Enfermedad reumática asociada a la enfermedad ... Hepato...(SAM) como forma de presentación de AIJ...
Transcript of Enfermedad reumática asociada a la enfermedad ... Hepato...(SAM) como forma de presentación de AIJ...
Enfermedad reumática asociada a la enfermedad gastrointestinal y hepática¿Complicación, enfermedad compleja u
otra enfermedad?
5o Congreso Argentino de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición
Pediátricas
Dra. Carmen L. De [email protected]
Desde dónde se vea al paciente
¿Quién tiene la clave?
Mayor conocimiento de la fisiopatogenia de los mecanismos inflamatorios
Avances en los estudios genéticos
Hígado
enf. hepática autoinmune
daño hepático secundario
daño vascular
hepatotoxicidad
Intestino
enf. inflamatoria intestinal
daño vascular
toxicidad por fármacos
Enfermedad reumática asociada a ...
Enfermedad hepática autoinmune y manifestaciones reumáticas
“Autoinmunidad compartida”Czaja A. Curr Opin Rheumatol 2007
Más del 30% de los pacientes con hepatitis autoinmune tiene manifestacionesreumáticas
El 25% de los pacientes con enf. reumáticas tiene disfunción hepática
Autoanticuerpos: ANA, ANCA p, ASMAFR, anti Ro, anti La, antihistonas,anticardiolipinas (39%), anti CCP, etc.
Enfermedades reumáticas concurrentes con compromiso hepático
Síndrome de SjögrenSíndrome antifosfolipídicoEsclerodermia sistémica
Artritis reumatoideaArtritis idiopática juvenil
Enfermedad mixta del tejido conectivo
Lupus eritematoso sistémicoVasculitis (PAN, Behcet, etc.)
Autoanticuerpos antinucleares¿Traductores del lenguaje clínico?
Homogéneo: lupus, AIJ, etc.
Nucleolar: esclerodermia sistémica, etc.
Moteado (fino/grueso): Sjögren, enf. mixta, esclerodermia, cirrosis biliar primaria, etc.
Anticentrómero:CREST(calcinosis, Raynaud, disfunción esofágica, esclerodactilia, telangiectasias)
Prevalencia de síndromes de superposición de enfermedad hepática y enfermedades reumáticas
Enfermedad Hepatitisautoinmune
Cirrosis biliarprimaria
Colangitisesclerosante
Hepatitisautoinmune
____ 4,2-9% 1,4-49%
Lupus 2,7-20% 2,7-15% 1 caso
Sjögren 6-47% 35-57% 11 casos
Esclerodermiasistémica
11 casos 51,2% 1 caso
Selmi C, et al. Arthritis Research & Therapy 2011
Compromiso hepático en los pacientes con enfermedades reumáticas
•elevación de transaminasas leve a moderada
•hígado graso
•hepatotoxicidad por drogas
•hepatitis autoinmune
•cirrosis biliar primaria
•colangitis esclerosante primaria
•hiperplasia nodular regenerativa
•arteritis hepática
•hepatitis virales
•colangitis
Caso1. Paciente con lupus Niña de 12 años al inicio de la
enfermedad:
poliartritis
rash fotosensible
debilidad muscular
linfopenia
compromiso renal
aumento de enzimas hepáticas y gamma GT (con serología para hepatitis negativa y anticuerpos para hepatitis autoinmune negativos)
Lupus y compromiso hepáticoAbraham S, et al. Ann Rheum Dis. 2004
Hepatomegalia 39% Ictericia 24% Aumento de transaminasas y/o biopsia anormal 21% Biopsias:
esteatosis (12) cirrosis y hepatitis crónica activa (4) granulomas y necrosis centrolobulillar (3) hepatitis crónica persistente y microabscesos (2) hemocromatosis (1), colestasis (1), cirrosis biliar primaria (1),
cambios reactivos inespecíficos (1)
Caso 2. Paciente con síndrome antifosfolipídico
Niña de 6 años al inicio síndrome febril prolongado hepatoesplenomegalia ascitis sin compromiso renal ni cutáneo TGO 152,TGP 119, gamma GT 116 ANA 1/640, anti ADN + anti Ro, La, anti ASMA, anti LKM negativos anticoagulante lúpico +, anticardiolipinas + (Ig G 40) trombosis de la vena suprahepática izq. síndrome de Budd-Chiari
