Encefalitis ANTI-rNMDA y PANDAS: dos modelos de enfermedades
neuropsiquiátricas de origen inmune en edad pediátrica
Dra. Karla Ramirez
Octubre 2017Residente de Neurología Pediátrica
Introducción
• Síntomas psiquiátricos presentes en múltiples patologías: LES, Errores congénitos del metabolismo, Esclerosis Múltiple, síndromes genéticos.
• Rol de sistema inmune creciente: Rol en obesidad, diabetes, cáncer, depresión, trastorno bipolar, autismo.
• Rol de inmunidad humoral y celular: microglia, astroglia, citoquinas, anticuerpos.
Najjar et al. Journal of Neuroinflammation 2013, 10:43
Sexo Femenino, 5 ½ años.
• Sana
• Derivada a Centro psiquiátrico por TOC y Tics.
• 2 meses antes comenzó con ideas perseverantes con molestias con sus calcetines.
• Pocas semanas después tuvo inicio súbito de tics motores y vocales.
• Obsesión por orden en sus lápices/insectos.
• Conteo hasta 4, girar en círculos, rezar.
• Lábil, irritable, ansiedad de separación, enuresis.
Am J Psychiatry 155:11, November 1998
Sexo Femenino, 5 ½ años.
3 • meses antes, cuadro febril, sin foco claro.
Cultivo SGA (+), • 10 días tratamiento antibiótico.
2 • días posterior a suspensión, reinicia síntomas.
Recibe • Ig ev. Con buena respuesta.
Am J Psychiatry 155:11, November 1998
¿Cómo nace la relación de PANDAS e infección por Streptococco?
1990• s:
~ ¾ – Pacientes con Corea Sydenham (Fiebre reumática) desarrollan síntomas OC, antes del inicio de corea (3-4 semanas) «no compensatorios».
Existencia de cuadro caracterizado por TOC y Tics que pudiesetener patogenia similar a Corea de Sydenham pero con menos«dosis» del presunto agente etiológico.
Swedo, Am J Psychiatry 155:2, February 1998
• Retrospectivo.
• Encuestas/entrevistas.
• Cultivo faríngeo SBHGA + ASO+ anti-DNAasa B.
Swedo, Am J Psychiatry 155:2, February 1998
• Inicio de síntomas asociados a SGA 72% (laboratorio, contacto, faringitis sin cultivo).
• 144 exacerbaciones:
– 23% no asociado a SGA mes previo.
– 31% con cultivo (+) o escarlatina.
– 4% IRA + exposición a SGA.
– 42% IRA con fiebre sin cultivos ni Acs.
Swedo, Am J Psychiatry 155:2, February 1998
Críticas Criterios Diagnósticos
• Criterio 1: Presencia de TOC o tics:
– Tics y TOC pueden no ser las únicas características clínicas de PANDAS.
– La gravedad requerida para el diagnóstico no se ha definido.
PEDIATRICS Vol. 113 No. 4 April 2004
Límites no claros.
Críticas Criterios Diagnósticos
• Criterio 2: Inicio entre los 3 años e inicio de la pubertad
– Reportes de casos “emblemáticos” de pacientes mayores.
– Confundente con otros trastornos de inicio edad similar (Ej. Tourette).
– Edad de mayor exposición / portadores a SBHGA.
– Sin evidencia fisiopatológica ni clínica que justifique estos límitesArbitrario.
PEDIATRICS Vol. 113 No. 4 April 2004
Críticas Criterios Diagnósticos
Criterio • 3: Inicio abrupto, curso con exacerbación dramática de los síntomas:
Los tics están o no presentes – a veces no reportados desde inicio confundente.
Tic y TOCs característicamente tienen – curso de remisión-exacerbación.
Grado de cambio para definir – “exacerbación” no bien definidos.
PEDIATRICS Vol. 113 No. 4 April 2004
Críticas Criterios Diagnósticos
Criterio • 4: Inicio o exacerbación debe estar relacionada temporalmente con infección por SGA:
El más controversial de los criterios.*–
Infección por SGA y portadores son frecuentes.–
Cuánto – tiempo: hasta 9 meses.
PEDIATRICS Vol. 113 No. 4 April 2004
Críticas Criterios Diagnósticos
Criterio • 5: Hallazgos neurológicos anormales como hiperatividad, movimientos coreiformes:
«Movimientos coreiformes» – dedos como «tocando piano».
