ESPECIAL

INMUNOTERAPIA CONTRA EL

CNCER

Las defensas contra el cncerKaren Weintraub

Investigacin y Ciencia, junio 2016

Desactivar el cncerJedd D. Wolchok

Investigacin y Ciencia, julio 2014

Una nueva arma contra el cncer

Avery D. Posey Jr., Carl H. June y Bruce L. LevineInvestigacin y Ciencia, mayo 2017

Vacunas contra el cncerEric Von Hofe

Investigacin y Ciencia, diciembre 2011

El cientfico pacienteKatherine Harmon

Investigacin y Ciencia, octubre 2012

Un interruptor para la terapia gnica

Jim KozubekInvestigacin y Ciencia, mayo 2016

Viroterapia contra el cncerDouglas J. Mahoney, David F. Stojdl y Gordon Laird

Investigacin y Ciencia, enero 2015

Inmunoterapia contra el cncerLloyd J. Old

Investigacin y Ciencia, noviembre 1996

EDITAPrensa Cientfica, S.A.

Muntaner, 339 pral. 1a, 08021 Barcelona (Espaa)precisa@investigacionyciencia.es

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ESPECIAL n.o 36 ISSN: 2385-5657

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CONTENIDO

ESPECIALInmunoterapia contra el cncer

Una seleccin de nuestros mejores artculos sobre las distintas estrategias de inmunoterapia contra el cncer.

Takaaki Kajita Angus Deaton Paul Modrich Arthur B. McDonald Shuji Nakamura May-Britt Moser Edvard

I. Moser Michael Levitt James E. Rothman Martin Karplus David J. Wineland Serge Haroche J. B. Gurdon Adam G. Riess Andr K. Geim Carol W. Greider Jack

W. Szostak E. H. Blackburn W. S. Boyle Yoichiro Nambu Luc Montagnier Mario R. Capecchi Eric Maskin Roger

D. Kornberg John Hall Theodor W. Hnsch Richard Axel Frank Wilczek Riccardo Giacconi Daniel Kahneman

Toyoichi Tanaka Carl E. Wieman Eric A. Cornell Alan G. MacDiarmid Eric R. Kandel Paul Greengard M. J. G.

Veltman Gerard t Hooft Ahmed H. Zewail Amartya Sen William D. Phillips Stanley B. Prusiner Steven Chu

Robert F. Curl Richard E. Smalley David M. Lee Martin L. Perl Paul J. Crutzen C. Nsslein-Volhard Alfred G. Gilman

Joseph H. Taylor Kary B. Mullis Pierre-G. De Gennes Erwin Neher Bert Sakmann Henry W. Kendall Harold Varmus J. Michael Bishop Thomas R. Cech Norman F. Ramsey Jack Steinberger Leon M. Lederman Susumu

Tonegawa Jean-Marie Lehn Heinrich Rohrer Gerd Binnig Rita Levi-Montalcini Stanley N. Cohen Joseph L. Goldstein Klaus Von Klitzing Michael S. Brown Simon Van der Meer Niels Kaj Jerne Cesar Milstein Carlo Rubbia Kenneth G. Wilson Aaron Klug Arthur L. Schawlow Roald Hoffmann

N. Bloembergen David H. Hubel Torsten N. Wiesel Walter Gilbert James W. Cronin Steven Weinberg Renato

Dulbecco David Baltimore Christian De Duve Wassily W. Leontief Gerald M. Edelman Hans A. Bethe Manfred Eigen Charles H. Townes M. F. Perutz Macfarlane Burnet

George W. Beadle Albert Einstein

Descubre todos los artculos enwww.investigacionyciencia.es/nobel

MS DE 100 PREMIOS NBELhan explicado sus hallazgos en

Investigacin y Ciencia

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La estimulacin del sistema inmunitario est dando resultados prometedores

en la lucha contra el cncerKaren Weintraub

M E D I C I N A

Defensas cncer

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Una nueva generacin de tratamientos refuerza la capacidad del sistema inmu-nitario para combatir las clulas cance-rosas y ha logrado resultados notables en los ltimos cinco aos.

Miles de personas afectadas por cncer avanzado de pulmn o de piel, o por diversos tipos de leucemia y linfoma, han sido tratadas y mu-chas parecen haberse curado.

Los investigadores desarrollan nuevos medicamentos y combinaciones que en los prximos aos podran devenir en tratamientos ms seguros y eficaces que los actuales.

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mente modificadas, frmacos, etctera. Tambin se comienzan a combinar los tratamientos con el fin de mejorar su eficacia y, si es posible, reducir los efectos secundarios. Pero ya nadie duda de la posibilidad de emplear el sistema inmunitario para vencer al cncer, al menos por algn tiempo. Presenciamos el final del principio de la historia de la inmunoterapia, apostilla Eric Rubin, vicepresidente de oncologa clnica en los laboratorios de investigacin de Merck.

XITO LQUIDOEl sueo de combatir el cncer por medio del sistema inmuni-tario se remonta al menos 125 aos, cuando el mdico neoyor-quino William Coley inyect bacterias a algunos pacientes con el propsito de potenciar la energa curativa natural del cuerpo. El experimento de Coley fue secundado por otros doctores, pero cay en el olvido gradualmente tras su muerte en 1936. Fue des-bancado por los avances en la quimioterapia y los tratamientos con hormonas y anticuerpos, cuyos resultados eran ms unifor-mes y beneficiaban a un mayor nmero de enfermos.

Pese a todo, la idea de estimular el sistema inmunitario nunca ha perdido del todo su vigencia, un mrito atribuible en parte al Instituto de Investigacin del Cncer, una enti-dad filantrpica neoyorquina fundada en 1953 por la hija de Coley. En las ltimas dcadas, gracias a la biologa molecular el conocimiento acerca del funcionamiento y los errores del sistema inmunitario ha progresado, lo cual ha permitido a los especialistas en oncologa renovar su arsenal con armas inmu-nolgicas ms potentes.

Entre las dianas ms atrayentes destacan ciertos tipos de cncer del aparato circulatorio y linftico, como la leucemia y el linfoma. Estas neoplasias surgen cuando diversos tipos de clulas madre (hemocitoblastos) que engendran los glbulos rojos y blancos de la sangre (entre otros tejidos), mutan y crecen sin control desplazando a las clulas sanas y usurpando sus funciones vitales. Muchos de esos tumores lquidos aparecen a raz de alteraciones en un componente del sistema inmuni-tario: los linfocitos B. En circunstancias normales, ese tipo de linfocitos genera anticuerpos contra las bacterias y los virus y, en concurso con los linfocitos T, ayuda a coordinar otras respuestas inmunitarias. Pero cuando se tornan cancerosos, destruyen el cuerpo desde el interior.

A finales del siglo pasado se desarroll el equivalente bio-lgico de un misil teledirigido que reconoce la protena CD20, presente en la superficie del linfocito B en un momento concreto,

Karen Weintraub es periodista especializada en salud y ciencia y escribe para STAT (www.statnews.com), USA Today y The New York Times, entre otras publicaciones.

Karen Koehler, de 59 aos, profesora jubilada de educacin especial en Park Ridge, en Nueva Jersey, parece haber sido agra-ciada con el milagro de la inmunoterapia en su primer intento. A principios de 2015 le informaron de que aparentemente es-taba curada de otro tipo de cncer, en su caso la leucemia. El tratamiento, de apenas un par de horas, consisti en una nica inyeccin de algunas de sus propias clulas inmunitarias ge-nticamente modificadas para combatir con mayor eficacia las clulas cancerosas. Con todo, no ha sido un camino de rosas: tras la administracin permaneci varios das en cuidados intensivos porque su sistema inmunitario se desboc, un contratiempo que la mantuvo hospitalizada varias semanas. Aun as, el tratamiento result eficaz, pues un mes despus las imgenes no hallaron rastro del cncer en su cuerpo.

Michelle y Karen son dos de los miles de enfermos que han recibido varias clases de inmunoterapia en el ltimo lustro. Sus vivencias ilustran el reto de esta novedosa estrategia contra el cncer. Un tratamiento que, en lugar de exponer el cuerpo a sustancias qumicas txicas o la radiacin para acabar con las clulas cancerosas, vigoriza esas clulas complejas y altamente interactivas y manda seales de alarma moleculares para que las propias defensas del organismo ejecuten esa misin desde dentro. Los resultados hasta ahora han sido alentadores. La inmunoterapia se est convirtiendo a marchas forzadas en una estrategia fundamental contra algunos tipos de cncer, junto con la ciruga, la radioterapia y la quimioterapia.

En el curso de los ensayos clnicos con una nueva inmu-noterapia dirigida contra un tipo muy agresivo de leucemia, el 90 por ciento de los pacientes experiment una remisin completa. Los mdicos no hallaron en ellos rastro alguno de la enfermedad. Y si bien algunos acabarn sufriendo recadas, para muchos otros la respuesta al tratamiento parece ser la cura permanente. En otros ensayos, ms de la mitad de los participantes tratados con la inmunoterapia a causa de un me-lanoma avanzado pueden ahora contar en aos y no en meses su esperanza de vida. La inmunoterapia est cambiando el paradigma de nuestra manera de tratar el cncer, afirma Gary Gilliland, presidente y director del Centro de Investigacin del Cncer Fred Hutchinson, en Seattle.

Forzoso es reconocer que an es demasiado pronto. Los pocos aos en que se ha aumentado la esperanza de vida para ciertos tipos de cncer significa que an hay pacientes que mue-ren. Por ello, el estudio de estrategias destinadas a potenciar la respuesta inmunitaria no cesa: vacunas, virus, clulas gentica-

Si a Michelle Boyer le hubieran diagnosticado el cncer de piel avanzado que padece en 2010 y no en 2013, segura- mente no seguira con vida. El melanoma, el tumor cutneo ms mortfero, se haba extendido desde un lunar de la espalda a sus pulmones, y saba que el pronstico era poco halageo. Pero a partir de mayo de 2013, esta jo-ven de Seattle de 29 aos comenz a recibir una serie de tratamientos innovadores, algunos disponibles solo desde dos aos antes, que empujaron a su sistema inmunitario a reconocer, atacar y reducir los tumores. Hoy todava no est curada y las inmunoterapias han minado su salud, pero agradece estar viva y espera que la actual tanda de tra-tamiento, o la siguiente, consigan los resultados milagrosos de los que otros pacientes hablan en Internet. As es

mi vida en este momento. La gente opina que en mis circunstancias es difcil ser optimista, pero para m es normal, no supone tanto esfuerzo como puede parecer, confiesa.

