Endotelinas
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FARMACOLOGÍA DE LOS RECEPTORES DE
ENDOTELINASBaiocchi Ureta, Franco Condezo Aliaga, Diana
Gallardo Castro, Joseph ArturoLoli Ausejo, David Enrique
Miranda Hurtado, César Jorge Obregón Rondón, Ana María Margarita
Uribe Vilcara, Andrés Alonso Velásquez Ignacio, Catherine Paola
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Endotelinas
Receptores de Endotelinas
Antagonistas y agonistas de los receptores de endotelinas
Acciones farmacológicas e implicancias clínicas
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ENDOTELINAS Una familia de péptidos compuestos de 21 aminoácidos con dos puentes
disulfuro.
Distribuidas en gran parte del organismo controlan la vasoconstricción tisular.
En el ser humano se han descrito tres tipos, diferenciadas por su secuencia peptídica y por lo tanto por su acción biológica.
Presenta una potente acción vasocontrictora sobre el endotelio vascular
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ENDOTELINA 1 (ET-1)Sintetizadas principalmente por células endoteliales y células del músculo liso vascular
en función del requerimiento del organismo: estrés, hipoxia o isquemia. Estas condiciones inducen la transcripción del mRNA de manera inmediata
Principal isoforma de las endotelinas
Función:vasoconstrictora --- primordialmenteproliferadora de células del músculo liso vascularproducción de fibroblastosproceso inflamatorio
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Producidos en el riñón y en el intestino por células aún no identificadas, también por la placenta, útero y miocardio
Función: no tiene funciones fisiológicas particulares
ENDOTELINA 2 (ET-2)
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ENDOTELINA 3 (ET-3)Produce en el cerebro, vias digestivas y en menor proporción en pulmones y riñon
Función: menor efecto vasoconstrictor
Estimula la producción de prostaglandinas, contribuyendo a la inhibición de la agregación plaquetaria, vasoconstricción y broncoconstricción pulmonar
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RECEPTORES DE ENDOTELINA
Receptor A Endotelina
(ETA)
Receptor B Endotelina
(ETB)
Receptor C Endotelina
(ETc)
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RECEPTOR A ENDOTELINAMayormente en células de músculo liso vascular
y miocardiocitos.
10 veces más afinidad por la ET-1 y ET-2 que por la ET-3
Mediadores de vasoconstricción, broncoconstricción, contracción de músculo liso uterino y secreción de aldosterona
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MECANISMO DE ACCIÓN RECEPTOR A
Proliferación celular
Activa la fosfolipasa C, induce un incremento de
inositol trifosfato, diacilglicerol y del calcio
intracelular contracción del músculo
liso
Vasoconstricción
El incremento del diacilglicerol y del
calcio estimula también a la
proteinkinasa C acción mitógena de
la ET-1.
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RECEPTOR B ENDOTELINAEn células endoteliales, células del musculares liso,
riñón, hígado y útero
Los tres tipos de endotelina tienen igual afinidad.
Mediadores de la relajación vascular en el endotelio por activación de la producción de óxido nítrico y prostaciclina
.
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MECANISMO DE ACCIÓN RECEPTOR B
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RECEPTOR C ENDOTELINA• Se tiene poca información• Se une a ET-3 con 3 o más veces mayor afinidad que a ET-1, • En células endoteliales y músculo liso. • Encontrado dentro de los melanóforos en Xenopus laevis.
Aun no se sabe si este receptor es un nuevo subtiponuevo subtipo o un homólogohomólogo de los otros tipos de receptores con diferencias
producto de la divergencia evolutiva.
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ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES DE
ENDOTELINAS
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Antagonista no selectivo
Enrasentan, Bosentan, Tezosentan.
Antagonista de los receptores A y B de la endotelina 1Administrado por vía oral, se elimina por completo por excrecion biliar.
Cuando ET-1 se une a algún receptor de endotelina se aprecia un aumento en la presión arterial pulmonar Bosentan actúa y lo hace bloqueando la interacción de la endotelina a través de un antagonismo competitivo, por lo cual se tendrá como consecuencia la disminución de la presión arterial pulmonar.
Mejora la capacidad de ejercicio, retrasa el deterioro clinico y la sintomatología de la enfermedad
Efectos adversos:CefaleaNasofaringitisEnrojecimiento facialHipotensiónSíncope
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Antagonista selectivo de los receptores ET A
Ambrisentan, Atrasentan, Sitaxentan, Avosentan, Clazosentan, Darusentan, Edonentan, entre otros.
Administra por vía oral Eficacia muy parecida a la del bosentan, pero posee una menor hepotoxicidad.Efectos adversos:
CefaleaAnormalidades en las enzimas del hígadoInsomnioInfección en el tracto respiratorio superior edema Congestión nasal.
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Antagonista selectivo de los receptores ETB
BQ-788
Es un antagonista que se encuentra en estudio
Se usa para demostrar la función endógena o exógena de las endotelinas.
Inhibe completamente el incremento de CMPc inducido por ET-1 o ET-3
Inhibe la broncoconstricción inducida por la ET-1
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Es un agonista selectivo del receptor de ETB.
Este agonista causa vasoconstricción en músculo esquelético normal, riñones y en el intestino delgado, pero no afecta el flujo sanguíneo de otros tejidos.
AGONISTAS DE LOS RECEPTORES DE
ENDOTELINAS
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ACCIONES FARMACOLOGICAS E
IMPLICACIONES CLÍNICAS
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Indometacina, ya que esta bloquea la acción de los prostanoides endógenos, los cuales son neutralizantes de la endotelina-1.
Cierre del Conducto Arterioso
Se le a atribuido en parte a la endotelina
Infartos cerebrales isquémicos
El uso de antagonistas de la ET-1 es vital para el manejo de accidentes cerebro vasculares, interrupción del suministro de sangre a cualquier parte del cerebro.
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• Tezosentan: Efecto Positivo• Bosentan: Efecto Negativo• Darusentan: Efecto positivo
Insuficiencia Cardiaca
Niveles altos de ET-1 están correlacionados con la severidad del desequilibrio hemodinamico y los sintomas en pacientes coninsuficiencia cardiaca
Ateroesclerosis y Enfermedad Coronaria
LDL induce la expresion de ET-1 en el endotelio y con ello la proliferación de musculo liso vascular a través de receptores Eta.
Por medio del uso de Bloqueadores LU 135252 – Darusentan, bloqueador del receptor ETa , se observó menor grado de ateroesclerosis a largo plazo
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• Bosentan Bloquea de manera no selectiva los receptores de endotelina efectos secundarios: elevacion de las enzimas hepáticas (mas grave)
• Sitaxentan y Ambrisentan Bloquean de manera selectiva a los receptores de endotelina han probado ser tratamientos que aumentan la capacidad de ejercicio de los pacientes y mejorar el funcionamiento hemodinámico de los pacientes.Efectos secundarios: Efectos toxicossobre el higado.
Hipertensión Arterial Pulmonar
USO TERAPÉUTICO