Erwin Chiquete. Inmunología del melanoma

8/9/2019 Erwin Chiquete. Inmunologa del melanoma

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Inmunologa en el

melanoma

Dr. en C. Erwin ChiqueteMedicina InternaBiologa Molecular en Medicina

[email protected]

O.P.D. Hospital Civil de Guadalajara C.U.C.S.


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Objetivos

Describir la neoplasia conocida como

melanoma.

Discutir la importancia del melanoma comoproblema de salud.

Describir la fisiopatologa molecular del

melanoma.

Referir los mecanismos de la respuesta

inmune normal y alterada en presencia del

melanoma.


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Definicin


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Los melanomas son neoplasias

originadas de los melanocitos.

Los melanocitos son clulas que

derivan de la cresta neural (ectodermo)y que residen en la epidermis y en

algunas ocasiones en la dermis.

Definicin

Thompson JF, et al. Lancet. 2005


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Definicin

Melanocito normal


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El melanoma puede originarse a

partir de virtualmente cualquierepitelio tegumentario (piel y

mucosas), incluyendo los cuerpos

coroideos.

Sin embargo, el melanoma

cutneo es el ms comn.

Definicin



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Melanoma coroideo maligno

Diagnstico


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Existen cuatro tipos bsicos de

melanoma cutneo: De diseminacin superficial.

Lntigo maligno.

Lentiginoso acral.

Nodular.

Definicin


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Definicin

Melanoma cutneo maligno


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Epidemiologa


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Epidemiologa

En Mxico, de 1988 a 1999 se

reportaron 3 975 defunciones atribuidasal melanoma cutneo maligno, con un

promedio anual de 210 casos.

De estas muertes, 54%correspondieron al gnero masculino y

46% al femenino.

Mxico

Jacobo-Parada R, et al. Gaceta Mexicana de Oncologa. 2000


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Epidemiologa

Si bien se considera que en Mxico el

riesgo de melanoma es bajo, ha mostradoun patrn ascendente.

En el periodo de 1982 a 1988 se

reportaron 267 casos nuevos por ao. Encambio en el periodo de 1993 a 1998 se

reportaron 937 casos nuevos, anualmente.

Mxico

Jacobo-Parada R, et al. Gaceta Mexicana de Oncologa. 2000


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Diagnstico


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DiagnsticoLas manchas hipercrmicas o

lesiones pigmentarias de la piel seencuentran entre los hallazgos ms

comunes en la exploracin fsica.

El reto es distinguir las lesionesbenignas (ej. lunares) de los

melanomas.



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DiagnsticoEn la prctica clnica suele

escaparse el diagnstico de unmelanoma debido a que en ocasiones

no se realiza una exploracin fsica

completa, que implique la inspeccinde zonas de la piel usualmente

cubiertas por ropa.



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Asimetra

Bordes

Color

Dimetro

MalignoBenigno

Simtrico Asimtrico

Bordes irregularesBordes regulares

Un tono Varios tonos

< 6 mm 6 mm

Criterios

ABCD

Evolucin

Un quinto criterio se

ha agregadorecientemente, que

enfatiza el cambio

en el aspecto que

puede sufrir un nevobenigno hacia su

transformacin en

un melanoma.

Abbasi NR, et al. JAMA. 2004


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Diagnstico

Melanoma

(todos los criterios presentes)


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CriterioSensibilidad

(%)

Especificidad

(%)

A 57 72

B 57 71

C 65 59

D 90 63

E 84 90BCD 100 98

Todos 43 100

Diagnstico

Abbasi NR, et al.JAMA

. 2004


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Diagnstico

Melanoma amelantico


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Melanoma nodular

Diagnstico


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Melanoma de diseminacin superficial

Diagnstico


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Melanoma metasttico

Diagnstico


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DiagnsticoToda lesin hiperpigmentaria

sospechosa de ser melanoma (por loscriterios ABCDE) es candidata para

biopsia.

Una biopsia excisional que abarque2-3 mm de tejido sano es aceptable y

puede ser teraputica.



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Diagnstico

En casos en que la reseccincompleta no es posible (ej. en zonas

en las que la desfiguracin es un

riesgo), se puede practicar biopsia

incisional, pero nunca un raspado.



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Fisiopatologa


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Fisiopatologa

El factor ambiental ms relacionadoal desarrollo del melanoma cutneo

maligno es la exposicin crnica

intermitente a los rayos solares UV-B

(espectro de 290-320 nm).


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FisiopatologaLos rayos solares UV-B pueden

originar un melanoma debido a que:

Daan directamente al ADN de las clulas

expuestas, provocando mutaciones.