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www.statnews.comwww.statnews.com

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hacia el final de su existencia. El rituximab es un anticuerpo monoclonal que incita a los linfocitos T a hacer algo inusual: atacar y destruir los linfocitos B maduros portadores de CD20.

El problema es que la protena CD20 no es un marcador especfico del cncer. La exhiben tanto los linfocitos B normales como los cancerosos, por lo que el tratamiento los mata sin dis-tincin. La mayora de la gente puede vivir sin linfocitos B. (Ello no ocurre con los de tipo T, como demuestra el gran nmero de muertes causadas por la infeccin del virus del sida, cuya diana es precisamente ese ltimo tipo.) Una vez que el frmaco desapareca del cuerpo, la mayora de pacientes comenzaba a producir nuevos linfocitos B a partir de las clulas madre de la mdula sea. Los ensayos clnicos en los aos noventa demos-

traron que la combinacin de la quimioterapia con el rituximab era particularmente eficaz contra los tumores causados por los linfocitos B.

La leucemia de Karen la motiv una mutacin de los linfo-citos B, pero el rituximab le causaba graves efectos secunda-rios y no acababa de ser plenamente eficaz, por lo que decidi dejarlo. Adems, diversas pruebas indicaban que su cncer era resistente a la quimioterapia convencional. Puesto que la enfermedad empeoraba a ojos vista, los mdicos le ofrecieron un tratamiento inmunitario experimental concebido contra su leucemia, y acept.

El objetivo de la nueva terapia era destruir todos los linfoci-tos B de su organismo, al igual que el rituximab, pero con dos

MIChEllE BoyEr supo en 2013 que padeca un cncer de piel avanzado. Tras seis tandas de inmunoterapia, no est curada pero est viviendo ms de lo que los mdicos pronosticaban.

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matices importantes. El primero es que la diana del frmaco es otra protena del linfocito B, la CD19. Y el segundo, que, en lugar de recurrir a un frmaco que dirigiese los linfocitos T contra esa protena presente en el cuerpo de la paciente, los mdicos tomaron un camino ms directo. Extrajeron algunos de sus linfocitos T y los modificaron genticamente para que reaccionaran en el acto contra la protena CD19, sin mediacin de ningn estmulo.

Ese tipo de clulas recibe el nombre de linfocitos T portado-res de receptores antignicos quimricos, o T-CAR, para abreviar. Los T-CAR presentan rasgos propios de los linfocitos T y B, a semejanza de las quimeras, criaturas mitolgicas engendradas supuestamente por la unin de animales distintos. La terapia con T-CAR sigue siendo experimental, pero se espera que la Agencia Federal de Frmaco y Alimentos de EE.UU. (FDA) aprue-be su uso general el ao que viene.

Los linfocitos T-CAR dirigidos contra la protena CD19 se multiplicaron con tal rapidez en el cuerpo de Karen que la dosis que recibi el 10 de febrero de 2015 bast para eliminar de raz todos sus linfocitos B. Pero a diferencia de otros pacientes, no pudo fabricar nuevos, aunque por suerte para ella, hay una alter-

nativa: cada mes recibe a lo largo de una hora una inyeccin de anticuerpos artificiales, gammaglobulinas, que la protegen con-tra las infecciones. Opina que las inyecciones son un desperdicio de tiempo, pero no es quimio, as que lo llevo bien, comenta.

El tratamiento con T-CAR le provoc algo peor que las nu-seas de la quimioterapia: una tormenta de citocinas, o sn-drome de liberacin de citocinas. Esta reaccin ocurre cuando se activa a la vez un nmero mucho mayor de linfocitos T de lo que es habitual. La activacin libera un torrente de mensajeros qumicos, las citocinas, que el sistema inmunitario emplea en sus comunicaciones. Ello desencadena un frenes de actividad, hasta el punto de que se convierten en una seria amenaza para las clulas sanas, puesto que destruyen los tejidos inalterados y acaban causando fallos multiorgnicos.

En el caso de Karen, la tormenta lleg muy rpido. Sinti un gran malestar apenas una hora despus de recibir sus lin-focitos T modificados. Esa misma noche ingres en cuidados intensivos, donde permaneci ocho das, la mitad de ese tiempo en coma. No recuerda lo sucedido, pero s las alucinaciones de das despus, cuando pidi a las enfermeras que la ayudaran a reservar mesa en un restaurante con un par de golfistas famosos.

Una vacUna contra eL cncer?Atacar a las clulas cancerosas con su propio ADN podra ayudar a erradicar los tumores y a prevenir recidivas

Beatriz M. Carreo y Elaine R. Mardis

Durante ms de una dcada, los inves-tigadores han estado intentando estimu-lar los sistemas de defensa antitumorales de los pacientes con la ayuda de vacu-nas. Este tipo de vacunas no estn disea-das para impedir la aparicin del cncer. En lugar de ello, dotan al sistema inmunitario de las armas adecuadas contra su enemigo, las clulas cancerosas. Normalmente, estas no se diferencian lo bastante de las clu-las normales para que el sistema inmu-nitario las reconozca y reaccione contra ellas, pero hemos ideado maneras de dela-tar y abordar algunas protenas exclusivas de los tumores.

las clulas humanas estn recubiertas de las llamadas autoprotenas, que sirven como indicadoras para el sistema inmunitario. hacen las veces de un documento de identi-dad que indica si una sustancia pertenece al cuerpo y no debe ser atacada. Por desgra-cia, esas protenas tambin cubren el exte-rior de las clulas cancerosas. los primeros esfuerzos de nuestro equipo y de otros para

crear una vacuna contra el cncer tal vez fracasaron porque estimulaban el sistema inmunitario para buscar protenas que estn presentes, en distinto grado, en ambos tipos de clulas.

hace poco hemos descubierto pro-tenas que solo se hallan en los tumo-res. Al analizar las secuencias genmi-cas del tumor y del tejido normal del paciente hemos identificado pro-tenas exclusivas del cncer. Des-pus, hemos estudiado cules de ellas generan una intensa reaccin por parte de las molculas inmuni-tarias encargadas de dirigir la res-puesta del organismo contra las sustancias extraas, las protenas del complejo mayor de histocom-patibilidad, o MhC. Con esa infor-macin se pueden crear vacu-nas personalizadas a base de clulas dendrticas con el MhC del paciente que capturan las protenas tumorales y las pre-sentan al sistema inmunitario. Ese estmulo ayuda a desenca-denar la respuesta antitumoral de los linfocitos T y marca a las clulas cancerosas portadoras de esas protenas, que sern destruidas.

El ao pasado ensayamos esa estrategia en tres pacientes con melanoma. Como explica-mos en su da en Science, halla-mos siete protenas especficas

del cncer que se unan a las molculas del MhC de cada paciente. Nos emocion ver reacciones en los tres: de las siete prote-nas, tres fueron reconocidas por los linfo-citos T de los pacientes, que atacaron a las clulas cancerosas.

Un ao despus, el sistema inmunitario de los tres segua vertiendo linfocitos T an-titumorales en la sangre, lo que apunta a

que nuestras vacunas podran actuar contra las recidivas del tumor. Dos de los tumores desaparecieron o se estabilizaron, pero como los pacien-tes recibieron otros tratamientos, no sabemos qu fue lo determinante. hasta la fecha, los tres siguen vivos y estables, sin ningn efecto secun-dario de la vacuna.

Nuestro trabajo acaba de co- menzar. Elegimos el melanoma porque es un cncer con nume-rosas mutaciones y protenas diana, pero queremos examinar la estrategia con otros tipos. Antes de que nuestro mtodo pueda formar parte del arse-nal al uso contra el cncer, ser preciso estudiar cmo afecta a la larga a los tumores y ace-lerar el proceso de produccin de la vacuna. Queremos usar las vacunas para complementar otras inmunoterapias oncolgi-cas. Esperamos que los pacien-tes acaben contando con trata-mientos ms eficaces.

Beatriz M. carreo es profesora de medicina

en la Universidad Washington en San Luis.elaine r. Mardis ocupa la ctedra de medicina

Robert E. y Louise F. Dunn y es codirectora del Instituto McDonnell

del Genoma de la mencionada universidad.

Carreo y Mardis pretenden mejorar

las oncoterapias a travs del estudio de la inmunologa

y la genmica del cncer.

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Entusiasta del golf desde 1999, comenz a jugar para conocer hombres, entre ellos a su futuro marido.

Cuando recibi el alta a comienzos de marzo de 2015 estaba muy dbil, pero mejor pronto. Una prueba de mdula sea no revel ningn indicio del cncer y, tres semanas despus, estaba de vuelta en un curso de golf con su marido. El sndrome de citocinas fue una experiencia terrible, pero a diferencia de la quimioterapia, los efectos desaparecen en cuestin de sema-nas sin causar la cada del cabello. Puesto que las tormentas de citocinas son bastante habituales en los tratamientos con T-CAR, los mdicos investigan hasta dnde se puede forzar a los pacientes para obtener el mayor rdito sin poner en riesgo su vida. Por fuerza, la terapia con T-CAR ha de ser personali-zada. La fabricacin de tratamientos de ese tipo para todos los pacientes de leucemia y linfoma que lo quieran plantea un enor-me reto y supone un coste desorbitado, aunque es pronto para saber exactamente cunto, pues hasta ahora se han limitado a la investigacin acadmica. Robert Preti, fundador de PCT, una empresa productora de T-CAR, trabaja para mejorar el proceso de produccin. Considera que se trata de cuestiones tcnicas que sern resueltas con unos aos ms de empeo.

El otro gran desafo del tratamiento con T-CAR estriba en trasladar el xito de los tumores lquidos a los slidos, aquellos que forman bultos en el pecho, la prstata, el pulmn, la piel y otros tejidos. Ira Mellman, vicepresidente de Inmunologa del Cncer en Genentech, explica que uno de los obstculos es que los linfocitos T-CAR tardan mucho en atravesar la circulacin sangunea y alcanzar el tumor slido. En cambio, en la sangre, las clulas del tumor lquido son relativamente fciles de locali-

zar. An ms importante, mientras que los T-CAR pueden eliminar los linfocitos B presentes en la sangre y la linfa, no existe una clula comparable en los tumores slidos sin la cual pueda vivir el paciente.

