Enfermedades neurometabólicas: Orientación diagnóstica a ...

Enfermedades neurometabólicas: Orientación diagnóstica a partirde la clínica neurológica.

Dr. Leonardo García- Méndez 1 Dr. María G. Jiménez-Méndez 2

Autores:

Recibido para publicación: 15 de Mayo 2017Aceptado para publicación: 21 de Mayo 2017

ResumenLas Enfermedades Neurometabólicas (ENM) son trastornos bioquímicos en la estructura y/o función de proteínas, de origen genético, por mutaciones en el ADN, causando un dé�cit enzimático con acumulación del sustrato o producción de metabolitos anormales. Consideradas enfermedades raras por su escasa incidencia, en su conjunto constituyen un motivo de admisión, consulta y morbimortalidad infantil frecuente. Las formas clínicas de presentación incluyen la forma de “intoxicación”, las que afectan el metabolismo energético y las que afectan las moléculas complejas con compromiso de las organelas celulares (lisosomas, peroxisomas). El diagnóstico preciso y oportuno de las ENM es crucial, especialmente para aquellos trastornos que son tratables o manejables, con menor impacto en los pacientes, evitando no solo la muerte sino secuelas irreversibles. El diagnóstico clínico es el primer paso para su abordaje partiendo de la elaboración de una adecuada historia clínica, recolección detallada de antecedentes familiares y personales, considerando la edad de la aparición de los síntomas, siendo el periodo neonatal donde la mayoría debutan. La exploración física completa por aparatos y sistemas con especial énfasis en el examen neurológico, permite solicitar con mayor precisión los exámenes complementarios correspondientes para realizar una aproximación diagnóstica más acertada. El uso de herramientas diagnósticas mediante programas electrónicos, algunos de ellos disponibles gratuitamente como el Programa NeurometPlus (www.neurometplus.com), permite alcanzar de forma rápida y efectiva el diagnóstico más probable, así como manejo médico y tratamiento disponible actual.

Palabras Clave: neurometabólicas, neuropediatría, diagnóstico clínico.

AbstractNeurometabolic Disorders are conditions caused by alterations in the biochemical structure and function of proteins resulting from changes in DNA, causing a lack or dysfunction of an enzyme leading to an accumulation of a substrate or production of abnormal metabolites. Though considered rare diseases, due to low incidence, together they constitute a frequent cause for pediatric admissions and consultations with signi�cant morbidity and mortality in childhood. Neurometabolic disorders may be classi�ed as disorders of intoxication, energy metabolism, or those disorders a�ecting complex molecules compromising the cellular organelles (lysosomes and peroxisomes). A timely and precise diagnosis is crucial especially in treatable conditions in order to avoid irreversible sequelae and even death. When encountering a child with a potential neurometabolic disorder, making a clinical diagnosis is the �rst step which should include an adequate clinical history, taking into consideration the age of onset of symptoms, and a detailed family history. The neonatal period is when the majority of these conditions make their debut. A complete physical exam with special emphasis on the neurological exam allows for greater precision to help guide the complementary exams that correspond to each condition in order to reach the most probable diagnosis. The use of diagnostic tools including electronic programs and databases, some of which are free of charge such as NeurometPlus (www.neurometplus.com), allow a quick and e�ective diagnosis, along with a guide for medical management and current treatment regimens available.

Keywords: neurometabolic, neuropediatrics, clinical diagnosis.

Con�ictos de interés: Los autores certi�can que no existen con�ictos de interés que impidan la correcta publicación de este artículo y que el artículo es original y no ha sido publicado previamente en ninguna revista cientí�ca médica.

