Encefalitis ANTI-rNMDAy PANDAS: dos modelos de ...

Encefalitis ANTI-rNMDA y PANDAS: dos modelos de enfermedades

neuropsiquiátricas de origen inmune en edad pediátrica

Dra. Karla Ramirez

Octubre 2017Residente de Neurología Pediátrica

Introducción

• Síntomas psiquiátricos presentes en múltiples patologías: LES, Errores congénitos del metabolismo, Esclerosis Múltiple, síndromes genéticos.

• Rol de sistema inmune creciente: Rol en obesidad, diabetes, cáncer, depresión, trastorno bipolar, autismo.

• Rol de inmunidad humoral y celular: microglia, astroglia, citoquinas, anticuerpos.

Najjar et al. Journal of Neuroinflammation 2013, 10:43

Sexo Femenino, 5 ½ años.

• Sana

• Derivada a Centro psiquiátrico por TOC y Tics.

• 2 meses antes comenzó con ideas perseverantes con molestias con sus calcetines.

• Pocas semanas después tuvo inicio súbito de tics motores y vocales.

• Obsesión por orden en sus lápices/insectos.

• Conteo hasta 4, girar en círculos, rezar.

• Lábil, irritable, ansiedad de separación, enuresis.

Am J Psychiatry 155:11, November 1998

Sexo Femenino, 5 ½ años.

3 • meses antes, cuadro febril, sin foco claro.

Cultivo SGA (+), • 10 días tratamiento antibiótico.

2 • días posterior a suspensión, reinicia síntomas.

Recibe • Ig ev. Con buena respuesta.

Am J Psychiatry 155:11, November 1998

PANDASPediatric autoimmune neuropsychiatric disorders

associates with Streptococcal infections.

¿Cómo nace la relación de PANDAS e infección por Streptococco?

1990• s:

~ ¾ – Pacientes con Corea Sydenham (Fiebre reumática) desarrollan síntomas OC, antes del inicio de corea (3-4 semanas) «no compensatorios».

Existencia de cuadro caracterizado por TOC y Tics que pudiesetener patogenia similar a Corea de Sydenham pero con menos«dosis» del presunto agente etiológico.

Swedo, Am J Psychiatry 155:2, February 1998

Criterios diagnósticos PANDAS.

Journal of Neuroimmunology 312 (2017) 31–37

• Retrospectivo.

• Encuestas/entrevistas.

• Cultivo faríngeo SBHGA + ASO+ anti-DNAasa B.


• Inicio de síntomas asociados a SGA 72% (laboratorio, contacto, faringitis sin cultivo).

• 144 exacerbaciones:

– 23% no asociado a SGA mes previo.

– 31% con cultivo (+) o escarlatina.

– 4% IRA + exposición a SGA.

– 42% IRA con fiebre sin cultivos ni Acs.


Críticas Criterios Diagnósticos

• Criterio 1: Presencia de TOC o tics:

– Tics y TOC pueden no ser las únicas características clínicas de PANDAS.

– La gravedad requerida para el diagnóstico no se ha definido.

PEDIATRICS Vol. 113 No. 4 April 2004

Límites no claros.


• Criterio 2: Inicio entre los 3 años e inicio de la pubertad

– Reportes de casos “emblemáticos” de pacientes mayores.

– Confundente con otros trastornos de inicio edad similar (Ej. Tourette).

– Edad de mayor exposición / portadores a SBHGA.

– Sin evidencia fisiopatológica ni clínica que justifique estos límitesArbitrario.



Criterio • 3: Inicio abrupto, curso con exacerbación dramática de los síntomas:

Los tics están o no presentes – a veces no reportados desde inicio confundente.

Tic y TOCs característicamente tienen – curso de remisión-exacerbación.

Grado de cambio para definir – “exacerbación” no bien definidos.



Criterio • 4: Inicio o exacerbación debe estar relacionada temporalmente con infección por SGA:

El más controversial de los criterios.*–

Infección por SGA y portadores son frecuentes.–

Cuánto – tiempo: hasta 9 meses.



Criterio • 5: Hallazgos neurológicos anormales como hiperatividad, movimientos coreiformes:

«Movimientos coreiformes» – dedos como «tocando piano».