EN ESTADO SLIDOLos tumores slidos plantean otras dificultades para las inmunoterapias. Suelen estar circundados por una ma-triz de tejido conjuntivo y de otra naturaleza que impide que las clulas penetren en la masa maligna. Adems, la presin interna del tumor suele ser ms elevada que la de alrededor, lo que dificulta tanto la difusin de las seales qumicas que el sistema inmunitario despliega para atacar las clulas aberrantes como la de los medicamentos.

A pesar de todo, los tumores slidos son vulnerables. En 2011, la FDA aprob el anticuerpo monoclonal ipili-mumab como tratamiento para los casos avanzados de melanoma. A diferencia de los tratamientos ordinarios, dicho anticuerpo no ha sido concebido para matar direc-tamente los tumores. En lugar de ello, libera los frenos biolgicos con los que ciertos tipos de cncer contienen al sistema inmunitario, permitiendo que las defensas cor-porales acten sin ataduras.

El melanoma tiene el hbito de engaar a las clulas inmunitarias. Los grupos de clulas cancerosas esgrimen diversas protenas mal formadas en su superficie que los linfocitos T deberan reconocer y destruir antes de que el crecimiento aberrante permitiera que el tumor ganara en tamao. Pero de vez en cuando, el tumor incipiente idea una artimaa: segrega seales qumicas que mandan un mensaje de normalidad a los linfocitos T para que sus-pendan el ataque.

En efecto, las clulas cancerosas simulan una carac-terstica del sistema inmunitario: un mecanismo de seguridad que desmoviliza los leucocitos antes de que comiencen a daar el tejido sano. Este mecanismo consta de una serie de puntos de control que activan o inactivan a dichas clulas, segn las seales qumicas que concurren. Si esos puntos permaneciesen abiertos, la reaccin inmunitaria probablemente matara a la persona mucho antes que el crecimiento aberrante del tumor. Las clulas cancerosas impiden que el sistema inmunitario ac-te contra ellas generando protenas que bloquean los puntos de control.

Mediante la anulacin de esa seal falsa, el ipilimumab y otros inhibidores de los puntos de control reactivan las clulas inmunitarias, que vuelven a reconocer sus dianas. El ipilimumab no ha tardado en demostrar su eficacia contra el cncer de pul-mn y el melanoma, por lo que los laboratorios farmacuticos han comenzado a desarrollar frmacos basados en esa estrategia. El expresidente de EE.UU. Jimmy Carter, de 91 aos, ha tomado uno de ellos, el pembrolizumab, para tratar los tumores cere-brales generados por un melanoma, y a finales de 2015 anunci que todos haban desaparecido.

A Michelle, con una enfermedad y un tratamiento similar, no le han ido tan bien las cosas. Algunos especialistas especulan con que la edad avanzada de Carter ha podido jugar a su favor. Las clulas cancerosas viejas poseen ms mutaciones, as que su sistema inmunitario tal vez solo necesit un empujn para movilizar los linfocitos T que ya estaban all. En cambio, en algunos pacientes, los linfocitos T no consiguen irrumpir en el tumor, por lo que no hay nada que desbloquear.

KArEN KoEhlEr no presenta ni rastro del cncer un ao despus de haber recibido una inyeccin con sus propias clulas inmunitarias genomodificadas para acabar con su leucemia.

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24 INVESTIGACIN Y CIENCIA, junio 2016

n u e vo s t r ata m i e n t o s c o n t r a e l c n c e r

Tres estrategias inmunolgicas

La ciruga, la radioterapia y la quimioterapia han servido durante mucho tiempo como tratamientos contra el cncer, pero los ensa-yos clnicos del ltimo lustro han demostrado que la sobreestimula-cin de las clulas inmunitarias del cuerpo, concebidas para luchar contra bacterias y virus, entre otros agentes nocivos, puede ser un arma poderosa que ayude a las clulas a reconocer y destruir los tumores. Las estrategias mostradas aqu se estn ensayando solas o combinadas con otros tratamientos.

Inhibidores de los puntos de controlLa respuesta inmunitaria descon-trolada llega a ser tan potente que acaba destruyendo los tejidos sanos. Por tanto, ciertas clulas inmunita-rias denominadas linfocitos T deben superar varios puntos de control biolgicos antes de desplegar toda su fuerza. A menudo, las clulas can-cerosas manipulan esos puntos de control para eludir el ataque del sis-tema inmunitario. Los nuevos frma-cos, llamados inhibidores de los pun-tos de control, inhabilitan las seales cancerosas que moderan la res-puesta inmunitaria, permitiendo que esta ataque al tumor.

Vacuna de clulas dendrticasLas clulas dendrticas ejercen labores de vigilancia en busca de restos de pro-tenas (antgenos) que parezcan extra-os y los presentan a otros leucocitos, los linfocitos T CD4+ y CD8+, que a par-tir de ese momento reconocern y ata-carn cualquier clula que los incorpore. Seleccionando los antgenos hallados en las clulas cancerosas, pero no en las sanas, y mezclndolos con clulas den-drticas del paciente fuera del cuerpo, se ha creado una vacuna que busca y des-truye esas clulas tumorales durante el resto de la vida.

Linfocitos T-CARLos linfocitos T con receptor antignico qui-mrico (T-CAR) renen las cualidades de dos tipos de linfocitos: los T y los B. Las molculas receptoras de los linfocitos T-CAR se asemejan a hbridos entre receptores de ambos tipos de clulas. La protena CAR permite a esta clula inusual reconocer los antgenos seleccionados y destruir cualquier clula portadora de estos. Esa mezcla elimina los pasos intermedios que normalmente siguen los linfocitos B y T, lo que convierte a los linfocitos T-CAR en defensores irrefrenables.

Cmo est cambiando la inmunoterapia

el tratamiento de los tumores slidos?

El cncer de piel, de pulmn y de otros teji-dos constituyen tumores slidos porque forman una masa que crea su propio entorno protector.

Los inhibidores de los puntos de control ayu-dan a perturbar ese ambiente y logran eli-

minar los tumores avanzados de piel en uno de cada cinco pacientes

participantes en ensayos clnicos.

Tumor

Anticuerpo artificial

Muchas clulas cancerosas se camuflan ante el sistema inmunitario exhibiendo protenas especficas que indican a los linfocitos T cercanos que no prosigan con su activacin y, esencialmente, que dejen tranquilo al tumor.

Se extraen clulas sanas, clulas tumorales y clulas dendrticas inmaduras del paciente.

Se comparan los programas genticos de las clulas malignas y sanas en busca de antgenos que se hallen solamente en las primeras. Estos antgenos se agregan a las clulas dendrticas, que los absorben. Las clulas dendrticas ahora maduras se reinyectan al paciente.

Clula tumoral

Clula dendrtica inmadura

Los mdicos extraen linfocitos T del paciente y los infectan con un virus benigno que incorpora la informacin gentica (ARN) necesaria para que el linfocito fabrique un receptor de superficie que reconoce un antgeno especfico de la clula tumoral.

Linfocito T del paciente

Antgeno especfico del cncer

Virus

Receptor antignico quimrico (CAR)

Tumor

ARN

Los frmacos consisten en anticuerpos artificiales seleccionados para inhabilitar los frenos que las clulas tumorales imponen al sistema inmunitario.

Protena detectora del punto de control

Protena tumoral que silencia a los linfocitos T

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Cmo estn cambiando

los linfocitos T-CAR el tratamiento de los tumores

lquidos?Los tumores lquidos, como los linfomas y las leucemias, constituyen un tipo de cncer que

afecta a la sangre y el sistema linftico. Los linfo-citos T-CAR viajan por la sangre, elemento que las clulas malignas suelen frecuentar, y elimi-

nan todo rastro de ellas en cerca del 90 por ciento de los afectados por leucemias

agresivas que han participado en los estudios.

Al impedir que las clulas tumorales interaccionen con el sistema de control de los linfocitos T, los inhibidores del punto de control los dotan del vigor renovado necesario para atacar el tumor.

Vacuna a base de clulas dendrticas maduras

Las clulas dendrticas maduras presentan los antgenos especficos de las clulas cancerosas a los linfocitos T CD4+ (que responden segregando estimuladores inmunitarios, las citocinas) y CD8+ (que desde ese momento reconocen y atacan las clulas tumorales portadoras de tales antgenos).

Citocinas liberadas por los linfocitos T CD4+ activados

Linfocito T CD8+

CD8+ activado

Clulas tumorales

Linfocitos T erizados de molculas CAR

Los linfocitos T-CAR genomodificados buscan y destruyen cualquier clula cancerosa portadora del antgeno diana.

Clula tumoral

Linfocito T

El anticuerpo artificial bloquea la interaccin

La clula tumoral es destruida

Antgeno

Molcula CAR

La clula cancerosa es destruida

Las clulas tumorales son destruidas

Antgeno diana

Clula cancerosa

Podran las bacterias

intestinales potenciar la eficacia de las inmunoterapias?

Estudios en ratones indican que la presencia de ciertas bacterias en el intestino (el llamado microbioma) puede potenciar la capacidad del sistema inmunitario para frenar el crecimiento

de algunos tipos de tumores. Asimismo, los inhibidores de los puntos de control eli-

minan mejor el cncer en los roedo-res que poseen dichas

bacterias.

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GUerra BacterIoLGIcaAlgunos tipos de bacterias intestinales pueden potenciar la capacidad del cuerpo para luchar contra los tumores malignosMara Luisa Alegre y Thomas F. Gajewski

Por qu ciertos pacientes responden bien a las nuevas inmunoterapias contra el cncer y otros no? La dotacin gentica del tumor y la del paciente pueden tener algo que ver. Pero nuestro trabajo y el de otros cientfi-cos apuntan tambin a la influencia del mi-crobioma, las bacterias inocuas que colonizan diversas partes del cuerpo humano.

Tales comunidades bacterianas, sobre todo las residentes en el intes-tino, pueden diferir en su compo-sicin de una persona a otra. Esas especies, a su vez, influyen en la magnitud de la respuesta inflama-toria del sistema inmunitario del anfitrin a travs de mecanis-mos que an no se conocen en su totalidad. Algunas bacterias desatan una respuesta inflama-toria desaforada que aboca a las clulas normales a volverse cance-rosas o confunde a las clulas in-munitarias, que acaban atacando por error los tejidos sanos, como ocurre en la artritis reumatoide.

otras veces, en cambio, las bacterias pueden estimular respuestas teraputi-cas. Nuestro grupo, radicado en la Universi-dad de Chicago, ha estudiado cepas de rato-nes genticamente idnticos que acogan microbiomas distintos por haber crecido en ambientes diferentes. Tras la inyeccin de clulas de melanoma, se constat que los tumores resultantes crecan con lentitud en unos y con ms rapidez en otros. los rato-nes cuyo tumor creca con lentitud eviden-ciaron una potente respuesta inmunitaria contra este.

