ENTENDIENDO EL CAKUT

LUZ ESTHELLA GONZALEZ CHAPARRO NEFRÓLOGA PEDIATRA FUNDACIÓN CARDIOINFANTIL

Docente U El Bosque ,U del Rosario ,U de la Sabana .Fucs

• 1.DEFINICION GENERALIDADES

• Epidemiologia • Magnitud del problema

• 2. ENTENDIENDO CAKUT • A.Embriologia • B. Epigenetica • C. De la teoria a la práctica

CONTENIDO

Definición

Epidemiología

MAGNITUD DEL PROBLEMA

• La gravedad de las malformaciones renales está condicionada fundamentalmente por el número de nefronas funcionantes presentes al nacimiento (ERCT)

• El diagnóstico genético de CAKUT es un desafío debido a la heterogeneidad genética y fenotípica y la penetración incompleta.

Wiesel A, Queisser-Luft A, Clementi M, et al. Prenatal detection of congenital renal malformations by fetal ultrasonographic examination: an analysis of 709,030 births in 12 European countries. Eur J Med Genet 2005; 48:131.

193 neonatos y 505 niños entre 1 mes y 24 meses . Todos dx ERC

Cakut 48% 70%-

ENTENDIENDO CAKUT

A.EMBRIOLOGIA

Primeros glomerulos 9-10 semana (orina)

INVOLUCIONA

PRIMERAS NEFRONAS : Drenan al conducto mesonéfrico .

YEMA URETERAL . Pelvis cálices uréteres , túbulo proximal, asa de Henle, túbulo distal conductos colectores .Ramificación radial .Numero de nefronas .

BIRTH DEFECTS RESEARCH (PART C) 102:374–381 (2014) 375

1. CONDENSACION . De células mesenquimales inducidas por la yema ureteral

2. AGREGACION TUBULAR en el extremo de la vesicula renal

3. REMODELACIÓN DE LA YEMA en forma de S o coma

4. Regulacion por factor ede transcripcion

NEFROGENESIS

RAMIFICACION NEFROGENESIS

FACTORES DE TRANSCRIPCIÓN

• Mesénquima secreta GDFN (Factor neurotrófico derivado de la glia)inductor del conducto mesonefrico para originar la yema ureteral

REGULACION DE LA NEFROGENESIS

Pax 2

GDNF –RET WT1 HGF

IGF -II

REGULACION DEL BROTE URETERAL

Pax 2 RET

BMP-7

Arch.Latin.Nefr.Ped.2002;2(1

MIGRACION DEL RIÑON METANEFRICO

GENÉTICA Y CAKUT : SINDROMÁTICO /NO SINDROMÀTICO EPIGENÈTICA

GENÉTICA Y CAKUT : SINDROMÁTICO /NO SINDROMÀTICO

• 1. Formas Sindromáticas

• Primero estudiadas. • Causadas por mutaciones puntuales en genes individuales . • Muestran fenotipos complejos con compromiso renal y

extra-renal. • Genes Codifican factores de transcripción y proteínas

reguladoras. • Penetrancia de estas mutaciones suele ser incompleta y

el fenotipo muy variable, incluso dentro de la misma familia.

GENÉTICA Y CAKUT : SINDROMÁTICO /NO SINDROMÀTICO

2. NO SINDROMATICO

• Estudios constituyen un reto . • Pax2 : descritas mas de 55 mutaciones pueden explicar diferentes

fenotipos de CAKUT aislados • HNF1b (factor nuclear de hepatocitos 1b), factor de transcripción en

embriogénesis del páncreas e hígado es responsable de formación de anormalidades quísticas del riñón.

• Mutaciones PAX2 y HNF1b pueden explicar hasta 15% de los casos de CAKUT. PAx2 :

Hipodisplasia

HFN1 b :Riñones Displasiacos

quisticos Int. J. Mol. Sci. 2017, 18, 796

• ESCAPE proporcionó el primer análisis amplio de la contribución de genes del desarrollo renal (HNF1b, PAX2, EYA1, SIX1 y SALL1) en una gran cohorte de niños con hipodisplasia renal

• 22% de todos los niños con hipodisplasia renal multiquística tienen mutación de HNF1b, lo que sugiere detectar esta mutaciones en todos los individuos con displasia renal quística.

J Am Soc Nephrol 17: 2864–2870, 2006. doi: 10.1681/ASN.2006030277

Especificación T proximal y diferenciación de la nefrona terminal

• La ramificación es modificada por múltiples factores:

• Slit, Robo y receptor de angiotensina-2

• Slit y Robo2 son proteínas de orientación que regulan la ramificación y la unión vesicoureteral.

• Las mutaciones de Robo están asociadas

con RVU.

Developmental Genetics and Congenital Anomalies of the Kidney and Urinary Tract. J Pediatr Genet 2016;5:51–60.