Confusión Corea Sydenham.–
PEDIATRICS Vol. 113 No. 4 April 2004
Definiendo fenotipo PANDAS/PANS
• 4 estudios:– Kurlan et al 2008: 40 pacientes con PANDAS v/s 40 pacientes con TOC o Tics
aislados.• Grupos comparables, salvo por mayor diagnóstico psiquiátrico en PANDAS.
– Bernstein, 2010: Comparación PANDAS ( n 21) v/s paciente TOC «no PANDAS» (n 19). PANDAS tenía mayor:
• Ansiedad de separación.• Urgencia miccional.• Hiperactividad.• Impulsividad.• Deterioro en escritura.• Deterioro en desempeño escolar.
Streptococcus pyogenes : Basic Biology to Clinical Manifestations, 2016.
Definiendo fenotipo PANDAS.
Leckman • et al, 2011: 31 PANDAS v/s Tourette y TOC no PANDAS (53): Similares en severidad.
Murphy • et al, 2012: 41 PANDAS, 68 no PANDAS (Tics, Tourette, TOC): PANDAS con inicio más dramático de los síntomas ***
Streptococcus pyogenes : Basic Biology to Clinical Manifestations, 2016.
PANDAS y SBHGA
Reacción cruzada entre bacteria y • epítopes neuronales.
Para causalidad no solo se requiere aislamiento de SGA o •
títulos de ASO anti-DNAsaB (+).
Requiere seguimiento •
– (-) o aumento de los títulos con remisiones.
(+) o aumento de títulos con exacerbaciones.–
Inmunidad Humoral y PANDAS
Corea Sydenham:•
1976– , Husby et al, anticuerpo IgG reactivos en citoplasma de neuronas de núcleo caudado y núcleo subtalámico.
2003• , Kirvan et al:N-acetil-beta-D-glucosamina
Ac. Lysogangliósido GM1
JOURNAL OF CHILD AND ADOLESCENT PSYCHOPHARMACOLOGY, Volume 20, Number 4, 2010
Inmunidad humoral y PANDAS
Tubulina (• 2007 Kirvan).
Anticuerpos anti • rD1-rD2.
No todos los estudios han replicado hallazgos en •
PANDAS.
O no se correlacionan los niveles de Ac con clínica.•
Streptococcus pyogenes : Basic Biology to Clinical Manifestations, 2016.
• Hemograma + VHS• PCR• Perfil bioquímico.• Orina completa.• ASO + Anti- DNAasa B + cultivo.• CEG, rash: ANA.• Corea, petequias, migraña, stroke, trombosis, trombocitopenia, lívedo reticularis SAF ( anticardiolipina, antib2 glicoproteína I, anticoagulante lúpico).
• Si función hepática anormal o anillo de Kayser Fleisher ceruloplamina y Cu• RM, EEG, PL según sospecha: focalidad, encefalopatía, cefalea, etc.
JOURNAL OF CHILD AND ADOLESCENT PSYCHOPHARMACOLOGY, Volume 25, Number 1, 2015
Revised Treatment Guidelines Released for Pediatric Acute Onset Neuropsychiatric
Syndrome (PANS/PANDAS): una propuesta.ATB: •
Considerar azitromicina o PNC.–
Tratamiento crónico: considerar en casos muy severos, con muchas –
exacerbaciones.
Terapia inmunológica:•
Síntomas persistentes: AINEs, curso corto de corticoides– orales.
Moderados a severos: corticoides orales o ev/ Ig ev.–
Casos extremos: Plasmaféresis, Ig ev, corticoides ev, rituximab. –
Journal of Child and Adolescent Psychopharmacology. September 2017, 27(7): 594-606.
Revised Treatment Guidelines Released for Pediatric Acute Onset Neuropsychiatric Syndrome
(PANS/PANDAS): una propuesta.• ATB:
– Considerar azitromicina o PNC.
– Tratamiento crónico: considerar en casos muy severos, con muchas exacerbaciones.
• Terapia inmunológica:
– Síntomas persistentes: AINEs, curso corto de corticoides orales.
– Moderados a severos: corticoides orales o ev/ Ig.
– Casos extremos: Plasmaféresis, Ig ev, corticoides ev, rituximab.