Un hecho sorprendente es que si trasla-dbamos el microbioma de los ratones que mostraban un crecimiento lento a los otros a travs del trasplante de su materia fecal, los tumores de estos tambin evolucionaban con lentitud.

El anlisis del ADN de las mues-tras fecales de ambos grupos revel dos cepas bacterianas del gnero Bifidobacterium que parecan ser las responsables de la actividad anti-tumoral mejorada. De forma nota-ble, alimentar a los ratones con una cepa bacteriana, de Bifidobacterium longum o de Bifidobacterium breve,

bast para estimular el sistema inmunitario y retrasar el cre-cimiento del tumor en los rato-nes receptores de las clulas tumorales. la presencia de estas cepas beneficiosas condicion la eficacia de un frmaco inmuno-teraputico, un inhibidor de los puntos de control. los tumores desaparecieron por completo en los ratones tratados con el

inhibidor del punto de control cuyo micro-bioma contena Bifidobacterium. Por el con-trario, los que carecan de dichas especies solo experimentaron una respuesta par-cial al frmaco, pero tambin se curaban si ingeran las cepas adecuadas.

Un segundo equipo de investigacin, sito en Francia, llev a cabo un experi-mento similar con otro inhibidor de punto de control. result que otro gnero bac-teriano, Bacteroides, permita a los anima-les tratados acabar con los tumores inyec-tados. Si a los roedores se les administraba un antibitico que destrua esos micro-bios el frmaco antitumoral perda su efi-cacia, algo que deberan tener en cuenta los mdicos, dado el gran nmero de pacientes con cncer que reciben antibiti-cos. los resultados de los grupos de Fran-cia y de Chicago se publicaron el pasado noviembre en Science.

Antes de poder recomendar un tra-tamiento a los pacientes hemos de clasifi-car las bacterias del microbioma humano y sus posibles efectos antitumorales. Si bien las bacterias como Bifidobacterium parecen tener efectos beneficiosos, otras cepas pue-den hacer que los tumores crezcan con ms rapidez. El consumo de yogur como poten-ciador de los tratamientos inmunitarios podra no funcionar. Este producto lcteo contiene Bifidobacterium lactis o Bifidobacte-rium bifidum, que podran no tener el mismo efecto que la especie suministrada a los ratones de los estudios. Por otra parte, los mdicos no desean potenciar demasiado la actividad del sistema inmunitario, pues eso podra fomentar las enfermedades autoin-munitarias.

Mara Luisa alegre es profesora del depar- tamento de medicina

en la Universidad de Chicago.

thomas F. Gajewsky es profesor de los departamentos de

patologa y medicina de la misma universidad.

En otros pacientes, los linfocitos T parecen estar en el lugar adecuado, pero el frmaco sigue sin funcionar. Un estudio de 2015 publicado en New England Journal of Medicine describe cmo muchos pacientes de melanoma mejoraron despus de re-cibir dos inhibidores de los puntos de control, en vez de uno solo.

Los mdicos an no saben predecir quin responder a uno u otro tipo de inhibidor o a una combinacin de ellos, por lo que Michelle y otros pacientes semejantes deben seguir probando diversas terapias. Actualmente, cerca del 20 por ciento de los participantes en los ensayos clnicos del melanoma avanzado consigue una respuesta completa con los inhibidores de los pun-tos de control, y ms del 50 por ciento manifiesta algn tipo de respuesta. Para complicar an ms las cosas, los inhibidores parecen funcionar en ciertos tumores que atraen algunos linfo-citos T, mientras que en otras ocasiones su efecto es nulo pese a que el tumor alberga gran nmero de linfocitos. Ello induce a pensar que el cncer tambin despliega sus artimaas.

As las cosas, hallar un tratamiento eficaz contra el tumor slido del paciente se convierte en un ensayo de prueba y error, como demuestra la experiencia de Michelle. Dos aos despus de la operacin en que le extirparon el lunar maligno de la espalda, le comunicaron que el melanoma se haba recrudecido y se estaba diseminando por los pulmones y el pecho. Como los tumores eran ya demasiado grandes para ser extirpados, Michelle accedi a participar en un ensayo clnico a inicios de 2013 en el que le inyectaran altas dosis de interleucina 2 (IL-2), una de las seales qumicas que potencian la actividad antitumoral del sistema inmunitario. Al principio, el frmaco paralizaba aparentemente el crecimiento de los tumores, pero al cabo de tres meses las imgenes revelaron que el cncer avanzaba de nuevo.

Michelle opt por un segundo ensayo, esta vez uno que com-binaba el novsimo ipilimumab con otra molcula de sealizacin inmunitaria llamada IL-21. Pero en pocas semanas, la intensidad de los efectos secundarios de la IL-21 (nuseas, diarrea y dolor

Viene de la pgina 9

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intenso) oblig a suspender las inyecciones, aunque sigui reci-biendo el ipilimumab. A finales de 2013, algunas de las manchas tumorales haban comenzado a crecer, as que el equipo mdico opt por la radioterapia para intentar contenerlas. En la prima-vera del ao siguiente, algunos tumores haban encogido pero otros nuevos haban surgido en la cabeza y el pecho.

Le extirparon el bulto del pecho, y con otras dos inmunote-rapias mantuvieron a raya el resto durante algn tiempo ms. No obstante, en enero de 2015 qued claro que necesitaba otro plan de accin, pues nuevos tumores comenzaban a aparecer en el cerebro, el pecho y el abdomen. Un mes despus se incor-por a un nuevo ensayo en el que se combin otro inhibidor de punto de control con un frmaco que retarda el crecimiento tumoral. En el momento de publicar este artculo, los focos tumorales de Michelle permanecan estables e incluso algunos se haban contrado levemente. Ese gran nmero de tratamien-tos la han dejado maltrecha. Pasa las noches y muchos das tumbada en el sof para reposar la espalda. Como ingeniera de estructuras, va a trabajar casi todas las maanas que no tiene sesin de tratamiento. Por otra parte, se entretiene jugando a videojuegos; Call of duty es su favorito. Todos dicen que no se arrepiente de haber probado seis tipos distintos de inmunote-rapia hasta ahora. Parece que algunos han frenado un poco el crecimiento de los tumores, comenta. Michelle recuerda cmo un mdico le dijo que parte del juego del melanoma no es hallar a toda costa el tratamiento adecuado ahora, sino lograr vivir lo suficiente para dar con l. De ah su actitud y la aceptacin de sus circunstancias actuales.

MIRANDO HACIA ADELANTEEse tiempo que Michelle y otros pacientes estn viviendo re-sulta en cierto modo reconfortante y supone un motivo de satisfaccin para Ira Mellman. Las posibilidades de la inmu-noterapia comienzan a convertirse en resultados tangibles para el paciente, asegura. A los investigadores les inquietaba que su trabajo no sirviera de ayuda nunca. Ahora pueden dedicarse a refinar los tratamientos. Necesitamos saber dnde estn los lmites y cundo nos estamos acercando a ellos. Sin duda es una manera inspiradora y emocionante de hacer ciencia, aade.

Cree que poco a poco el proceso de eleccin de la inmunotera-pia ganar en lgica. A un paciente con un tumor slido primero se le debe hacer una biopsia para determinar la presencia de los linfocitos T en el tumor. Si este alberga el nmero suficiente, el enfermo probablemente recibir un nico inhibidor de puntos de control o tal vez una combinacin de varios. Hasta ahora, la FDA ha aprobado tres, pero hay ms de una docena en de-sarrollo. Si, en cambio, el tumor an no ha atrado a muchos, los mdicos pueden intentar varias tcnicas para dirigirlos ha-cia su interior y alertar al sistema inmunitario del crecimiento aberrante antes de abrir los puntos de control.

Tambin se investiga cmo hacer que los tratamientos anti-tumorales habituales, como la radioterapia y la quimioterapia, estimulen la respuesta inmunitaria. Destruir cierto nmero de clulas cancerosas con dosis bajas de ambas terapias libera restos del tumor, lo que debera bastar para alertar al sistema inmunitario del crecimiento anmalo y enviar a los linfocitos T. (Conseguir el equilibrio correcto resulta difcil, puesto que el ex-ceso de quimioterapia y radioterapia tambin merma las defen-sas.) As las cosas, la administracin de un inhibidor de puntos de control debera ser eficaz contra el cncer debilitado, antes de que tenga tiempo de recobrar fuerzas. Pero esta hiptesis est pendiente de ser contrastada.

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Por ltimo, si bien el nmero de inmunoterapias aprobadas por la FDA no cesa de crecer, todas comparten un inconvenien-te ajeno a la medicina: su precio. La combinacin de terapias eleva an ms el coste de unos tratamientos ya de por s costo-sos. El mercado mundial de los medicamentos oncolgicos roza los cien mil millones de dlares anuales, segn IMS Health, empresa especializada en informacin mdica. Los directivos de las farmacuticas comprenden que las aseguradoras priva-das y los sistemas de sanidad pblica no quieran o no puedan asumir los costes de las combinaciones de frmacos por tiempo indefinido, con montantes de hasta 150.000 dlares por pa-ciente, o ms. Por eso examinan la posibilidad de mejorar la fabricacin, rebajar las dosis y acortar los tratamientos, entre otras estrategias, a fin de reducir los costes actuales.