Síndrome antifosfolipídico e hígado
Presencia de anticuerpos anticardiolipinas (Czaja A. Curr Opin Rheumatol 2007) hepatitis autoinmune (39%) hepatitis C crónica (20%) hepatitis B crónica (14%)
Compromiso de la vasculatura intrahepática Síndrome de Budd-Chiari
3% del Registro Internacional de síndrome antifosfolipídico pediátrico(Avcin T, et al. Pediatrics 2008)
Posible papel en la patogénesis de la hiperplasia nodular regenerativa (Abraham S, et al. Ann Rheum Dis 2004)
aumento de enzimas hepáticas signos de hipertensión portal
Caso 3. Paciente con artritis idiopática juvenil sistémica
Niña de 22 meses al inicio, edad actual 19 años Síndrome febril prolongado con fiebre en picos Poliartritis, rash eritematoso y evanescente,
adenomegalias generalizadas Lab: reactantes de fase aguda elevados Sin hepatoesplenomegalia Sin serositis Curso sistémico, en una de las recaídas se
detecta aumento de transaminasas: TGO 403, TGP 778, gamma GT 46, autoanticuerpos negativos
Eco Doppler: leve aumento del tamaño hepático, ecoestructura levemente aumentada en forma difusa compatible con esteatosis
Biopsia hepática en 2003: hígado graso Eco Doppler: último control en 2011, normal
Artritis idiopática juvenil e hígado En formas sistémicas Enfermedad de Still del adulto Por toxicidad por fármacos (AINEs y MTX) Artritis reumatoidea del adulto:
transaminasas elevadas, aumento de gamma GT y fosfatasa alcalina (5-77%)
hallazgos histológicos: congestión hepática, esteatosis, inflamación del tracto portal
menos frecuentemente: cirrosis biliar primaria, hepatitis autoinmune y colangitis.
Schlenker C, et al. Clin Liver Dis 2011
El compromiso hepático se correlaciona con la actividad de la enfermedad
Caso 4. Paciente con AIJ con toxicidad por metotrexato
Inicio de la enfermedad a los 20 meses con oligoartritis, FAN +, sin uveitis
Evolución oligoarticular extendida (poli)
Tratamiento: metotrexato 10 mg semanales por vía SC
A los 6 años: TGO 86, TGP 69, gamma GT normal
Después de 1 año de suspensión normalizó las transaminasas
Se reinició MTX por vía oral con transaminasas normales
Hepatotoxicidad en pacientes con enfermedades reumáticas
Medicación Pruebas hepáticasalteradas
Significado clínico
AINEs Leve TGO/TGP Asintomático, resuelve conla suspensión
penicilamina,sulfazalacina
TGO/TGPfosfatasa alcalina
Reacción dehipersensibilidad
leflunomida TGO/TGP Se normalizan a medida quese continua el tratamiento
metotrexato TGO/TGP Potencial fibrosis/cirrosis(rara)
Anti TNF TGO/TGP Reactivación de hepatitis B,hepatitis autoinmune
Schlenker C, et al. Clin Liver Dis 2011
Caso 5. Paciente con síndrome de activación macrofágica (SAM) como forma de presentación de AIJ sistémica
Niña de 16 meses al inicio síndrome febril prolongado (fiebre en picos) rash eritematoso generalizado poliadenopatías hepatoesplenomegalia infiltrados pulmonares bilaterales (neumonía por parvovirus) sin serositis sin artritis (desarrolló artritis un año después) laboratorio: anemia, leucocitosis, plaquetopenia, ERS 8 mm/h,TGO
389, TGP 115, LDH 3.308, TG 556, albúmina 1,9, fibrinógeno 63 (200-400), dímero D 30 (hasta 500), ferritina >5.000 (10-70), TP 42%
médula ósea: hemofagocitosis
Criterios preliminares del síndrome de activación macrofágica secundario a AIJ
Clínicos Compromiso neurológico: irritabilidad, desorientación, letargo, cefalea,
convulsiones y coma. Hemorragia: púrpura, hematomas y sangrado de mucosas. Hepatomegalia: >3 cm debajo del reborde costal.