Confusión Corea Sydenham.–


Definiendo fenotipo PANDAS/PANS

• 4 estudios:– Kurlan et al 2008: 40 pacientes con PANDAS v/s 40 pacientes con TOC o Tics

aislados.• Grupos comparables, salvo por mayor diagnóstico psiquiátrico en PANDAS.

– Bernstein, 2010: Comparación PANDAS ( n 21) v/s paciente TOC «no PANDAS» (n 19). PANDAS tenía mayor:

• Ansiedad de separación.• Urgencia miccional.• Hiperactividad.• Impulsividad.• Deterioro en escritura.• Deterioro en desempeño escolar.

Streptococcus pyogenes : Basic Biology to Clinical Manifestations, 2016.

PANDAS/PANS/CANS

Swedo et al., Pediatr Therapeut 2012, 2:2

Definiendo fenotipo PANDAS.

Leckman • et al, 2011: 31 PANDAS v/s Tourette y TOC no PANDAS (53): Similares en severidad.

Murphy • et al, 2012: 41 PANDAS, 68 no PANDAS (Tics, Tourette, TOC): PANDAS con inicio más dramático de los síntomas ***


PANDAS PANS (Pediatric Acute Neuropsychiatric Syndrome)


PANDAS y SISTEMA INMUNE.

PANDAS y SBHGA

Reacción cruzada entre bacteria y • epítopes neuronales.

Para causalidad no solo se requiere aislamiento de SGA o •

títulos de ASO anti-DNAsaB (+).

Requiere seguimiento •

– (-) o aumento de los títulos con remisiones.

(+) o aumento de títulos con exacerbaciones.–

PEDIATRICS Vol. 116 No. 1 July 2005

144 pacientes 4-13 años.

Neurology® 2009;73:1256–1263

Inmunidad Humoral y PANDAS

Corea Sydenham:•

1976– , Husby et al, anticuerpo IgG reactivos en citoplasma de neuronas de núcleo caudado y núcleo subtalámico.

2003• , Kirvan et al:N-acetil-beta-D-glucosamina

Ac. Lysogangliósido GM1

JOURNAL OF CHILD AND ADOLESCENT PSYCHOPHARMACOLOGY, Volume 20, Number 4, 2010

Inmunidad humoral y PANDAS

Tubulina (• 2007 Kirvan).

Anticuerpos anti • rD1-rD2.

No todos los estudios han replicado hallazgos en •

PANDAS.

O no se correlacionan los niveles de Ac con clínica.•



+ -

Evaluación


• Hemograma + VHS• PCR• Perfil bioquímico.• Orina completa.• ASO + Anti- DNAasa B + cultivo.• CEG, rash: ANA.• Corea, petequias, migraña, stroke, trombosis, trombocitopenia, lívedo reticularis SAF ( anticardiolipina, antib2 glicoproteína I, anticoagulante lúpico).

• Si función hepática anormal o anillo de Kayser Fleisher ceruloplamina y Cu• RM, EEG, PL según sospecha: focalidad, encefalopatía, cefalea, etc.


Revised Treatment Guidelines Released for Pediatric Acute Onset Neuropsychiatric

Syndrome (PANS/PANDAS): una propuesta.ATB: •

Considerar azitromicina o PNC.–

Tratamiento crónico: considerar en casos muy severos, con muchas –

exacerbaciones.

Terapia inmunológica:•

Síntomas persistentes: AINEs, curso corto de corticoides– orales.

Moderados a severos: corticoides orales o ev/ Ig ev.–

Casos extremos: Plasmaféresis, Ig ev, corticoides ev, rituximab. –

Journal of Child and Adolescent Psychopharmacology. September 2017, 27(7): 594-606.

Revised Treatment Guidelines Released for Pediatric Acute Onset Neuropsychiatric Syndrome

(PANS/PANDAS): una propuesta.• ATB:

– Considerar azitromicina o PNC.

– Tratamiento crónico: considerar en casos muy severos, con muchas exacerbaciones.

• Terapia inmunológica:

– Síntomas persistentes: AINEs, curso corto de corticoides orales.

– Moderados a severos: corticoides orales o ev/ Ig.

– Casos extremos: Plasmaféresis, Ig ev, corticoides ev, rituximab.

Journal of Child and Adolescent Psychopharmacology. September 2017, 27(7): 594-606.

Comentarios Finales: PANDAS.

• Mecanismo inmune propuesto para pacientes con inicio súbito de TOC y Tics anticuerpos con reacción cruzada de SBHGA y epítopes de ganglios basales.