Los tratamientos curativos distan de ser perfectos. Karen an padece secuelas del suyo. Se cansa ms que antes, o, si va a comer con sus amigos, a veces no tiene el aliento necesario para dar un paseo con su marido. La parte ms dura ahora es saber hasta dnde puedo llegar, confiesa. Pero puede disfrutar de la jubilacin, que adelant a raz del fracaso de su primer tratamiento. Juega al golf, camina a pie o con raquetas de nieve cuando el tiempo acompaa. Inspirada por los perros terapu-ticos que la visitaron durante su ingreso, lleva al instituto de secundaria local a su Golden Retriever, CJ, para aliviar el estrs de los alumnos durante los exmenes. Los onclogos creen que la inmunoterapia pronto conceder a muchos ms pacientes la oportunidad de gozar de una vida ganada.

the basic principles of chimeric antigen receptor design. Michel sadelain y otros en Cancer Discovery, vol. 3, n.o 4, pgs. 388-398, abril de 2013. http://cancerdiscovery. aacrjournals.org/content/3/4/388.full.pdf

2015 Guidance on cancer immunotherapy development in early-phase clinical studies. guidance development review committee y otros en Cancer Science, vol. 106, n.o 12, pgs. 1761-1771, diciembre de 2015. http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/cas.12819/epdf

advances in immunotherapy for melanoma. Jason M. redman y otros en BMC Medicine, vol. 14, n.o 20, 6 de febrero de 2016. http://bmcmedicine. biomedcentral.com/articles/10.1186/s12916-016-0571-0

Inmunoterapia contra el cncer. lloyd J. old en IyC, noviembre de 1996.vacunas contra el cncer. eric Von hofe en IyC, diciembre de 2011.Desactivar el cncer. Jedd d. Wolchok en IyC, julio de 2014.viroterapia contra el cncer. douglas J. Mahoney, david f. stojdl y gordon

laird en IyC, enero de 2015.

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PARA SABER MS

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24 INVESTIGACIN Y CIENCIA, julio 2014

ME D I C I N A

Desactivar el cncer

Eliminar los obstculos que las clulas tumorales levantan frente al sistema inmunitario constituye la estrategia de una nueva generacin de tratamientos poderosos contra esta enfermedad malignaJedd D. Wolchok

Julio 2014, InvestigacionyCiencia.es 25

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Por desgracia, las dos tandas de quimioterapia y la radiote-rapia aplicada durante los dos aos siguientes ralentizaron pero no lograron detener la propagacin del tumor. A Shirley se le estaban agotando las opciones. Le habl de un nuevo estudio en el que se estaba evaluando un medicamento innovador que estimulaba el sistema inmunitario del paciente para que pudiera combatir el cncer.

Se trataba de un ensayo aleatorio, lo que significaba que no todos los participantes recibiran el nuevo frmaco (por aquel entonces denominado MDX-010), pero Shirley decidi participar. Tras cuatro tratamientos, una nueva serie de TAC demostr que no quedaba ni rastro del melanoma. En la actualidad, su enfermedad ha remitido por completo: tiene dos nios preciosos y sanos y, segn sus propias palabras, ha recuperado la vida.

Para m, como onclogo e investigador, la evolucin de Shir-ley supuso ver cumplidas las esperanzas, albergadas desde haca aos, de obtener un tratamiento enrgico contra el cncer que intensificara la respuesta inmunitaria del paciente contra la enfermedad. El ao pasado, el optimismo se extendi por toda la comunidad mdica, a medida que bamos teniendo cono-cimiento de xitos similares con este y otros tipos de inmuno-terapia semejantes en pacientes con leucemia avanzada, cncer de rin o de pulmn. Aunque esta intervencin no es en modo alguno la panacea, los avances recientes nos pueden permitir actuar en las etapas finales del cncer con mucho mayor xito de lo que habamos logrado en las ltimas dcadas.

MltiplEs lnEas dEfEnsivasLa idea de que el sistema inmunitario pueda hacer frente al cncer no es nueva. Los inten- tos por encarrilar las defensas del husped contra el proceso maligno se remontan a hace ms de cien aos, cuando William Coley, ciru-jano del Hospital Oncolgico de Nueva York (que hoy en da es el Centro Oncolgico Con-memorativo Sloan Kettering), utiliz con este fin bacterias destruidas mediante calor. Al observar que algunos pacientes parecan vivir ms tiempo si sufran una infeccin tras ser operados de cncer, Coley aventur la hiptesis

de que el sistema defensivo intrnseco que se haba movilizado contra el patgeno tambin podra atacar al tumor.

Durante las dcadas siguientes, la investigacin bsica ha generado mucha informacin sobre las clulas que forman parte de este mecanismo de proteccin, as como sobre los mediado- res qumicos e interruptores moleculares que lo controlan con precisin. En ese tiempo, se ha descubierto el modo en que se activa el sistema inmunitario para detectar patgenos infec-ciosos, como bacterias y virus. Y lo que resulta igual de impor-tante, se han identificado los mltiples mecanismos de control y equilibrio que indican al sistema inmunitario cundo debe limitar su respuesta para no destruir en exceso el tejido normal. Con todo ello, se ha alcanzado un conocimiento detallado sobre cmo reacciona el sistema inmunitario ante el cncer y cmo se ve alterado por l.

La primera lnea de defensa contra los patgenos se basa en una respuesta general contra bacterias y virus coordinada por cierto tipo de leucocitos, los neutrfilos y los monocitos. Estas clulas pertenecen al sistema inmunitario innato y su funcin consiste en reconocer determinados rasgos moleculares presentes en todas las bacterias y virus; entre ellos, algunas regiones de su envoltura externa, o ciertas peculiaridades de la estructura del ADN o ARN inexistentes en los organismos superiores. Aunque el ataque de estos leucocitos no est dirigido contra una especie o una protena especfica, consigue, no obstante, destruir muchos de los invasores microbianos y, como resultado, generar fragmen-

Jedd D. Wolchok es jefe del Servicio de Melanomas e Inmunoterapias en el Centro Oncolgico Conmemorativo Sloan Kettering, en la ciudad de Nueva York. Es asesor de las compaas farmacuticas Bristol-Meyers Squibb, Merck, MedImmune y EMD Serono, pero no tiene ningn tipo de inters econmico en los medicamentos mencionados en este artculo.

En junio dE 2004 mE pidiEron que examinase a una mujer de 22 aos que acababa de gra-duarse en la universidad y que pronto iba a contraer matri-monio. Durante los meses anteriores a su graduacin, Shir-ley no es su verdadero nombre haba estado padeciendo una tos persistente. Al final, una tomografa axial compu-tarizada (TAC) puso de manifiesto mltiples masas dentro y alrededor de sus pulmones. Una biopsia revel un mela-noma metastsico que se haba propagado a partir de un cncer de piel que Shirley ignoraba que sufra. Tras apla- zar a toda prisa la fecha de su boda, se someti de inme-diato a sesiones de quimioterapia.

E n S n T E S i S

Los tratamientos oncolgicos tradi-cionales atacan directamente al cncer. la inmunoterapia, en cambio, intenta estimular las defensas del propio or-ganismo contra la enfermedad.

En la actualidad, la mayora de las inmuno-terapias tratan de impulsar una respuesta contra los tumores, del mismo modo en que un conductor aumenta la velocidad de un coche al pisar el acelerador.

Una nueva estrategia consis-te en eliminar los obstculos que reprimen una respues-ta inmunitaria que de otro modo resultara poderosa.

Algunos ensayos clnicos han arrojado resultados extraordinarios y duraderos en diversos tipos de tumores, como el melanoma metastsico y estados avan-zados de cncer de rin y de pulmn.

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Un remedio en dos pasos

La investigacin bsica sobre cmo intenta el sistema inmuni-tario combatir el cncer, aunque a veces no lo consiga (ruta mar-cada en gris), llev al desarrollo de nuevas estrategias (azul) para potenciar las propias defensas del organismo contra un tumor.

i n M u n o t E r a p i a s

Intervencin: Impedir el suicidio celularAl bloquear la protena PD-1 situada en la superficie de los linfocitos T, se evita que la clula cancerosa desencadene la secuencia de autodestruccin del linfocito.

Intervencin: Desactivar los frenosAl bloquear la molcula CTLA-4, se permite la proliferacin de los lin-focitos T inmaduros. Una vez acti-vados, estos se dirigirn hacia cualquier clula que contenga el fragmento que delate la presencia del tumor.

Una clula inmunita- ria denominada clula dendrtica digiere determinadas molculas que se hallan en la superficie del tumor.

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La clula dendrtica presenta el fragmento del tumor a un linfocito T inmaduro. Solo si a la vez se activa una protena aceleradora, el linfocito T se multiplica y madura. Sin embargo, al cabo de un tiempo se activa la protena CTL-4, que acta como freno, por lo que la respuesta inmunitaria se detiene.

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dar un empujn a la naturalezaUno esperara que el sistema inmunitario fuese capaz de destruir los tumores, pero los meca-nismos de control y equilibrio del propio orga-nismo pueden reprimir esa aptitud. Adems, algunos tumores interfieren directamente en la respuesta inmunitaria. En esta figura se mues-tra cmo el sistema inmunitario reconoce un tumor 1 y, despus, se autoinhibe 2 ; tambin se representa una tctica con la que el tumor engaa a las clulas inmunitarias para que le dejen en paz 3 .

Normalmente, un linfocito T activado se dirige a una clula cancerosa para destruirla. Pero si el tumor produce una protena que se une a la molcula PD-1 presente en la superficie del linfocito, este se autodestruye en lugar de atacar a la clula cancerosa.

3

Tumor

Clula dendrtica

Linfocito T inmaduro

Clula dendrtica

Proliferacin

Maduracin de las clulas inmunitarias

Acelerador

Freno

Anticuerpo inhibidor

Desencadena el suicidio

de los linfocitos T

Anticuerpo inhibidor

PD-1

CTLA-4

PD-1

CTLA-4

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tos moleculares, denominados antgenos, que otros componentes del sistema inmunitario identifican como extraos.

Las clulas responsables de la segunda lnea defensiva, el sistema inmunitario adaptativo, toman estos antgenos como el punto de partida para una respuesta ms precisa. Si esta tiene xito, se generar una memoria viva de los invasores microbia-nos que ayudar a vencerlos con mayor eficacia en el futuro. Dos tipos de clulas, los linfocitos T y B, protagonizan esta respuesta adaptativa. Existen varios tipos de linfocitos T, pero todos deri-van de precursores formados en el timo, una glndula situada justo encima del corazn, en el centro del trax. Los linfocitos B, por su parte, proceden de la mdula sea y dan lugar a los anti- cuerpos. Estas molculas y otras producidas por los linfocitos T reconocen antgenos especficos, por lo que el sistema inmuni-tario nicamente atacar y destruir las bacterias y las clulas infectadas que presenten en su superficie estos antgenos.

Cuando nuestras defensas funcionan de forma ptima, el sistema innato y el adaptativo cooperan para identificar y li-brarse de los patgenos peligrosos. Adems, un subconjunto de los linfocitos T conserva a largo plazo el recuerdo molecu- lar de la amenaza inicial, con lo que podr neutralizarla con mayor rapidez si esta se repite en el futuro.