Journal of Child and Adolescent Psychopharmacology. September 2017, 27(7): 594-606.
Comentarios Finales: PANDAS.
• Mecanismo inmune propuesto para pacientes con inicio súbito de TOC y Tics anticuerpos con reacción cruzada de SBHGA y epítopes de ganglios basales.
– Controversia sobre existencia de PANDAS.
– Controversia persistente sobre relación causal/coincidencia/sesgo.
– No hay consenso sobre evaluación.
– No hay consenso sobre tratamiento.
Caso Clínico: C. M. I. Sexo femenino, 15 años.
Antecedentes:•
Espondilitis Anquilosante HLAB– 27 (-) junio 2015 Etarnecept semanal.
Cuadro clínico: •
1 – mes «alteraciones conductuales».
9 – días «mareos» + síntomas ansiosos + labilidad emocional.
2 – días: dificultad en expresión de lenguaje
Caso Clínico: C. M. I. Sexo femenino, 15 años.
• Consultas previas en medicina general y neurología ambulatorio: Probable trastorno ansioso.
• Al ingreso SU:
– Examen general: taquicárdica.
– Examen mental/neurológico: inatenta, lenguaje no fluente, fallas en nominación, parafasias, discurso poco atingente. Sin focalidad.
Caso Clínico: C. M. I. Sexo femenino, 15 años.
• RM normal
• LCR: leucocitos 23/mm3, BOC (+), síntesis IgG intratecal aumentada.
• EEG: lentitud de predominio hemisférico izquierdo.
• PET CT: hipometabolismo parieto/occipital, diasquisistemporal/cerebelosa.
Dg: Encefalitis Autoinmune, obs anti-rNMDA.
Fisiopatología
Antibody-mediated Autoimmune Encephalopaties and Immunotherapies. Neurotherapeutics. Online Dec 2015
Encefalitis anti-rNMDA
Encefalitis• asociada a teratomas:
Descrita– en 2005 en 4 paciente con teratoma ovárico.
2007• (Dalmau) rol patogénico de AC anti rNMDA.
Relación– de clínica con niveles.
Disminución– de densidad de rNMDA.
Efectos– similares a observados en ketamina.
Receptor NMDA
• Receptor ionotrópico de glutamato: 2 GluN1 (glicina, subunidad obligatoria), 2 GluN2 (glutamato) o GluN3 (glicina).
• AC demostradamente patogénicos: sólo IgG1 contra subunidad 1.
Dalmau, Graus. Physiol Rev 97: 839–887, 2017
Encefalitis anti-rNMDA: Epidemiología.
• 4 veces más frecuente que VHS1, VVZ, VWN.
• 65% de los casos anti-rNMDA ≤ 18 años-
Clinical Infectious Diseases 2012;54(7):899–904
Clínica
55• % de niños y adultos jóvenes tienen prodromo:
– Cefalea, hipertermia, náuseas, vómitos, síntomas respiratorios altos.
Después de • 1-20 días síntomas neurológicos/psiquiátricos:
Cambios cognitivos/psiquiátricos.1.
Problemas de memoria.2.
Trastornos de lenguaje/habla.3.
Convulsiones.4.
Trastornos del movimiento5.
Compromiso de conciencia6.
Disfunción autonómica.7.
Hipoventilación central.8.
Handb Clin Neurol. 2016;133:199-217.
Cuadro «Clásico»: Inicio
Síntomas psiquiátricos:•
Ansiedad, insomnio.–
Pensamientos delirantes (grandiosidad, – hiperreligiosidad),
Alucinaciones.–
Paranoide.–
Trastorno del ánimo (predominantemente manía).–
Comportamiento agresivo, con episodios alternantes de agitación y –
catatonía.
Dalmau, Graus. Physiol Rev 97: 839–887, 2017
Confusión con primer brote psicótico.
Anticuerpos anti-rNMDA en primer brote psicótico.
• 14-35 años (menor de 16 años)
• <6 semanas con antipsicóticos.
• CBA: IgG anti subunidad NR1/NR2b en sangre.
Lancet Psychiatry. 2017 Jan;4(1):42-48
• Seguimiento por 6 meses.
• Evolución similar entre ambos grupos.