Pediátr Panamá 2017; 46 (2): 112-118Enfermedades neurometabólicas García- Méndez

Ponencias

1 Neurólogo Pediatra y Medicina de Sueño. Pediatric Neurology Clinic. McAllen, Texas, USA.2 Neurólogo Pediatra. Investigadora Neuroclínica. Pediatric Neurology Clinic.McAllen ,Texas ,USA. Correo electrónico:[email protected]

112

Pediátr Panamá 2017; 46 (2): 112-118

IntroducciónA principio del siglo XX Sir Archibald Garrod en su discurso de

1908 al Colegio Real de Médicos de Londres, utilizó la expresión Error Congénito del Metabolismo (ECM) para describir un grupo de trastornos (alcaptonuria, pentosuria benigna, albinismo y cistinuria) aparentemente causados por defectos puntuales en el metabolismo, debido a fallas o ausencias de una enzima que cataliza un paso especí�co en una ruta metabólica 1, señalando que eran enfermedades de por vida y hereditarias.1

La secuenciación del genoma humano ha permitido estudiar

los ECM o Enfermedades Neurometabólicas (ENM) de�nidas como trastornos bioquímicos en la estructura y/o función de proteínas, de origen genético, por mutaciones en el ADN. 2 Dicha mutación puede causar un dé�cit enzimático con acumulación del sustrato, producción de metabolitos anormales o reducción del producto. Otras veces, la proteína implicada se encarga del transporte transmembrana y origina un dé�cit de la sustancia que debería ser transportada. Por último, el cambio estructural de la proteína puede conllevar un aumento de la actividad enzimática y un exceso de producto 3,4. Con mucha frecuencia son monogénicas y de herencia autosómica recesiva (AR). 2

Desde un punto de vista �siopatológico, los ECM pueden dividirse en defectos en la síntesis o catabolismo de moléculas complejas, defectos en metabolismo intermedio y de�ciencias en la producción o utilización de energía.5 En consecuencia, pueden involucrar múltiples órganos y sistemas, siendo las manifestaciones neurológicas y las digestivas las más frecuentes. 4

Hoy en día se calcula que existen más de 700 ECM, con más de 600 genes conocidos 6, y el número va en aumento constante debido a la identi�cación de nuevos trastornos metabólicos. 6, 7 Aunque considerados individualmente los ECM son enfermedades raras, en su conjunto constituyen más de 5% de las admisiones en un hospital pediátrico, con una fre¬cuencia en la población general de cerca de 1/2000 nacidos vivos 8, de ellos 50% desarrolla la enfermedad durante el período neonatal, de los cuales solamente una quinta parte tienen tratamiento más o menos efectivo 9, siendo su incidencia difícil de precisar debido a los escasos datos estadísticos.10

Desde la perspectiva clínica, la aproximación diagnóstica en neuropediatría debe plantearse mediante una adecuada secuencia diagnóstica, donde la sospecha clínica, tomando en cuenta la edad del paciente, los hallazgos clínicos, permitan solicitar los exámenes complementarios necesarios ofreciendo al

pediatra y al neuropediatra una mejor base para el diagnóstico, manejo y tratamiento.11 El diagnóstico preciso y oportuno de las ENM es crucial, especialmente para aquellos trastornos que son tratables o manejables, con menor impacto en el individuo, evitando no solo la muerte sino secuelas irreversibles. 10,12

Datos clínicos que apoyan la existencia de una ENM en niños con problemas neurológicos

Antecedentes Familiares• Consanguinidad: la existencia de algún grado de

consanguinidad es importante determinar en todo niño son sospecha de ENM, dado que la mayoría son AR. 2 Realizar el árbol genealógico es una herramienta útil.