Por supuesto, el cncer no es infeccioso. Aparece cuando las clulas del propio organismo experimentan ciertos cambios, ge-nticos o de otro tipo. Incluso as, el sistema inmunitario tendra que reconocer las clulas malignas, ya que exhiben en su super-ficie fragmentos moleculares anmalos que deberan parecer extraos a los linfocitos T y B. Sin embargo, por varias razones, el sistema inmunitario con frecuencia no consigue vencer el cncer. A lo largo de los aos, los intentos por reforzar su reaccin han originado resultados desiguales. Las estrategias recientes, que han producido mejoras de modo ms generalizado, siguen una va diferente. Se da la circunstancia de que, a veces, los tumores se apropian de los interruptores que suelen desactivar el sistema inmunitario y reducen as su respuesta contra ellos. Los nuevos mtodos tratan de surprimir esos obstculos.

supErvisin y EquilibrioEl medicamento experimental que salv la vida de Shirley se ajusta a este nuevo paradigma. Surgi a raz de las investigacio-nes sobre CTLA-4, una protena presente en numerosos tipos de linfocitos T pero que solo entra en accin despus de que algunos de ellos reconozcan su diana y reciban la seal de ade-lante por parte de otras molculas. Una vez activada, CTLA-4 y otras protenas funcionan como una serie de frenos moleculares o puntos de control que evitan que el sistema inmunitario se vuelva excesivamente destructivo.

La necesidad de estos puntos de control puede observarse en los animales que carecen de ellos. Los ratones que han sido modi-ficados genticamente y no poseen la protena CTLA-4 mueren a la edad de tres o cuatro semanas. Sin nada que detenga la intensi-ficacin de la respuesta inmunitaria, los linfocitos T activados se infiltran en todos los rganos sanos del cuerpo y los destruyen por completo. Este descubrimiento, publicado en 1995, demostr que la ausencia permanente de esta nica molcula podra provocar una devastadora reaccin autoinmunitaria.

Ese mismo ao, James Allison, por aquel entonces en la Uni-versidad de California en Berkeley, aventur la hiptesis de que, si se pudiese inutilizar temporalmente el freno molecular CTLA-4, el sistema inmunitario podra lanzar un ataque ms vigoroso sobre las clulas cancerosas y los tumores se reduciran. Allison y sus colaboradores pusieron manos a la obra para comprobar

esta hiptesis en ratones, a los que suministraron un anticuerpo sinttico que obstaculizaba la actividad de CTLA-4.

Como era de esperar, el bloqueo de CTLA-4 dio lugar a la re-gresin de varios tipos de tumores (entre ellos, el cncer de colon y el sarcoma) que haban transplantado antes a los animales. En otros ensayos, lograron reducir los melanomas de ratones despus de tratarlos con el anticuerpo que inhibe CTLA-4 y con una vacuna experimental; esta se haba elaborado a partir de clulas de melanoma alteradas para que provocaran un ataque inmunitario especfico contra este tipo de cncer.

El siguiente paso consista en comprobar en los humanos la eficacia de la nueva estrategia, denominada inhibicin de los puntos de control inmunitario. Allison recurri a la compaa biotecnolgica Medarex, que desarroll una versin totalmente humana de un anticuerpo que impeda la accin de CTLA-4 (el frmaco se conoce hoy como ipilimumab), y comenz los ensa-yos clnicos en pacientes con tumores muy avanzados que no haban respondido a otras terapias. Posteriormente, Medarex fue adquirida por Bristol-Meyers Squibb, que termin de desarrollar el medicamento y consigui su autorizacin en 2011.

Ya desde el primer experimento, algunos pacientes experi-mentaron una drstica regresin de sus tumores. Pero antes de tal mejora, los primeros ensayos realizados para determinar la eficacia del tratamiento arrojaron unos resultados curiosos. No se tard en ver que, en la inmunoterapia, los mtodos habituales para conocer si un tratamiento oncolgico est funcionando podan dar lugar a una idea equivocada.

porcEntajE dE xitosLos onclogos suelen estimar con bastante rapidez lo bien que un paciente est respondiendo a los tratamientos estndar. Justo antes de iniciarlos, y unas seis semanas ms tarde, miden el tamao de un tumor mediante diversas tcnicas de obtencin de imgenes (la TAC, la tomografa de emisin de positrones y la resonancia magntica). Si este ha menguado, pueden decidir entre continuar con el tratamiento, considerar una estrategia distinta o detener el tratamiento por completo.

En la inmunoterapia, tomar este tipo de decisiones resulta an ms complicado. Para empezar, hay que dejar transcurrir ms tiempo para que el sistema inmunitario se active, de modo que no vuelve a medirse el tumor hasta doce semanas despus de iniciar el tratamiento. Sin embargo, incluso considerando estas seis semanas adicionales, los resultados de los experimentos de bloqueo de CTLA-4 causaron desconcierto. En varios pacientes, la imgenes demostraron una clara recuperacin; pero en otros, se observaba un crecimiento de los tumores ya existentes o, incluso, la aparicin de otros nuevos. No obstante, algunos de los que presentaban las masas ms grandes se sentan mejor.

Hoy tenemos dos posibles explicaciones de por qu crecen los tumores tras la inmunoterapia: o el tratamiento no est fun-cionando, o bien un gran nmero de linfocitos T y otras clulas inmunitarias han empezado a invadir el tumor. En otras palabras, el mayor tamao de este podra indicar, paradjicamente, que el tratamiento est funcionando; solo tenemos que esperar un poco ms para que se reduzca. Dado lo difcil que puede resultar evaluar la evolucin del paciente durante la inmunoterapia, los investigadores que ensayan el ipilimumab se basan ahora en un parmetro sencillo y relevante para valorar su eficacia: la tasa global de supervivencia (el tiempo que viven los pacientes).

Los resultados de los ltimos ensayos clnicos demuestran que algo ms del 20 por ciento de los pacientes con melanoma metastsico tratados con ipilimumab experimentan una remisin

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a largo plazo de la enfermedad y siguen vivos ms de tres aos despus del inicio del tratamiento. Es importante destacar este avance, porque antes del desarrollo de medicamentos como el ipilimumab la esperanza media de vida en este tipo de cncer era de entre siete y ocho meses. De hecho, algunos de los primeros receptores, como Shirley, siguen con vida ms de cinco aos despus del tratamiento.

Mientras tanto, la investigacin se ha centrado en una segun-da molcula inhibidora del sistema inmunitario, PD-1, ubicada en la superficie de muchos linfocitos T. Cuando se une a deter-minadas molculas, PD-1 incita la autodestruccin de la clu- la en la que se sita; se trata de un proceso normal que, como en el caso de la protena CTLA-4, muy parecida a ella, ayuda a detener en el momento adecuado una reaccin inmunitaria en marcha. Sin embargo, algunas clulas cancerosas han evolucio-nado para defenderse de este mecanismo; recubren su superficie con molculas que engaan a las protenas PD-1 de los linfo-citos T y los induce a iniciar la secuencia de autodestruccin antes de tiempo. Como resultado, cualquier linfocito que se dirija contra una clula cancerosa recibe una seal para que, en vez de atacarla, se autodestruya. Este sorprendente ejemplo constituye una de las numerosas formas con las que los tumores desactivan el sistema inmunitario.

Media docena de compaas (Bristol-Myers Squibb, CureTech, EMD Serono, Genentech, Merck y MedImmune) ya han desarro-llado anticuerpos que evitan que distintos tipos de tumores provoquen el suicidio de los linfocitos T mediado por PD-1. En ensayos clnicos recientes, estos compuestos experimentales han dado lugar a largos perodos de remisin (varios han durado aos) en ms del 30 por ciento de los pacientes con melanoma avanzado. Algunos de mis colegas del Centro Oncolgico Con-memorativo Sloan Kettering y colaboradores de otros centros han examinado estas sustancias que inhiben la accin de PD-1 en pacientes con cierto tipo de cncer de pulmn. Ms del 20 por ciento de ellos experimentaron una remisin duradera.

Los resultados obtenidos con el cncer de pulmn, publica-dos en junio de 2012, representaron un punto de inflexin en el campo de la inmunoterapia. Los mdicos escpticos ya no pueden seguir rechazando esta estrategia con el argumento de que tal vez solo resulte viable en ciertos tumores, como el mela-noma y el cncer de rin, en los que ya se saba demostrado su eficacia. Hoy en da, se ha visto que la inmunoterapia funciona en una gama ms amplia de tumores. Lo ms probable es que se aada muy pronto a la quimioterapia y a la radioterapia en el tratamiento estndar de numerosos tipos de cncer.

Como ocurre con la mayora de los tratamientos oncolgicos, estas inmunoterapias desencadenan efectos secundarios. Los pa-cientes que reciben medicacin anti-CTLA-4 sufren reacciones inflamatorias en la piel y el intestino grueso, como consecuencia del exceso de sustancias excitadoras liberadas por las clulas inmunitarias. Los sarpullidos resultantes, as como los dolorosos episodios de calambres y diarrea suelen mitigarse con corticos-teroides inmunodepresores como la prednisona. La terapia de inhibicin de PD-1 tambin puede provocar estos sntomas (sobre todo en los riones, pulmones e hgado), pero, por regla general, son menos frecuentes y graves que en la inhibicin de CTLA-4. Afortunadamente, el empleo de antiinflamatorios no parece re-ducir la eficacia de estos frmacos contra los tumores.

La inflamacin puede dar lugar a complicaciones ms impor-tantes. Durante mucho tiempo, se tema que la cascada excita-dora originara reacciones autoinmunitarias a gran escala y no pudiera evitarse que el sistema inmunitario atacara y destruyera

regiones cada vez ms amplias de tejido normal. Sin embargo, a diferencia de lo que ocurre en una verdadera enfermedad autoinmunitaria, estos efectos secundarios inflamatorios pa-recen ser transitorios y no vuelven a producirse despus del tratamiento inicial.

Como los anticuerpos contra PD-1 y CTLA-4 potencian la res-puesta inmunitaria contra los tumores de forma distinta, parece lgico investigar si el tratamiento conjunto con ambos frmacos resulta seguro y eficaz. En experimentos realizados en 2007 con animales que padecan cncer de colon y melanoma, se demostr que el bloqueo conjunto con CTLA-4 y PD-1 funcionaba mejor que con cualquiera de las dos molculas por separado. Por tanto, en 2010, nuestro grupo, en colaboracin con Mario Sznol, de la Universidad de Yale, decidi llevar a cabo un pequeo estudio de seguridad con ipilimumab y nivolumab, un inhibidor de PD-1, en 53 pacientes con melanoma metastsico.

