen 2 tipos de (NF):

- NF 1 ó enfermedad de von Recklinghausen ó Neurofibromatosis periférica. Que

se caracteriza por la aparición de manchas "café con leche" y afectación en el

sistema nervioso periférico (Gliomas ópticos), si bien con el paso del tiempo

pueden afectarse todos los tejidos y en otros casos la afectación es mínima.

- NF 2 ó Neurofibromatosis central, donde predominan los tumores en nervios

craneales (nervios auditivos (VIII par), gliomas, meningiomas, etc.

5) Distrofia muscular de Duchenne

Es una enfermedad hereditaria con un patrón de herencia de tipo recesivo ligado

al cromosoma X, por lo que se manifiesta en hombres y las mujeres solo son

transmisoras de la enfermedad. Es la distrofia muscular más común. Es una

miopatía de origen genético que produce destrucción de músculo estriado. Afecta

a todas las razas. El gen anormal, que codifica la proteína distrofina, se encuentra

en el locus Xp21.2.1 La distrofia muscular se produce por mutaciones en la

distrofina, proteína encargada de conectar los filamentos de actina con la matriz

extracelular. Al producirse la mutación, la célula muscular degenera, porque ya no

hay contacto entre la matriz y la lámina basal de la célula. En consecuencia van

desapareciendo fibras musculares y apareciendo tejido adiposo.Su nombre se

debe a la descripción inicial realizada en 1861 por el neurólogo francés Guillaume

Benjamin Amand Duchenne (1806-1875). Este gen es el más grande que existe

en la naturaleza, ya que tiene un tamaño de 2,6 Mb y 97 exones. Debido a su gran

tamaño, se hace imposible su secuenciación para detectar mutaciones que den

lugar a la enfermedad.

Por tanto, la distrofia muscular de Duchenne se trata de una enfermedad

monogénica ocasionada por mutaciones en el gen denominado DMD. Se produce

por una pequeña deleción en la pauta de lectura del gen y eso hace que sea un

gran cambio en la traducción de la proteína. Lo que ocurre es que la mutación

origina un codón de STOP prematuro, que la célula detecta como aberrante y

elimina toda la proteína. Pero existe otra enfermedad, la distrofia muscular de

Becker, que también es monogénica y causada por mutaciones en el mismo gen,

sin embargo, en este caso, lo que ocurre en una gran deleción y ausencia de una

gran parte de la proteína. En este caso, no hay cambios en la pauta de lectura,

simplemente la proteína se genera, pero mucho más pequeña. Por tanto, ambas

enfermedades están estrechamente relacionadas.

6) Síndrome del cromosoma X frágil

Es un trastorno hereditario que ocasiona retraso mental, pudiendo ser éste desde

moderado a grave, y siendo la segunda causa genética del mismo, sólo superada

por el síndrome de Down.

Afecta tanto a varones como a mujeres, si bien hay diferencias en las

manifestaciones y en la incidencia del mismo. En varones, la incidencia es de 1 de

cada 1.200, mientras que en mujeres es de 1 de cada 2.500, estando esta

diferencia entre sexos estrechamente relacionada con la causa genética del

síndrome.

La causa genética del síndrome es un tipo de mutación conocido como expansión

de repeticiones de trinucleótidos, que supone el incremento en la descendencia

del número de repeticiones de tres bases del ADN. Este tipo de mutación está

asociado con el fenómeno de la anticipación, que se manifiesta como un aumento

de la gravedad de los síntomas en sucesivas generaciones.

La mutación que origina el síndrome afecta a una región del cromosoma X en la

que se sitúa el gen FMR-1. La expansión del trinucleótido tiene lugar en la región

reguladora del gen, siendo este trinucleótido CGG (Citosina-Guanina-Guanina).

Cuando el número de repeticiones supera elvalor umbral de 230 repeticiones se

produce la metilación del gen y, por tanto, éste pierde su función, produciendo así

el síndrome del X frágil.

El producto de este gen, la proteína FMRP (siglas de Fragil X syndrome Mental

Retardation Protein), puede encontrarse tanto en el núcleo como en el citoplasma,

y a pesar de que su función es aún poco conocida, se ha visto que presenta la

capacidad de unirse a determinados ARN mensajeros, por lo que dicha proteína

podría estar implicada en el transporte de estos desde el núcleo hasta el

citoplasma para su traducción.