• Antecedentes Familiares: interrogar si existen familiares con el mismo proceso, hermanos en casos de herencia AR, con patrón de transmisión vertical en casos de herencia autosómica dominante (AD), ligada a X (de madres a varones), o mitocondrial (maternal en algunos casos del ADN mitocondrial)

• Historia Familiar de abortos, muertes súbitas o niños fallecidos de causa no aclarada.13

Antecedentes Personales• Período libre de síntomas• Sepsis neonatal “sin etiología clara”• Relación de síntomas con cambios en la dieta• Rechazo a la alimentación• Alteraciones bioquímicas características (acidosis, hiperamonemia, Hipoglicemia, etc.)• Episodios neurológicos agudos• Regresión de funciones neurológicas• Falla de Crecimiento no relacionado con malnutrición• Historia de afectación de órganos, aparatos y sistemas. • Dismor�as faciales (DF)

Formas de Presentación Clínica de ENM Desde una perspectiva �siopatológica, las ENM se dividen en

tres grupos 5: Grupo 1: trastornos que dan lugar a “intoxicación”. Abarca ECM

intermediario que conducen a intoxicación aguda o progresiva por acumulación de sustancias tóxicas proximales al bloqueo metabólico. Se incluyena. Las ECM del catabolismo de los Aminoácidos (AA):

fenilcetonuria (PKU) incluida en el screaning neonatal 14, enfermedad de la orina con olor de jarabe de arce (EOJA), homocistinuria, tirosinemia, etc.

b. La mayoría de las acidurias orgánicas, galactosemia, intolerancia hereditaria a la fructosa.

Enfermedades neurometabólicas García- Méndez

Ponencias Pediátr Panamá 2017; 46 (2): 112-118

113

c. Las intoxicaciones por metales ( Wilson, Menkes, hemocromatosis) y por�rias.

Todos comparten semejanzas clínicas: no inter�eren con el desarrollo embrionario-fetal y se presentan con un intervalo libre de síntomas y con signos clínicos de “intoxicación” (Ver tabla 1). Aunque la �siopatología es algo diferente, en este grupo también se incluyen los errores congénitos de la síntesis y catabolismo de los neurotrasmisores (monoaminas, GABA y Glicina), errores de la síntesis de aminoácidos (serina, glutamina y prolina/ornitina).

Grupo 2: trastornos que afectan al metabolismo energético. Los síntomas se deben a una de�ciencia de la producción o utilización de la energía dentro del hígado, miocardio, músculo, encéfalo u otros tejidos (Ver tabla 1). Producen enfermedad multisistémica y miopatía. 10 Se dividen a su vez en defectos de la energía mitocondrial más graves y en general no tratables y de la energía citoplásmica menos graves e incluyen: trastornos de la glucólisis, del metabolismo del glucógeno y la glucogénesis, hiperinsulinismo, anomalías del metabolismo de la creatina.

Grupo 3: trastornos que afectan la síntesis o catabolismo de moléculas complejas, afectando las organelas celulares. Los síntomas son permanentes, progresivos, independientes de acontecimientos intercurrentes y no relacionados con la ingesta de alimentos. Pertenecen a este grupo todos los trastornos con almacenamiento lisosómico, anomalías peroximales, desórdenes del trá�co y el procesamiento intracelulares, como la de�ciencia de la α1 antitripsina, trastornos congénitos de la glucosilación y los errores congénitos de la síntesis de colesterol. 2 (Ver tabla 1)

1. Síntomas tempranos o antenatales: se destacan: a) Malformaciones verdaderas: malformaciones esqueléticas, cardiopatías congénitas, aplasias viscerales y defectos del tubo neural, b) Displasias: corticales, quistes corticales, anomalías de fosa posterior, riñones poliquísticos, quistes hepáticos y c) Signos funcionales: Retardo del Crecimiento intrauterino (RCIU), hidropesía fetal, hepatoesplenomegalia, microcefalia.17

2. Crisis agudas y recurrentes: comienzo más tardío de los síntomas: coma, ataxia, vómitos, acidosis. Intolerancia al ejercicio, IC, falla renal, hepática u otras vísceras.

3. Síntomas neurológicos crónicos y progresivos: muchas veces inadvertidos por años como algunos síntomas gastrointestinales, 18 y otros síntomas más llamativos como: hipotonía, demora del desarrollo, trastorno del desarrollo intelectual, epilepsia, deterioro neurológico, signos psiquiátricos.