Los resultados, que presentamos el ao pasado en un con-greso, fueron impresionantes. En ms del 50 por ciento de los pacientes tratados con dosis consideradas ptimas de ambos anticuerpos, el tamao de sus tumores se redujo hasta ms de la mitad. Estas respuestas resultan muy distintas de las observadas con cualquiera de los frmacos por separado. Juntos producan efectos secundarios ms frecuentes que cuando se administra-ban aislados, pero podan aliviarse, igual que antes, con corti-costeroides. Cabe destacar que se trata de datos preliminares obtenidos en un estudio pequeo. En la actualidad, estamos llevando a cabo una investigacin ms amplia con ipilimumab y nivolumab en el que intervienen ms de 900 pacientes con melanoma.

Otros cientficos estn evaluando esta misma inmunoterapia conjunta para combatir el cncer de pulmn, de rin, de est-mago, de mama, de cabeza y cuello y de pncreas. La estrategia podra resultar an ms eficaz si, adems, se ataca directamente el tumor mediante quimioterapia o radioterapia, siempre y cuan-do las clulas cancerosas desencadenen al morir la respuesta inmunitaria innata. Por otro lado, estas intervenciones juntas permitiran la formacin de linfocitos T con memoria, los cuales mantendran una vigilancia an ms intensa contra cualquier proliferacin ulterior del cncer. Todava queda por determinar si este tipo de inmunoterapia podra o debera combinarse con otras que se hallan en desarrollo (como las vacunas contra el cncer) para obtener un mayor efecto.

En conjunto, creo que por fin ha llegado el momento de empezar a pensar de forma realista en remisiones a largo plazo, o incluso en una cura, porque ahora podemos combinar trata-mientos estndar dirigidos contra el tumor con inmunoterapias que refuerzan las propias defensas del paciente.

Cancer immunoediting: Integrating immunitys roles in cancer suppres- sion and promotion. robert D. schreiber et al. en Science, vol. 331, pgs. 1565-1570, 25 de marzo de 2011. www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21436444

Nivolumab plus ipilimumab in advanced melanoma. jedd D. Wolchok et al. en New England Journal of Medicine, vol. 369, n.o 2, pgs. 122-133, 11 de julio de 2013. www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23724867

Inmunoterapia contra el cncer. lloyd j. old en IyC, noviembre de 1996.Vacunas contra el cncer. eric von hofe en IyC, diciembre de 2011.El cientfico paciente. K. harmon en IyC, octubre de 2012.

en nuestro archivo

Para saBer Ms

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www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21436444www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21436444www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21436444www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21436444www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23724867www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23724867www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23724867http://www.investigacionyciencia.es/investigacion-y-ciencia/numeros/1996/11/inmunoterapia-contra-el-cncer-7112http://www.investigacionyciencia.es/investigacion-y-ciencia/numeros/2011/12/vacunas-contra-el-cncer-8853http://www.investigacionyciencia.es/investigacion-y-ciencia/numeros/2012/10/el-cientfico-paciente-9086

una nueva armacontra elcncerYa es posible tratar ciertos tumores avanzados con clulas inmunitarias sintticas que son ms potentes y persistentes que ninguna otra clula del organismoAvery D. Posey Jr., Carl H. June y Bruce L. Levine

I n m u n o lo G a

Hace dcadas que los inmunlogos que estudian los tumores saben que el sistema inmunitario puede ser un gran aliado contra el cncer. Pese a ello, los primeros intentos por aprovechar su potencial resultaron decepcionantes. No se supo estimular lo suficiente un componente clave del sistema inmunitario, esa especie de sargento mayor que es el linfocito T. Sin reforzar la capacidad de este leucocito para descubrir y atacar a las clulas cancerosas, a todos los efectos se estaba pidiendo al sistema inmunitario que marchara a la guerra con el equivalente biolgico de aviones de papel y pistolas de feria.

Los primeros indicios de la necesidad de fortalecer a los linfocitos T en su lucha contra el cncer surgieron en los aos ochenta del siglo xx. Entonces se intent reforzar la respuesta inmunitaria extrayendo los linfocitos T del paciente para multi-

plicarlos en el laboratorio y reinyectrselos despus. Esta estra-tegia sirvi de algo a ciertas personas, pero no sola funcionar durante mucho tiempo: proclives al agotamiento, las clulas dejaban de actuar poco despus de su administracin.

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A raz de ello, varios grupos de investigacin empezaron a enfocar el problema con distintos prismas. Hoy, una nueva estrategia est resultando tremendamente prometedora. Ya a mediados de los noventa, mientras intentaban descubrir nue- vos tratamientos contra el VIH, dos de los autores (June y Le-vine) crearon una tcnica mejorada que, en comparacin con los mtodos precedentes, reforzaba extraordinariamente los linfocitosT extrados de los pacientes, tanto en nmero como en potencia y persistencia de sus efectos. Aos despus, hace una dcada, vio la luz un mtodo que alteraba genticamente los linfocitos T para que pudieran reconocer y atacar a ciertos tipos de cncer originados en los glbulos blancos de la sangre, como la leucemia y el linfoma.

Desde hace pocos aos, esas clulas inmunitarias sintticas, los linfocitos T provistos de receptores quimricos de antgenos (T-CAR, por sus siglas en ingls), han sido puestas a prueba en docenas de estudios en que han participado casi mil enfermos con casos avanzados de leucemia y linfoma. Las cifras varan segn el tipo de enfermedad, pero hoy en da ms de la mitad est gozando de ms tiempo de vida del pronosticado y cientos parecen haber desterrado el cncer.

Entre los investigadores se est generando un consenso en torno a la idea de que el tratamiento con los linfocitos T-CAR, ya sea solo o combinado, acabar proporcionando una cura dura-dera para ciertos tipos de cncer sanguneo. Habr que superar obstculos, como confirmar que este tipo de terapia pueda ser eficaz contra otros tumores y mejorar el control de los efectos secundarios, algunos potencialmente mortales. Pero los xitos cosechados hasta la fecha, tras resolver complicados retos a lo largo de casi 20 aos, resultan esperanzadores.

reForZar loS lInFocItoS tCuando iniciamos la senda que nos acab conduciendo hasta los linfocitos T-CAR, nuestra primera tarea (hallar el modo de reforzar la actividad citocida de los linfocitos extrados de los pacientes) era cualquier cosa menos sencilla. Para ser activado, el linfocito T debe recibir seales procedentes de otros integrantes del sistema inmunitario: las clulas dendrticas. Solo despus de recibir esas rdenes puede el linfocito desplegar todo su po-tencial. Se divide y genera copias de s mismo (todas dirigidas contra la misma diana) y libera sustancias denominadas citocinas que estimulan la respuesta defensiva del organismo. Al cabo de unos das, los linfocitos T se desmovilizan, lo que permite que el organismo (y el sistema inmunitario) recupere la normalidad.

A mediados de los noventa, mientras estudiaban el VIH, June y Levine decidieron mejorar ese proceso natural estimulando los linfocitos T en el laboratorio. El objetivo consista en extraer del paciente algunas de esas clulas, activarlas, hacer que se multipli-caran muchas ms veces de lo que sera posible en su cuerpo antes de volvrselas a inyectar esperando que estimulasen la actividad inmunitaria contra el VIH y las dems infecciones que afligen a las personas con sida, la ltima fase de la infeccin vrica.

Pero primero haba que dar con la forma idnea para activar los linfocitos T. En teora, podamos exponerlos a las clulas

dendrticas del mismo paciente, pero estas varan notablemente en nmero y calidad, sobre todo en los enfermos de VIH o cncer. Para solventar ese problema, decidimos crear un sustituto arti-ficial. Nos decantamos por unas diminutas esferas magnticas que recubrimos con dos protenas capaces de imitar y mejorar el efecto estimulador de las clulas dendrticas.

A continuacin, extrajimos los linfocitos T de la sangre de los pacientes y los estimulamos con las esferas multiuso. Hacia el final del proceso, de entre 5 y 10 das de duracin, cada linfocitoT tomado del paciente habr engendrado otros cien. Este mtodo de las microesferas es ahora una de las principales herramien- tas de que se dispone para crear los linfocitos T activados que se destinan a numerosos experimentos y ensayos clnicos.

reDISear loS lInFocItoS tA la hora de organizar la respuesta defensiva contra el cncer, el cuerpo encara dos graves problemas. El primero estriba en que las clulas malignas surgen de las clulas propias. Como el sistema inmunitario ha evolucionado para no atacar a nuestros tejidos, a menudo tiene problemas para distinguir las clulas tumorales de las que no lo son. El segundo es que muchas de esas clulas esgrimen artimaas para eludir la respuesta inmunitaria: han aprendido a pasar desapercibidas y a entorpecer su actuacin.

Como parte del mecanismo que protege los tejidos sanos del fuego amigo, el linfocito T inspecciona la clula sospecho-sa para comprobar si en su superficie presenta dos molculas necesarias para que sobrevenga el ataque. La primera es un voluminoso complejo proteico denominado MHC, que contie-ne un fragmento proteico, o antgeno, la diana que las clulas dendrticas presentan a los linfocitos T. La segunda, el ligan-do coestimulador, constituye la seal necesaria para desatar el ataque. Si el complejo antgeno-MHC y el ligando coestimulador no concurren, el linfocito T sigue su camino sin ms. Por tanto, la clula maligna dispone al menos de dos ardides para que la dejen en paz: cesar de producir las molculas MHC en su su-perficie o presentar en ella una variante aberrante del ligando coestimulador que desactive los linfocitos T.

Pero qu ocurrira si fuera posible modificar genticamente los linfocitos T para que fuese el investigador, y no las clulas

Una clula inmunitaria sinttica, el linfocito t provisto de receptores quimricos de antgenos, o linfocito T-CAR, ha demostrado una eficacia ex-traordinaria contra la leucemia y el linfoma.

Los linfocitos T-CAR estimulan y refuerzan la ca-pacidad del organismo para combatir las clulas malignas. pero pueden provocar efectos secunda-rios y, en algunos casos, la muerte.

En este momento se estn diseando nuevos lin-focitos t-Car con la esperanza de tratar otros tipos de cncer y causar menos efectos secundarios perjudiciales.