Lancet Psychiatry. 2017 Jan;4(1):42-48
Anticuerpos anti-rNMDA primer brote psicótico en niños.
43 • pacientes de 7–17 años (promedio 15 años).
38 • tenía imagen: 27 RM normal, 11 TC normal.
EEG en • 26: 24 normal/ 2 AE bifrontal.
• 6/43 anti NMDA (NR1) (+) (5 IgG, 1 IgM, 1 IgA)= 13%.
Anti• -rD2 3/43(3 IgG, 1 IgM, 0 IgA).
Biological Psychiatry March 15, 2015; 77:537–547
Anticuerpos anti-NMDA no IgG1 anti NR1.
• IgA, IgM reportados hasta en 10% de pacientes esquizofrénicos.
– También vistos en población sana.
• Anticuerpos contra otras subunidades
– 1 reporte de Rasmussen asociada a Ac contra GluN2 no se pudo volver a replicar resultado.
Dalmau, Graus. Physiol Rev 97: 839–887, 2017
Cuadro «clásico»: Evolución.
Compromiso de conciencia: •
Fluctuación nivel de conciencia, evolución – incluso a coma.
Disociación – en respuestas: resistencia a apertura ocular, pero sin respuesta a estímulo doloroso (similar a ketamina).
Psiquiátricos: Mutismo • akinético o catatonía, alternados con periodos de agitación.
Crisis convulsivas.•
Dalmau, Graus. Physiol Rev 97: 839–887, 2017
Cuadro «clásico»: Evolución.
Trastorno habla/lenguaje: Reducción de la fluidez • verbal, afasia, mutismo, parafasias.
Trastorno del movimiento: • diskinesias de extremidades y orofaciales (*), coreoatetosis, posturas distónicas, rigidez.
Disfunción autonómica: principalmente • taquicardia (menos frecuentemente bradicardia o bloqueos cardiacos), HTA, hipertermia, sialorrea.
Hipoventilación.•
Dalmau, Graus. Physiol Rev 97: 839–887, 2017
De 577 pacientes con Ac. anti rNMDA(+):
-Edad promedio: 21 años (8 meses a 85años).- 81% fueron mujeres.- 37% menores de 18 años.- 5% ≥ 45 años.
-39% de los menores de 12 años fueron
hombres.
Lancet Neurol 2013; 12: 157–65
Primer síntomas
65%
50%
Diferencia significativa entre los 3 grupos en trastorno de comportamiento, crisis y trastorno del movimiento (p>0.0001)
Lancet Neurol 2013; 12: 157–65
Cuadro Clínico: Niños
En niños, especialmente en menores de 12 años:
Los síntomas iniciales son principalmente neurológicos(Trastorno del movimiento y crisis) más que psiquiátricos.
Lancet Neurol 2013; 12: 157–65
Evolución.
• Dentro de las primeras 4 semanas:
– 87% desarrolla 4 o más síntomas de las 8 categorías previas.
– Sólo 1% (6 pacientes) continúa monosintomático.
Lancet Neurol 2013; 12: 157–65
• 23/571 pacientes síntomas psiquiátricos aislados.
• 5 como síntoma inicial, 18 en las recaídas.
• 43% asociada a tumor.
JAMA Neurol. 2013 September 1; 70(9)
Exámenes: INICIALES
• LCR anormal en 418/532 pacientes (79%)
• RM anormal en 180/549 pacientes (33%)
• EEG anormal en 432/482 pacientes (90%)
• Neoplasia 220/577 (38%):
– 97% mujeres
– 95% teratomas ováricos.
Lancet Neurol 2013; 12: 157–65
Exámenes: INICIALES
LCR :•
Normal – (~ 1/3)
Anormal (~ – 2/3)
Pleocitosis: • 5-200 células/mm3
Proteínas: • 33% proteínas sobre 45 mg/dL.
Glucosa: normal.•
BOC: • 9-60% (+)
Síntesis intratecal IgG aumentada.•
Journal of Child Neurology 2016, Vol. 31(9) 1150-1155
Resonancia Magnética
RM anormal • ~1/3:
Hiperintensidad en secuencias – T2/FLAIR.
AJNR Am J Neuroradiol. 2017 Jun;38(6):1070-1078
EEG
• Anormal 80-90%.
• Hallazgos inespecíficos.
– Lentitudes polimorfas difusas o focales.