4. Presentaciones especí�cas y permanentes de órganos y sistemas: cardiológicas, dermatológicas, endocrinológicas, gastrointestinales, hematológicas, etc. 2.

Signos clínicos especí�cos: cuando se enuncia que se debe tener un buen olfato para el diagnóstico de las ENM, es una expresión literal debido a que muchas cursan con un olor particular o especial tanto corporal como de la orina (Ver tabla 2), por lo que es otro aspecto clínico importante para el abordaje diagnóstico y la descripción de la ENM.

Aproximación clínica según síntomas sospechosos por aparatos y sistemas

Las ENM, pueden cursar de forma multisistémica afectando múltiples órganos de forma simultánea, otras sin embargo tienen preferencia por determinado órgano donde de forma preferencial son las principales manifestaciones. Las manifestaciones neurológicas son muy �oridas. A continuación se resumen los principales síntomas por aparatos y sistemas de ENM más comunes.



114Circunstancias Clínicas: las ENM se presentan en cuatro grupos de circunstancias clínicas, que debenser tomadas en cuenta ante la sospecha diagnóstica:

Diagnóstico Clínico por Grupos EtariosPresentación Neonatal y Lactancia Temprana:

Las formas de presentación son muy variadas y van desde

manifestaciones absolutamente inespecí�cas a síntomas cardíacos, respiratorios, hepáticos, digestivos, renales o hematológicos, con presentación multisistémica. 19

Se debe sospechar una ENM ante todo deterioro neurológico rápido y progresivo sin causa aparente (en ausencia de infección, de pérdida del bienestar fetal, de distocia del parto o de prematuridad). De los grupos clínicos antes expuestos (Grupo I, II y III), un 70% de los recién nacidos (RN) inicia los primeros síntomas en forma de “Intoxicación”. Se trata en general de RN aparentemente sanos, que tras un intervalo libre de pocas horas a varios días, inician una clínica de deterioro neurológico progresivo, lento al inicio, con rechazo de alimento, vómitos, fallo de medro y muy especialmente alteraciones del tono muscular con mani�esta y casi constante hipotonía. Rápidamente se instaura un grave deterioro neurológico (convulsiones, depresión del sensorio y coma), con una “catástrofe” metabólica (acidosis metabólica, cetosis, hipoglucemia, aumento del ácido láctico, hiperamonemia, trombocitopenia, coagulopatía) y evolución fatal si no se sospecha la enfermedad y se inicia un tratamiento precoz. El intervalo entre el nacimiento y los síntomas clínicos pueden oscilar entre horas y semanas, dependiendo de la naturaleza del bloqueo metabólico y del medio ambiente. 2

Un 15% mani�esta un alarmante dé�cit energético. 20 Se mani�esta entonces un fallo agudo hepático, miocárdico, muscular, renal o del sistema nervioso. Lógicamente, las manifestaciones pueden ser tan variadas como retardo, estancamiento ponderal, alteraciones del ritmo respiratorio, convulsiones, hipotonía, miopatía, cardiomiopatía, fallo cardíaco o renal, arritmias, defectos de conducción, colapso circulatorio, muerte súbita, DF e incluso malformaciones que pueden detectarse prenatalmente por ultrasonografía. En estas circunstancias suelen existir manifestaciones bioquímicas más o menos constantes como hipoglucemia severa, acidosis metabólica y aumento del ácido láctico. La presentación clínica es con frecuencia menos evocadora y exhibe una gravedad variable. 2

Y �nalmente un 15 % un grupo de miscelánea, con manifestaciones clínicas muy variadas y que mayoritariamente comprometen el metabolismo de las moléculas complejas 20.