– Controversia sobre existencia de PANDAS.

– Controversia persistente sobre relación causal/coincidencia/sesgo.

– No hay consenso sobre evaluación.

– No hay consenso sobre tratamiento.

Caso Clínico: C. M. I. Sexo femenino, 15 años.

Antecedentes:•

Espondilitis Anquilosante HLAB– 27 (-) junio 2015 Etarnecept semanal.

Cuadro clínico: •

1 – mes «alteraciones conductuales».

9 – días «mareos» + síntomas ansiosos + labilidad emocional.

2 – días: dificultad en expresión de lenguaje


• Consultas previas en medicina general y neurología ambulatorio: Probable trastorno ansioso.

• Al ingreso SU:

– Examen general: taquicárdica.

– Examen mental/neurológico: inatenta, lenguaje no fluente, fallas en nominación, parafasias, discurso poco atingente. Sin focalidad.


• RM normal

• LCR: leucocitos 23/mm3, BOC (+), síntesis IgG intratecal aumentada.

• EEG: lentitud de predominio hemisférico izquierdo.

• PET CT: hipometabolismo parieto/occipital, diasquisistemporal/cerebelosa.

Dg: Encefalitis Autoinmune, obs anti-rNMDA.

Encefalitis anti-rNMDA en edad pediátrica.

Encefalitis: Definición.

Pediatric Clinics Jun 2015 (62)3, 667–685

Fisiopatología

Antibody-mediated Autoimmune Encephalopaties and Immunotherapies. Neurotherapeutics. Online Dec 2015

Lancet Neurol 2011; 10: 759–72

Encefalitis anti-rNMDA

Encefalitis• asociada a teratomas:

Descrita– en 2005 en 4 paciente con teratoma ovárico.

2007• (Dalmau) rol patogénico de AC anti rNMDA.

Relación– de clínica con niveles.

Disminución– de densidad de rNMDA.

Efectos– similares a observados en ketamina.

Receptor NMDA

• Receptor ionotrópico de glutamato: 2 GluN1 (glicina, subunidad obligatoria), 2 GluN2 (glutamato) o GluN3 (glicina).

• AC demostradamente patogénicos: sólo IgG1 contra subunidad 1.

Dalmau, Graus. Physiol Rev 97: 839–887, 2017

Encefalitis anti-rNMDA: Epidemiología.

• 4 veces más frecuente que VHS1, VVZ, VWN.

• 65% de los casos anti-rNMDA ≤ 18 años-

Clinical Infectious Diseases 2012;54(7):899–904

Clínica

55• % de niños y adultos jóvenes tienen prodromo:

– Cefalea, hipertermia, náuseas, vómitos, síntomas respiratorios altos.

Después de • 1-20 días síntomas neurológicos/psiquiátricos:

Cambios cognitivos/psiquiátricos.1.

Problemas de memoria.2.

Trastornos de lenguaje/habla.3.

Convulsiones.4.

Trastornos del movimiento5.

Compromiso de conciencia6.

Disfunción autonómica.7.

Hipoventilación central.8.

Handb Clin Neurol. 2016;133:199-217.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27112679

Clínica: Cuadro «Clásico»***


Cuadro «Clásico»: Inicio

Síntomas psiquiátricos:•

Ansiedad, insomnio.–

Pensamientos delirantes (grandiosidad, – hiperreligiosidad),

Alucinaciones.–

Paranoide.–

Trastorno del ánimo (predominantemente manía).–

Comportamiento agresivo, con episodios alternantes de agitación y –

catatonía.


Confusión con primer brote psicótico.

Anticuerpos anti-rNMDA en primer brote psicótico.

• 14-35 años (menor de 16 años)

• <6 semanas con antipsicóticos.

• CBA: IgG anti subunidad NR1/NR2b en sangre.

Lancet Psychiatry. 2017 Jan;4(1):42-48


• Seguimiento por 6 meses.

• Evolución similar entre ambos grupos.

Lancet Psychiatry. 2017 Jan;4(1):42-48


Anticuerpos anti-rNMDA primer brote psicótico en niños.

43 • pacientes de 7–17 años (promedio 15 años).

38 • tenía imagen: 27 RM normal, 11 TC normal.

EEG en • 26: 24 normal/ 2 AE bifrontal.