Estimulan la produccin de factores de

crecimiento, que aceleran la proliferacin.

Debilitan la respuesta inmune en la piel.

Promueven la sntesis de especies reactivas

de oxgeno que daan al ADN y suprimen la

apoptosis.


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FactorRiesgo

relativo

Fuerte historia familiar 35-70

Dbil historia familiar 3

Lunares benignos mltiples 11

Lunares atpicos mltiples 11

Melanoma previo 8.5

Otro cncer de piel previo 2.9

Receptores de transplantes 3

SIDA 1.5

Piel tipo I (se quema, no broncea) 1.7

Pecas 2.5

Ojos azules 1.6

Pelo rojo 2.4

Quemaduras solares de segundo grado 2.5



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L

unares benignos mltiples

Fisiopatologa


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Fisiopatologa

Especialmente se han identificado dos

genes cuyas mutaciones confieren un

riesgo del 60% al 90% de presentar

melanoma cutneo maligno en algn

momento de la vida.

Estas mutaciones son en los genesCDKN2A (p16) y CDK4.

No se recomienda el tamizaje gentico.

Tsao H, et al. New EnglJMed. 2004


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Fisiopatologa

El melanoma es el resultado de

mutaciones acumuladas en el genoma

del melanocito.

Estas mutaciones le confieren

gradualmente a la clula su proliferacin

desregulada y posteriormente suscaractersticas de evasin de la

respuesta inmune, invasin y metstasis.


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Fisiopatologa

Las alteraciones genticas iniciales que

conducirn a un melanoma maligno son

alteraciones del ciclo celular normal delmelanocito, que lo lleva a proliferacin

desmesurada.

El ciclo celular es todo lo que hace una

clula entre una divisin (ej. mitosis) y la

siguiente.Sauter ER, et al. MolCarcinog. 1998


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FisiopatologaCiclo celular normal

INICIO

G1 G2S M

SG1 G2 M

Cinasa

(Cdk)

Ciclina G1

CiclinasG1

Cinasa

(Cdk)

Ciclina M

Ciclinas

mitticas


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FisiopatologaCiclo celular normal

Si la clula no puedereparar el dao al DNA

entonces se suicida, es

decir, se desencadena la

maquinaria enzimtica quela lleva a apoptosis.


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Fisiopatologa

Dao al ADN ymutaciones gnicas

Nada

Hiperproliferacin

Cncer

Muerte celular


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Fisiopatologa

Hiperproliferacin

Mutaciones gnicas

Evasin de la respuesta inmune

Mutaciones gnicas

InvasinMutaciones gnicas

Metstasis

Resistencia a

agentes

antineoplsicos


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Fisiopatologa

A pesar de que puede existir una

fuerte predisposicin gentica al

melanoma, la mayora de las

mutaciones que finalmente presenta el

melanoma maligno son adquiridas.


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Fisiopatologa

Las mutaciones adquiridas ocurren todos

los das por simple azar, pero se puede

aumentar la probabilidad de que ocurran con

factores como la radiacin UV-B.

Una vez que se adquieren cierto nmero

de mutaciones y que se ha evadido al

sistema de vigilancia inmune, la malignidad

comienza su camino.


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Fisiopatologa

El melanocito neoplsico produce

ciertas protenas normales en grandescantidades, o bien, produce protenas

que normalmente no debe sintetizar.

Estas protenas son factores decrecimiento, enzimas, protenas de

sealizacin intracelular, etc.

Qu mutaciones le confieren al melanoma sus caractersticas?


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Fisiopatologa

Estas protenas son de hecho

antgenos que han sido usados como

marcadores que distinguen al

melanoma de otras neoplasias, as

como blancos moleculares en eltratamiento de este cncer.

Qu mutaciones le confieren al melanoma sus caractersticas?

Sauter ER, et al. MolCarcinog. 1998


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FisiopatologaQu mutaciones le confieren al melanoma sus caractersticas?

Las protenas expresadas de forma

anormal por el melanoma y que leconfieren sus caractersticas son,

hasta el momento descritas:

ras. Estimula la proliferacin. N-rasmutado est presente hasta en el 60% de

todos los melanomas.Sauter ER, et al. MolCarcinog. 1998

Chin L, et al. Gene Develop. 1998


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FisiopatologaQu mutaciones le confieren al melanoma sus caractersticas?

c-myc. Hiperproliferacin y anclaje a lamatriz extracelular.

c-ret. Melanognesis anormal.

p16. Producto del gen CDKN2. Es un

importante gen supresor de tumores. Suinactivacin (ej. delecin) se ha reportado

en 40% a 80% de los melanomas.