En este grupo las manifestaciones son aún más variadas e inespecí�cas como por ejemplo cataratas, hidrops fetal (HF), anemia, ictericia colestática, ascitis, edema, trastornos



115

de coagulación, hepatoesplenomegalia o manifestaciones neurológicas como un retardo del desarrollo, micro/macrocefalia, trastornos de la migración neuronal o DF. 21

Las convulsiones en el período neonatal como forma de expresión de una disfunción neurológica son una de las manifestaciones neurológicas más comunes en los ENM. Algunos pacientes debutan con crisis en los primeros días y en general éstas se van instaurando junto a otras manifestaciones sistémicas. Predominan las crisis generalizadas, seguidas de las mioclonías y �nalmente del estado de mal convulsivo neonatal. 19

Presentación InfantilA partir de los dos primeros años de vida las manifestaciones

neurológicas de ENM son: retraso psicomotor, hipotonía, regresión neurológica, convulsiones, síntomas neurológicos de�citarios transitorios, afección cerebelosa, piramidal o extrapiramidal, leucodistro�as o dismielinizaciones, neuropatías y miopatías. El Síndrome de Reye o similar a éste, síndrome de muerte súbita del lactante o episodios con riesgo vital 20. Los síntomas digestivos (vómitos, disfunción hepática, fallo de medro, ictericia, etc.) son frecuentes4. Algunos síntomas aparecen en relación con el tipo de alimentación, como la intolerancia hereditaria a la fructosa 21 y la galactosemia.

Presentación infancia tardía/adolescencia: Los cuadros neurológicos que se instauran en este período suelen ser regresivos.5 La aparición de crisis convulsivas agudas, inexplicables, recurrentes o refractarias a cualquier edad también debe ser una alarma para ENM. Algunas manifestaciones pueden ser precipitadas por un acontecimiento intercurrente o sin causa franca. La ingesta excesiva de proteínas, el ejercicio agotador y condiciones que potencien el catabolismo de proteínas pueden originar descompensaciones. La encefalopatía aguda, la ataxia aguda intermitente o conducta alterada pueden ser signos de ENM, así como síntomas psiquiátricos, intolerancia al ejercicio, mioglobinuria recurrente, crisis de dolor abdominal recurrente, crisis de vómitos con letargia, dolor óseo, Síndrome de Reye. Síntomas neurológicos crónicos y progresivos como deterioro cognitivo, discapacidad intelectual, demora del desarrollo pueden ser comunes a muchas condiciones neurológicas pero obligan a descartar ENM entre otras.

Presentación adulta: La prevalencia de ENM en la población adulta es desconocida en muchos países.

Pérez J y colaboradores analizaron las características clínicas de pacientes adultos con ECM en España con una revisión de 500 casos 7, siendo los trastornos de los Aminoácidos los más frecuentes (22%), 52% con síntomas del grupo 1 “intoxicación”. Algunos estudios con�rman demora en el diagnóstico, con�rmando que hasta un 53% por ciento de los pacientes son diagnosticados en la vida adulta. 22 En un paciente adulto con encefalopatía o coma inexplicable o síntomas neuropsiquiátricos agudos obligan a considerar ENM como los trastornos del ciclo de la urea, defectos de la remetilación de la homocisteína, por�rias agudas entre otras.

Examen FísicoDespués de haber realizado una detallada anamnesis y

revisión de todos los antecedentes, el examen físico completo y enfocado es la clave para llegar a un diagnóstico de manera oportuna. La inspección del estado general del paciente, su reactividad al medio, estado del sensorio permite sugerir algún cuadro de intoxicación. 23 Del mismo modo la presencia de características dismór�cas sugieren trastornos de la macromolécula (enfermedad peroxisomal y lisosómicas), enfermedades mitocondriales. El examen ocular y el fondo de ojo es la ventana para diagnosticar ENM. Las cataratas en un neonato es altamente sugestivo de Galactosemia. Tomar en cuenta el olor anormal del paciente que como ya se mencionó es una característica muy común de los ENM (ver tabla 2). Valorar la piel si presenta o no ictericia permite encontrar síntomas que pueden orientar el diagnostico. Valorar sus signos vitales, la taquipnea asociada a acidosis respiratoria en un neonato enfermo puede sugerir defecto en el ciclo de la urea. En el examen clínico por sistemas la exploración cardiaca en descarte de cardiomegalia, cardiomiopatía dilatada puede aumentar la sospecha de defecto en la oxidación de ácidos grasos, AG tipo 2, entre otras. La palpación abdominal en busca de visceromegalias (hepato o hepatoesplenomegalia) que sugieran enfermedad de depósito lisosomal, galactosemia, tirosinemia o trastorno mitocondrial. Finalmente la exploración neurológica es fundamental. Evaluar cognición, comportamiento, presencia de movimientos anormales, características de la marcha, tono, re�ejos, coordinación, la regresión de habilidades ya adquiridas, y si presenta convulsiones es muy importante detallar la semiología de las crisis e inicio de las mismas. Habrá que sospechar un ECM cuando se observa compromiso de más de un órgano o sistema. 24