– Lentitud delta rítmica.
– Extreme Delta Brush (30% adultos, <5% pediátricos).
– AE/Crisis focales o generalizadas eléctricas o clínicas.
Neurology 79 September 11, 2012
PET CT: Anti-NMDA
– Hipo/Hipermetabolismo lóbulo temporal unilateral, TE y cerebelo, corteza motora primaria bilateral, corteza premotora, área motora suplementaria.
– Patrón cruzado lóbulo temporal/cerebelo (diasquisis).
Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 2017Arq. Neuro-Psiquiatr. vol.69 no.2b São Paulo 2011
Búsqueda de tumor.
En pediatría, principalmente •teratoma:
Ecografía – transvaginal no siempre posible.
Ecografía – abdominopélvica.
RM TAP.–
PET: – NO es de elección para teratoma maduro (falsos negativos) ni tumores ováricos en general (FP y FN) utilidad en búsqueda de otros tumores.
Handb Clin Neurol. 2016;133:199-217.
Anticuerpos anti-rNMDA.
Lancet Neurol 2014; 13: 167–77
De preferencia: Buscar siempre en sangre Y LCR.
Tratamiento
• Primera línea (solos o en combinación):
– Metilprednisolona 30 mg/kg/día ev. por 3-5 días.
– Inmunoglobulina 0.4 g/kg/día por 5 días.
– Plasmaféresis 3-5 ciclos.
• Sin respuesta en 1-2 semanas: Segunda Línea:
– Rituximab 375 mg/m2 por semana por 4 semanas.
– Ciclofosfamida 750 mg/m2, 3 veces.
– Micofenolato 600 mg/m2.
Neuroimmunol Neuroinflammation 148 | Volume 3 | July 8, 2016
Cirugía/TtoTumor
Manejo de agitación
BDZ, difenhidramina, clonidina.•
Antipsicópticos • Reportes mayor intolerancia/efectos adversos: Síntomas extrapiramidales, mayor riesgo de SNM.
Menor afinidad de quetiapina a receptores D• 2 podría ser fármaco útil.
JOURNAL OF CHILD AND ADOLESCENT PSYCHOPHARMACOLOGY Volume 26, Number 10, 2016
Pronóstico.
mRS• 0-2 a los 24 meses: 81%.
60– % en mayores de 45 años.
Mortalidad • 7%
La mayoría con déficit cognitivos persistentes (atención, memoria •
episódica, funciones ejecutivas).
Factores asociados a buen outcome: •
Sin – necesidad de admisión a UCI.
Tratamiento precoz.–
Baja – severidad primeras 4 semanas.
Lancet Neurol 2013; 12: 157–65
• Hemograma +PBQ.• Test embarazo.• Screening metabólico .• VDRL, VIH.• LCR:
– Citoquímico, citológico, virus por PCR: CMV, VEB, VHS1–2.– BOC, Síntesis intratecal de IgG.
• TSH, T4L• Anticuerpos Antitiroideos, ANA, ENA, ANCA, FR, C3, C4, SAF.• Toxicológico.
Caso Clínico: C. M. I. Sexo femenino, 15 años.
• Trastorno movimiento, trastorno habla, síntomas autonómicos, hipoventilación, agitación/catatonía.
• Estadía en UCI prolongada, SE refractario.
• Anticuerpos anti-NMDA LCR: (+).
• Tratamiento:– Metilprednisolona, Ig, PE.– Rituximab.– Reingresos posteriores para rituximab.– Inicio azatioprina.
Comentarios: Encefalitis anti-NMDA
Proporción de pacientes con síntomas psiquiátricos aislados •
persistentes es baja.
Anticuerpos anti IgG• 1 contra NR1 patogénicos.
Anticuerpos IgA, IgM, Subunidad • 2 o 3 importancia no establecida aún.
Sospecha: EEG, RM, PL (BOC, síntesis IgG), estudio tumor.•
Idealmente: Anticuerpos anti• -rNMDA en LCR y suero.
Comentarios Finales.
PANDAS y anti• -rNMDA: dos modelos en que la inmunidad humoral está involucrada:
PANDAS – Existencia de asociación a SBHGA y rol de anticuerpos aún controversial.
Anti– -rNMDA Entidad clara, con rol de anticuerpos establecida.
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