Chin L, et al. Gene Develop. 1998


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De diseminacin superficial.

Lntigo maligno.

Lentiginoso acral.

Nodular.

Crecimiento

radial inicial.Curso

relativamente

lento

Crecimientovertical desde

el inicio.

Metstasis

temprana.

Fisiopatologa



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Fisiopatologa

El espesor del tumores el mejor indicador

pronstico del comportamiento del

melanoma, seguido por la presencia delmelanoma en ganglio linftico centinela.

Los tumores de 3.5 mm se

reduce a 35%.



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Fisiopatologa

Melanoma metasttico en ganglio centinela

(tincin inmunohistoqumica para S100)


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Fisiopatologa

En el desarrollo de su fenotipo

maligno, el melanoma expresa

protenas de adhesin que le dan la

capacidad de adherirse a sitios lejanos

distintos de la piel, as como enzimas

que le ayudan a brirse paso entre lostejidos que invade.



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Fisiopatologa

Estas protenas de adhesin y

enzimas proteolticas son, entre otras:

ICAM-1.

MUC18.

Ganglisidos (GM2, GM23, GD2 y GD3.

Colagenasas, enzimas fibrinolticas, etc.



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Fisiopatologa

Tambin secreta factores de

crecimiento como:

TGFE. TGFF.

PDGF.

IL-8.

MSHSauter ER, et al. MolCarcinog. 1998


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Respuesta inmune


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Inmunologa

Normalmente, cuando aparece un

melanocito neoplsico, comienza a

expresar antgenos quedesencadenan una respuesta inmune.

As, clulas como los linfocitos T

CD8+, clulas dendrticas y clulas NK

(entre otras), se encargan de darle

muerte a las clulas del melanoma.


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Inmunologa

Sin embargo, para que los

melanocitos anormales puedan ser

destruidos, se requiere de lapresentacin de antgenos en el

contexto del HLA de clase I.

De no darse esta presentacin de

antgenos, el melanocito escapar a la

eliminacin por el sistema inmune.


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Inmunologa

Por desgracia, con el tiempo se

inactiva la expresin de las molculasde HL A de clase I (sobretodo HLA-

A2), de tal forma que la clula

cancerosa ya no presenta esacredencial de identificacin que la

distingue como clula anormal.

Entonces por qu se escapa de la respuesta inmune?


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Inmunologa

HLA-A2

Linfocito CD8+

Melanocito transformado

Antgeno tumoral


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Inmunologa

Las personas que tienen un

melanoma que an expresa HLA-A2tienen una mayor probabilidad de

responder al tratamiento convencional

y a las vacunas con conjugados de

antgenos tumorales.

Kufe DW, editor. Cancer Medicine. 3rd ed. 2003

Falus A, et al. Trends Immunol. 2001


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Inmunologa

La identificacin molecular de

antgenos tumorales ha permitido eldiseo, desarrollo y la aplicacin

clnica de vacunas contra el cncer.

El melanoma es de hecho elprototipo de este tipo de manejo.



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Inmunologa

Actualmente se cuenta con resultados

de estudios clnicos en fase II y III, as

como otros an en marcha que arrojanresultados alentadores.

Se usa la vacunacin para personas

que padecen del melanoma, no paraprevenirla aparicin del mismo. Es decir,

son parte de la terapia adyuvante del

melanoma.


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Inmunologa

Se emplean antgenos solos o biencombinaciones de stos, con

adyuvantes de la respuesta inmune,

como la vacuna BCG.



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Inmunologa

Algunos antgenos usados en las

distintas vacunas son:

MART-1.

gp100.

Tirosinasa.

GM2 o GD3.



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InmunologaTratamiento

El tratamiento de un melanoma

consiste en la extirpacin quirrgica de

la lesin.

Para disminuir la probabilidad de

residiva en melanomas de bajo grado,se usa la terapia adyuvante, con

inmunomoduladores.


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El tratamiento adyuvante actualmente

aceptado consiste en la administracin

de interfern alfa 2a o 2b (IFNE-2a, IFN

E-2b).

Esta protena favorece la presentacinde antgenos tumorales y el ataque de

las clulas tumorales por el sistema

inmune.


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Se ha utilizado interleucina 2 (IL-2) en

conjuncin con IFN E-2b para aumentarlas probabilidades de supervivencia y de

vida libre de enfermedad.

Sin embargo, su uso an no est

aceptado para la prctica clnica regular.


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Gracias

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