116

Herramientas para la aproximación diagnóstica: NeurometPlusNeurometPlus es un programa disponible en la web, gratuito que consta de 630 condiciones clínicas, con posibilidad de actualización y de expansión. Una vez registrado, el programa puede ser usado de varias maneras. Primero, como una colección de condiciones, donde se busca el nombre de la patología y puede imprimirse la información, o bien puede realizarse la búsqueda de palabras o textos especí�cos presentes en las condiciones, mediante el uso de “operadores” que facilitan dicha búsqueda. Por último, se puede utilizar el sistema de �ltros, seleccionando campos especí�cos presentes en las 3 sub-tablas del programa, las cuales son: a) edad de comienzo, b) síntomas y signos, y c) exámenes de laboratorio y otros exámenes especiales anormales presentes en las condiciones del programa. Una vez seleccionados los campos de búsqueda de cada sub-tabla, se activa el botón de búsqueda y el programa mostrará solo las condiciones que contienen los campos solicitados, haciendo una lista del diagnóstico diferencial solicitado. Contiene así mismo imágenes, videos que facilitan la aproximación diagnóstica. Una forma sencilla y rápida tan solo con proporcionar los datos de un paciente, y le brindará la información de los exámenes complementarios a solicitar y si dispone o no de tratamiento médico o dietético para su abordaje. 11

Conclusiones: Las ENM son enfermedades raras, en su conjunto

constituyen un motivo de admisión, consulta y morbimortalidad infantil. El diagnóstico preciso y oportuno de las ENM es crucial, especialmente para aquellos trastornos que son tratables o manejables, con menor impacto en el individuo, evitando no solo la muerte sino secuelas irreversibles 11,12. Este diagnóstico parte de la elaboración de una adecuada historia clínica, con la recolección detallada de los antecedentes familiares y personales, detallar la edad de la aparición de los síntomas, ya que la clasi�cación por grupos etarios permite descartar un gran número de ellas, la exploración física completa por aparatos y sistemas con especial énfasis en el examen neurológico donde mayormente presenta sus manifestaciones. El uso de herramientas diagnósticas como el Programa NeurometPlus disponible de forma gratuita por internet: www.neurometplus.com, permite alcanzar el diagnóstico más probable, así como su manejo médico y posibilidad de tratamiento de forma rápida y efectiva.

Referencias 1. Garrod EA. The incidence of alkaptonuria: a study clinical

individually. Yale J Biol Med. 2002; 75(4): 221-231.2. Sanjurjo P, Baldellou A. Diagnóstico y tratamiento de las

enfermedades metabólicas hereditarias 4a ed, Ergon, Madrid, 2014.

3. Bearn AG, Miller ED. Archibald Garrod and the development of the concept of inborn errors of metabolism. Bull Hist Med. 1979;53(3):315-28.

4. Palacios A, García O, García-Silva MT. Diagnóstico de los errores innatos del metabolismo An Pediatr Contin. 2008;6(6):347-52

5. Saudubray J. Clinical approach to inherited metabolic diseases. In: Inborn Metabolic Diseases. Diagnosis and Treatment. Fernandes J, Saudubray J, Van den Berghe G (eds). 5th edition. Springer-Verlag Berlin, 2012. pp 1-52.