• 6/43 anti NMDA (NR1) (+) (5 IgG, 1 IgM, 1 IgA)= 13%.

Anti• -rD2 3/43(3 IgG, 1 IgM, 0 IgA).

Biological Psychiatry March 15, 2015; 77:537–547

Anticuerpos anti-NMDA no IgG1 anti NR1.

• IgA, IgM reportados hasta en 10% de pacientes esquizofrénicos.

– También vistos en población sana.

• Anticuerpos contra otras subunidades

– 1 reporte de Rasmussen asociada a Ac contra GluN2 no se pudo volver a replicar resultado.


Cuadro «clásico»: Evolución.

Compromiso de conciencia: •

Fluctuación nivel de conciencia, evolución – incluso a coma.

Disociación – en respuestas: resistencia a apertura ocular, pero sin respuesta a estímulo doloroso (similar a ketamina).

Psiquiátricos: Mutismo • akinético o catatonía, alternados con periodos de agitación.

Crisis convulsivas.•


Cuadro «clásico»: Evolución.

Trastorno habla/lenguaje: Reducción de la fluidez • verbal, afasia, mutismo, parafasias.

Trastorno del movimiento: • diskinesias de extremidades y orofaciales (*), coreoatetosis, posturas distónicas, rigidez.

Disfunción autonómica: principalmente • taquicardia (menos frecuentemente bradicardia o bloqueos cardiacos), HTA, hipertermia, sialorrea.

Hipoventilación.•




Y…¿ en niños????

De 577 pacientes con Ac. anti rNMDA(+):

-Edad promedio: 21 años (8 meses a 85años).- 81% fueron mujeres.- 37% menores de 18 años.- 5% ≥ 45 años.

-39% de los menores de 12 años fueron

hombres.


Primer síntomas

65%

50%

Diferencia significativa entre los 3 grupos en trastorno de comportamiento, crisis y trastorno del movimiento (p>0.0001)


Cuadro Clínico: Niños

En niños, especialmente en menores de 12 años:

Los síntomas iniciales son principalmente neurológicos(Trastorno del movimiento y crisis) más que psiquiátricos.


Síntomas acumulativos (1 m)


Evolución.

• Dentro de las primeras 4 semanas:

– 87% desarrolla 4 o más síntomas de las 8 categorías previas.

– Sólo 1% (6 pacientes) continúa monosintomático.


• 23/571 pacientes síntomas psiquiátricos aislados.

• 5 como síntoma inicial, 18 en las recaídas.

• 43% asociada a tumor.

JAMA Neurol. 2013 September 1; 70(9)

JAMA Neurol. 2013 September 1; 70(9)

Exámenes: INICIALES

• LCR anormal en 418/532 pacientes (79%)

• RM anormal en 180/549 pacientes (33%)

• EEG anormal en 432/482 pacientes (90%)

• Neoplasia 220/577 (38%):

– 97% mujeres

– 95% teratomas ováricos.


Exámenes en Pediatría

Pediatric Neurology 55 (2016) 37e45

Exámenes: INICIALES

LCR :•

Normal – (~ 1/3)

Anormal (~ – 2/3)

Pleocitosis: • 5-200 células/mm3

Proteínas: • 33% proteínas sobre 45 mg/dL.

Glucosa: normal.•

BOC: • 9-60% (+)

Síntesis intratecal IgG aumentada.•

Journal of Child Neurology 2016, Vol. 31(9) 1150-1155

LCR

Irani. Brain 2010: 133; 1655–1667

9% BOC (+), otras 43% (+) en seguimiento.

Resonancia Magnética

RM anormal • ~1/3:

Hiperintensidad en secuencias – T2/FLAIR.

AJNR Am J Neuroradiol. 2017 Jun;38(6):1070-1078

EEG

• Anormal 80-90%.

• Hallazgos inespecíficos.

– Lentitudes polimorfas difusas o focales.

– Lentitud delta rítmica.

– Extreme Delta Brush (30% adultos, <5% pediátricos).

– AE/Crisis focales o generalizadas eléctricas o clínicas.

Neurology 79 September 11, 2012

PET CT: Anti-NMDA

– Hipo/Hipermetabolismo lóbulo temporal unilateral, TE y cerebelo, corteza motora primaria bilateral, corteza premotora, área motora suplementaria.

– Patrón cruzado lóbulo temporal/cerebelo (diasquisis).

Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 2017Arq. Neuro-Psiquiatr. vol.69 no.2b São Paulo 2011

Búsqueda de tumor.

En pediatría, principalmente •teratoma:

Ecografía – transvaginal no siempre posible.

Ecografía – abdominopélvica.

RM TAP.–

PET: – NO es de elección para teratoma maduro (falsos negativos) ni tumores ováricos en general (FP y FN) utilidad en búsqueda de otros tumores.

Handb Clin Neurol. 2016;133:199-217.


Anticuerpos anti-rNMDA.


De preferencia: Buscar siempre en sangre Y LCR.

Muestra: 4 ml (mínimo 2 ml)Mayo 2017: 1.684.900

Courier: $135.100$1.820.000

Mayo 2017: 1.087.100Muestra: 4 ml (mínimo 2 ml).

Tratamiento

• Primera línea (solos o en combinación):

– Metilprednisolona 30 mg/kg/día ev. por 3-5 días.

– Inmunoglobulina 0.4 g/kg/día por 5 días.

– Plasmaféresis 3-5 ciclos.

• Sin respuesta en 1-2 semanas: Segunda Línea:

– Rituximab 375 mg/m2 por semana por 4 semanas.

– Ciclofosfamida 750 mg/m2, 3 veces.

– Micofenolato 600 mg/m2.

Neuroimmunol Neuroinflammation 148 | Volume 3 | July 8, 2016

Cirugía/TtoTumor

Manejo Agitación

Dev Med Child Neurol. 2016 Apr;58(4):376-84

Manejo de agitación

BDZ, difenhidramina, clonidina.•

Antipsicópticos • Reportes mayor intolerancia/efectos adversos: Síntomas extrapiramidales, mayor riesgo de SNM.

Menor afinidad de quetiapina a receptores D• 2 podría ser fármaco útil.

JOURNAL OF CHILD AND ADOLESCENT PSYCHOPHARMACOLOGY Volume 26, Number 10, 2016

Pronóstico.

mRS• 0-2 a los 24 meses: 81%.

60– % en mayores de 45 años.

Mortalidad • 7%

La mayoría con déficit cognitivos persistentes (atención, memoria •

episódica, funciones ejecutivas).

Factores asociados a buen outcome: •

Sin – necesidad de admisión a UCI.

Tratamiento precoz.–

Baja – severidad primeras 4 semanas.


Sospecha Encefalitis Anti-rNMDA.

Herken J and Prüss H (2017) Red Front. Psychiatry 8:25.

• Hemograma +PBQ.• Test embarazo.• Screening metabólico .• VDRL, VIH.• LCR:

– Citoquímico, citológico, virus por PCR: CMV, VEB, VHS1–2.– BOC, Síntesis intratecal de IgG.

• TSH, T4L• Anticuerpos Antitiroideos, ANA, ENA, ANCA, FR, C3, C4, SAF.• Toxicológico.


• Trastorno movimiento, trastorno habla, síntomas autonómicos, hipoventilación, agitación/catatonía.

• Estadía en UCI prolongada, SE refractario.

• Anticuerpos anti-NMDA LCR: (+).

• Tratamiento:– Metilprednisolona, Ig, PE.– Rituximab.– Reingresos posteriores para rituximab.– Inicio azatioprina.

Comentarios: Encefalitis anti-NMDA

Proporción de pacientes con síntomas psiquiátricos aislados •

persistentes es baja.

Anticuerpos anti IgG• 1 contra NR1 patogénicos.

Anticuerpos IgA, IgM, Subunidad • 2 o 3 importancia no establecida aún.

Sospecha: EEG, RM, PL (BOC, síntesis IgG), estudio tumor.•

Idealmente: Anticuerpos anti• -rNMDA en LCR y suero.

Comentarios Finales.

PANDAS y anti• -rNMDA: dos modelos en que la inmunidad humoral está involucrada:

PANDAS – Existencia de asociación a SBHGA y rol de anticuerpos aún controversial.

Anti– -rNMDA Entidad clara, con rol de anticuerpos establecida.

Encefalitis anti-rNMDA y PANDAS: dos modelos de enfermedades neuropsiquiátricas de origen

inmune en edad pediátrica.

¡Gracias!

Encefalitis ANTI-rNMDAy PANDAS: dos modelos de ...

Documents

Transcript of Encefalitis ANTI-rNMDAy PANDAS: dos modelos de ...