Laboratorio Descenso de plaquetas (<269 x 109/L) Aumento de aspartato amino transferasa (>59U/L) Descenso de leucocitos (<4.0 x 109/L) Hipofibrinogenemia (<2,5 g/L)
Anatomía patológica Hemofagocitosis (médula ósea, bazo, hígado, ganglios linfáticos)
Davi S, et al. J Rheumatol 2011; 38:764-768
Enfermedades reumáticas e hígado
En resumen...
“Enfermedad” por daño hepático secundario
hepatitis inespecíficaesteatosis
en relación con la actividad inflamatoria
de la enf. de base
Por hepatotoxicidad(fármacos)
ypor reactivación de hepatitis virales
(agentes biológicos)
Enfermedades hepáticas autoinmunes asociadas
hepatitis autoinmunecirrosis biliar primaria
colangitis esclerosante primaria
Por daño vascular
sínd. antifosfolipídicovasculitis
Caso 6. Paciente con enfermedad inflamatoria
intestinal de comienzo temprano Niña de 4 años que comenzó con diarrea con sangre a la tercera semana de
vida Fístula rectovaginal Episodios periódicos de fiebre prolongada y cuadros de sepsis graves con
cultivos negativos. Rash generalizado, dolor abdominal, diarrea, vómitos, inyección conjuntival y
aftas orales Linfadenopatías, esplenomegalia Detención de la curva de crecimiento La niña mejoró con corticoides y etanercept (anti TNF) Se buscaron mutaciones para enf. autoinflamatorias (sínd. febriles períodicos:
déficit de mevalonato kinasa o hiper IgD y para TRAPS) que fueron negativas.
Tres biopsias intestinales, la última: ciego e ileon con hiperplasia nodular, foco de actividad vinculable a úlcera aftoide. Hallazgos vinculables a EII (lesión focal). Colon ascendente, transverso y recto: rectitis inespecífica.
¿Próximas mutaciones a estudiar? Genes que codifican para el receptor de IL10 y para IL10.
Infecciones y autoinmunidad, estudios epidemiológicos
En los países desarrollados más del 40% de los niños presenta enfermedades alérgicas y existe un aumento progresivo de enfermedades autoinmunes (diabetes tipo1, enfermedad inflamatoria intestinal, esclerosis múltiple, lupus, etc.).
Menor exposición a bacterias: Potabilización del agua,
pausteurización de la leche y otros productos, inmunizaciones y uso de antibióticos.
Okada H. et al. Clin Exp Immunol 2010
Hipótesis del intestino o de la deprivación bacterianaLa microbiota comensal modela al sistema inmune.Las bacterias son el estímulo más potente del sistema inmune en un contexto normal, esta activación es a través del sistema de receptores de reconocimiento de patrones (receptores Toll-like)
Ben-Ami Shor D, et al. Clinic Rev Allerg Immunol 2013
T reg, superhéroes de la naturaleza
Son inhibitorias
CD4+ CD25+FoxP3+ en sangre de cordón de recién nacidos de madres expuestas al “farm effect” (Schaub et al. J Allergy Clin Immunol 2009)
Infección crónica con helmintos se asocia con inducción de T reg y mayor producción de IL-10 (Figueiredo et al. Infect Immun 2010)
Enfermedad inflamatoria intestinal
Formas infantiles ¿síndrome autoinflamatorio monogénico?
Mutaciones que producen falta de función del receptor IL10: IL-10R (OMIM#61148) (OMIM#61567) e IL-10 (OMIM#612381)
IL10 es la citoquina antiinflamatoria más importante
A nivel experimental, la eliminación de las cél.T reguladoras productoras de IL10 desencadena colitis en ratones
Presentación clínica: formas graves en el primer año de vida
Kole A, Maloy K. Curr Top Microbiol Immunol 2014Glocker E, et al. N Engl J Med 2009
Enfermedad inflamatoria intestinal
Interacción entre factores genéticos-inmunidad-ambiente
Enf. Crohn (EC): genes implicados en las vías de reconocimiento microbiano y de la respuesta inmune, como la autofagia
Colitis ulcerosa (CU): genes implicados en la integridad y función de la barrera intestinal
Manifestaciones extraintestinales: artritis (25% de los pacientes) periférica (grandes articulaciones) axial (espondilitis y sacroileitis) HLA B27+
Marcadores inmunológicos: ANCA p en 60-70% de CU y en 15-25% EC
Rabizadeh S, Dubinsky M. Rheum Dis Clin N Am 2013