6. Reid ES, Papandreou A, Drury S et al. Advantages and pitfalls of an extended gene panel for investigating complex neurometabolic phenotypes. Brain 2016;139(11): 2844–2854.

7. Pérez-López J, Ceberio-Hualde L, García-Morillo JS et al. Clinical characteristics of adult patients with inborn errors of metabolism in Spain: A review of 500 cases from university hospitals. Mol Genet Metab Rep. 2017; 10:92–95

8. Ho�man GF. Selective screening for inborn errors of metabolism: past, present and future. Eur J Pediatr .1994; 153(7 Suppl 1): S2-8.

9. Rebage V, López J, Baldellou A. Enfermedades metabólicas de presentación neonatal, en Enfermedades metabólicas hereditarias en Sanjurjo P, Baldellou A. Ed Ergon, 2014

10. Campistol J. Orientación diagnóstica de las enfermedades neurometabólicas basada en la clínica, estudios metabólicos y neuroimagenológicos. Medicina. 2013; 73(Supl. I):55-62.

11. García-Méndez L. NeurometPlus: enfoque práctico del manejo de niños con enfermedades neurometabólicas y neurogenéticas. Rev Chil Pediat.2016; 87(1):16-19.

12. Németh AH, Kwasniewska AC, Lise S et al. Next generation sequencing for molecular diagnosis of neurological disorders using ataxias as a model. Brain 2013; 136 (Pt 10): 3106–18.

13. van Sprosen FJ, Molendijk H, Erwich JJ, Smit GP. Inherited metabolic disease and pregnancy: consequences for mother and child. Ned Tijdschr Geneeskd. 2003;147(6):235-40.

14. Therrell BL, Padilla CD, Loeber JG et al. Current status of newborn screening worldwide: 2015. Semin Perinatol. 2015; 39(3):171-187.

15. Moggio M, Colombo I, Peverelli L et al. Mitochondrial disease heterogeneity: a prognostic challenge. Acta Myol. 2014; 33(2):86-93.

16. Ogier de Baulny H. Management and emergency treatment of neonates with suspicious of inborn errors of metabolism. Semin Neonatol 2002; 7(1): 17-26.



117

17. Cabello JF, Giugliani R. Errores innatos del Metabolismo. Rev. Med. Clin. Condes - 2015; 26(4) 483-486.

18. Saudubray JM, Nassogne MC, de Lonlay P, Touati G. Clinical approach to inherited metabolic disorders in neonates: an overview. Semin Neonatol 2002; 7(1): 3-15.

19. Campistol J. Enfermedades metabólicas en el periodo neonatal con presentación neurológica. Medicina. 2007; 67 (6/1): 561-568.

20. Leonard JV, Morris AA. Diagnosis and early management of inborn errors of metabolism presenting around the time of birth. Acta Paediatr. 2006;95(1):6-14.

21. Tran C. Inborn Errors of Fructose Metabolism. What Can We Learn from Them? Nutrients 2017; 9 (4): pii: E356. doi: 10.3390/nu9040356.

22. Sirrs S, Hollak C, Merkel M et al. The frequencies of di�erent inborn errors of metabolism in adult metabolic centres: report from the SSIEM Adult Metabolic Physicians Group. JIMD Rep. 2016;27:85-91. doi: 10.1007/8904_2015_435. Epub 2015 Oct 9.

23. Mohamed S. Recognition and diagnostic approach to acute metabolic disorders in the neonatal period. Sudan J Paediatr 2011; 11(1): 20-28.

24. Bravo P, Castro G. Actualización en el manejo agudo de errores congénitos del metabolismo. Rev Chil Pediatr 2014; 85 (4): 421-427.



118

Enfermedades neurometabólicas: Orientación diagnóstica a ...

Documents

Transcript of Enfermedades neurometabólicas: Orientación diagnóstica a ...