EPIGENÈTICA

• 3. FACTORES AMBIENTALES Y EPIGENETICA

•

Evolution, kidney development, and chronic kidney disease, Semin Cell Dev Biol (2018),

DE LA TEORIA A LA PRACTICA

5. Clasificación CAKUT

25% de los casos se acompaña de malformaciones genitales; como agenesia miulleriana o alteraciones en las vesículas seminales -Mutaciones en genes RET o- GDNF en casos esporádicos - Asociado a síndromes de Alaguille , TRX-X , S Regresión caudal, S Fraser ;S hipoparatiroidismo y sordera , Kallman, Pallister Hall , Rubinstein Taybi , Towens Bronk

AGENESIA RENAL UNILATERAL HIPOPLASIA /DISPLASIA RENAL

• Uni o bilateral • Puede acompañarse de RVU

EPU • Mutaciones en Pax2 RET FGF

Slit Robo Y receptor de angiotensina

• Sde S.Fraser S Allaguille , S

braquiotorenal ,S regresión caudal, S Cornelia lange S hipoparatiroidismo sordera Y displasia. S Rubinstein Taibi

DISPLASIA RENAL MULTIQUISTICA

• Parénquima renal está completamente sustituido por quistes de diverso tamaño que le dan al riñón un aspecto macroscópico de racimo de uva. • Quistes no se comunican entre si , túbulos indiferenciados

con presencia de cartílago , Tejido no funcionarte , Uréteres en general atrésicos .

• Hasta 90 % involucionan • 30% RVU contralateral

• Genes HFN1 b MCDK2 UF2XPNPEP3 • Asociados ; S MECKEL - GRUBER Allaguille , Sindrome

coloboma renal S PPAX2 S Fraser S Kallmann , Sindrome HNF1B , S Noonan , S Displasia renal hepatica y pancreatica , S de Simpsom Golabi Behmel , S de Zelleweger

Caracterización de niños trasplantados con CAKUT: a propósito de su evolución

FCI 2005-2017 n=101

Gonzalez Luz Esthella [1]Prado Olga Lucia [2] Ortiz Wendy [2] , Prada Mayerly [1] Gastelbondo Ricardo [1], Orjuela Camilo(3), Malo Gustavo(3), Benavides Carlos [4).

• 1Nefrología Pediátrica 2 Fellow de Nefropediatría 3Urología Pediátrica 4Cirugía de trasplante .

Caracterización de niños trasplantados con CAKUT: a propósito de su evolución .

FCI 2005-2017 n=101

Caracterización de niños trasplantados con CAKUT: a propósito de su evolución .

n FCI 2005-2017

Caracterización de niños trasplantados con CAKUT: a propósito de su evolución .

n=101 FCI 2005-2017

Edad al Caracterización de niños trasplantados con CAKUT: a propósito de su evolución . FCI 2005-2017

ante

Caracterización de niños trasplantados con CAKUT: a propósito de su evolución . FCI 2005-2017

Caracterización de niños trasplantados con CAKUT: a propósito de su evolución n=101.

FCI 2005-2017

ANOMALIS DEL PARENQUIMA RENAL

NUMERO DE PACIENTES %

Hipoplasia / displasia 16 34 %

ANOMALIAS DE MIGRACION

Riñon en herradura /ectopias 0 0 %

ANOMALIAS DE LA YEMA URETERAL /SITEMA COLECTOR

Valvas de uretra posterior 6 13%

Uropatia obstructiva RVU/PN cronica

10 25%

Vejiga Neurogenica /Meningocele

4 9%

OTRAS ASOCIACIONES

OTRAS : Sindrome de Alagille S Lowe, S prunne Belly, S de Cassamasima , Nefronoptisis Rokitanski Mayer Kuster Vacter

11 23 %

CAKUT NO CAKUT

Caracterización de niños trasplantados con CAKUT: a propósito de su evolución

FCI 2005-2017

Caracterización de niños trasplantados con CAKUT: a propósito de su evolución FCI 2005-2017

Infecciones urianrias

Caracterización de niños trasplantados con CAKUT: a propósito de su evolución .

FCI 2005-2017

• 1. Conclusiones • CAKUT son la causa más importante de enfermedad renal crónica en

la infancia. • Justifican el 40- 50% de los tx renales en niños • El manejo de CAKUT representa un reto y enfoque incluya cada vez

mas la óptica del manejo multidisciplinario con interés creciente por los conocimientos de genética.

• Control de diabetes materna , Déficit de vitamina A y medicamentos en la gestación Seguimiento de por vida .

• El seguimiento de estos pacientes requiere un protocolo de transición a adultos .

• Énfasis en la importancia de la teoría del “posible “ numero de nefronas y el riesgo de ERC.