E N S N T E S I S

Avery D. Posey Jr. es profesor de patologa y medicina de laboratorio en la Facultad de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania.

Carl H. June es catedrtico de patologa y medicina de laboratorio en la Facultad de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania.

Bruce L. Levine ostenta la ctedra de terapia gnica oncolgica en la misma facultad.

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Clulas inmunitarias sintticas

en los ltimos aos, los investigadores han concebido una serie de tratamientos experimentales destinados a potenciar la capa-cidad del sistema inmunitario para identificar y destruir las clu-las tumorales. Entre dichos tratamientos, la administracin de las clulas inmunitarias sintticas denominadas linfocitos T-CAR ha resultado ser particularmente eficaz en casos avanzados de leu-cemia y linfoma. En cada linfocito T-CAR diseado a medida se han integrado dos poderosos resortes, esquematizados aqu, que refuerzan la respuesta inmunitaria.

la respuesta inmunitaria normal es complejaEl sistema inmunitario sano es capaz de reconocer y destruir las clu-las cancerosas, pero el proceso es complejo y tiene tendencia a malo-grarse. Las clulas dendrticas absorben y procesan algunas de las pro-tenas radicadas en la superficie o en el interior de la clula maligna. Ms adelante, cuando una de esas clulas inmunitarias se vuelva a encontrar con ciertos glbulos blancos denominados linfocitos T, les ensear fragmentos de tales protenas, conocidos como antgenos. Esto propicia que el linfocito T haga dos cosas: (1) Que busque e iden-tifique cualquier clula que contenga tanto el antgeno que le ha sido presentado por la clula dendrtica como otra protena denominada MHC; y (2), que ataque a la clula portadora del antgeno en el caso de que tambin presente una tercera protena, el ligando coestimulador.

la terapia con linfocitos t-car agiliza el procesoLos linfocitos T-CAR (dotados de un receptor quimrico de antgenos) son mucho ms potentes que ninguna otra cosa que pueda producir el organismo de forma natural. Mientras que los linfocitos T ordinarios cesan su ataque en pocas semanas, los genomodificados T-CAR permane-

cen activos por espacio de meses, incluso aos, contra las dianas selec-cionadas por el investigador, como por ejemplo la protena CD19.

N u e vo s t r ata m i e N t o s c o N t r a e l c N c e r

Clula tumoral

Antgeno especfico del cncer (rojo)

Clula dendrtica

La clula dendrtica activa los linfocitos T

Una vez que el linfocito T identifica positivamente el antgeno, el MHC y el ligando coestimulador, inicia el ataque contra la clula tumoral y libera citocinas con las que atrae a otras clulas inmunitarias a la refriega. Pero si la clula tumoral (a la derecha) carece de MHC o del ligando coestimulador, se vuelve invisible para el sistema inmunitario y se libra de la destruccin.

Citocinas

Se extraen linfocitos T de un paciente, se activan mediante las microesferas que asumen el papel de las clulas dendrticas y, posteriormente, se repro- graman (con el material gentico suministrado por el virus) para que se dirijan hacia cualquier clula que presente en su superficie la protena escogida.

Linfocito T activado

Virus que inyecta el material gentico

Linfocito T con CAR en su superficie

CAR dirigido contra la protena CD19

Protena de la superficie CD19

Linfocito T-CAR

Los linfocitos T-CAR reconocen la CD19 y de inmediato comienzan a atacar la clula tumoral, sin pre- cisar el concurso del MHC ni de un ligando coestimulador.

Clula tumoral destruida

resorte 1:

A diferencia de la mayora de los linfocitos T, los T-CAR poseen un detec-tor de antgenos (CAR) que les permite

reconocer antgenos diana que no estn unidos a una molcula del MHC sino que sencillamente

se hallan sobre la superficie de la clula. Adems, son los investigadores y no las clulas dendrticas

los que deciden contra qu antgenos deben actuar. El material gentico necesario para fabricar el CAR se introduce en los linfoci-

tos T por medio de una cpsula de virus previamente

vaciada.

Microesferas activadoras

resorte 2:

Los linfocitos T-CAR no requieren que la clula diana

posea un ligando coestimulador para actuar. As pues, siempre

estn en guardia y solo necesitan la presencia del antgeno selec-

cionado en este caso, la CD19 para atacar.

Ligando coestimulador

Receptor del ligando

Receptor del antgeno

Protena MHC

Antgeno oculto

Antgeno mostrado

Citocinas

Clula tumoral destruida

Linfocito T activado

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dendrticas, quien escogiese el antgeno diana, por ejemplo uno que abunde en las clulas tumorales pero que no sea presentado por el MHC? Y qu sucedera si tales linfocitos no tuviesen que pasar por las dos etapas normales para atacar a las clulas tu-morales? Solo con el advenimiento de las tcnicas basadas en los linfocitos T-CAR se pudo intentar esto con perspectivas de xito.

La solucin, en principio, consisti en dotarlos de los genes que diesen lugar a una molcula sinttica (CAR) que pudiese hacer dos cosas a la vez: detectar el antgeno seleccionado y activar el linfocito T, aun sin las seales habituales para pro-ceder. Tal objetivo era posible si se combinaban elementos de unas protenas especializadas denominadas anticuerpos (que normalmente actan contra bacterias y virus) con otras pro-tenas caracterizadas por estimular a los linfocitos T. Ms en concreto, diseamos la parte exterior del CAR que acta como un anticuerpo, y que sobresale un poco de la superficie de la clula, para que se uniese al antgeno tumoral que habamos escogido. Y construimos la parte restante, que atraviesa la mem-brana del linfocito, con objeto de que pudiese emitir las seales oportunas y activar a su portador tan pronto como detectase el antgeno en cuestin.

Por supuesto, la idea de recurrir a los antgenos especficos del cncer para combatir las neoplasias malignas no es nueva. En los aos noventa, los mdicos comenzaron a tratar a los pacientes con anticuerpos monoclonales, que buscan protenas especficas presentes mayoritariamente en la superficie de las clulas de di-versos tumores. Pero los anticuerpos solo perduran unas semanas en el organismo. Los linfocitos T genomodificados, en cambio, viviran lo mismo que los no tratados: varios aos.

El quid de la cuestin radicaba en lograr que los linfoci-tos T produjesen la molcula mixta anticuerpo-activador que habamos escogido. Decidimos aprovechar la consabida predi-leccin del VIH por estos linfocitos: eliminamos los genes que convierten a este virus en mortal y los sustituimos por otros provistos de la informacin necesaria para fabricar la quimera de anticuerpo y activador. A continuacin, permitimos que las partculas vricas del VIH, ahora inocuas, infectasen a los linfo-citos T extrados de los pacientes. Los virus alterados actuaron como caballos de Troya e introdujeron los genes en el interior de las clulas; a partir de ah, los linfocitos hicieron el resto, fabricando los CAR y llevndolos hasta su superficie. Por medio de esta y de otras tcnicas, diversos grupos de investigacin, entre ellos el nuestro, han logrado remodelar los linfocitos T para que ataquen a las clulas tumorales sin otro requisito que el de reconocer a una molcula de su superficie, es decir, sin la intermediacin del MHC ni de un ligando coestimulador. Adems, es posible disear a medida el nuevo linfocito para que reconozca con exactitud cualquier antgeno escogido quiz tambin una combinacin de varios.

A mediados de los noventa y principios de 2000, en colabora-cin con otros investigadores, descubrimos la forma de convertir los linfocitos T de pacientes con VIH en T-CAR y los utilizamos en ensayos clnicos con humanos. Seguimos refinando la tcnica y esperamos disponer en pocos aos de terapias ms avanzadas contra el virus.

Entretanto, varios grupos estaban empezando a usar los lin-focitos T-CAR en pacientes con cncer. Nos propusimos aunar las tcnicas aprovechando todo lo aprendido acerca de la acti-vacin de los linfocitos T con microesferas, del uso de los CAR para redisearlos y redirigirlos y de la transformacin del VIH en un caballo de Troya para introducir los CAR en ellos. Pronto descubrimos lo poderosos que podan ser esos linfocitos.

el nuevo DISeo, a PrueBaContbamos ya con la potencia de fuego necesaria y estbamos bastante seguros de que la diana escogida era buena. La seal idnea para dirigir nuestros linfocitos T-CAR contra su objetivo sera, por supuesto, un antgeno solo presente en la superficie de las clulas tumorales, por desgracia algo excepcional. Como toda clula tumoral surge de lo que fue una clula normal, ambas presentan prcticamente los mismos antgenos. Crear un linfocito T-CAR contra esos antgenos comunes destruira inevitablemente gran cantidad de tejido sano, adems del tumor.

Existen, empero, destacadas excepciones a esa norma. Ciertos tipos de leucemia y linfoma surgen a partir de los glbulos blan-cos denominados linfocitos B. Las personas pueden vivir sin ellos, la fuente que surte de anticuerpos al organismo, a condicin de que se les suministre de vez en cuando un cctel de anticuerpos prefabricados. El linfocito B, al igual que cualquier clula ma-ligna en la que se pueda convertir, porta en su superficie una protena llamada CD19. Nuestro grupo, como otros en el mismo campo, crea que la CD19 poda ser una diana interesante para la terapia con los linfocitos T-CAR, puesto que no se halla en ningn otro tejido sano.

Probamos la idea en ratones. Por entonces, a inicios de esta dcada, emprendimos un ensayo clnico con T-CAR dirigidos contra la CD19. Los primeros tres pacientes eran adultos con casos avanzados de leucemia linfoctica crnica que no respon-da a ningn tratamiento.

El primero era William Ludwig, un funcionario jubilado diag-nosticado desde haca una dcada que era portador de ms de 2,3 kilos de clulas leucmicas en su organismo. En agosto de 2010 se le suministraron mil millones de sus linfocitos conve-nientemente genomodificados en T-CAR. Al cabo de diez das sufri un grave cuadro de fiebre, hipotensin y disnea que exigi su ingreso en la unidad de cuidados intensivos. Despus supimos que los sntomas estaban motivados por la hiperactividad del sistema inmunitario, que se haba desbocado a consecuencia del enorme nmero de citocinas puesto en circulacin, una reaccin conocida como sndrome de liberacin de citocinas que puede abocar a la muerte.

Por suerte, Ludwig sali adelante y un mes despus no se hall en l ni rastro de los linfocitos B leucmicos. Ante tan extraordinario e inesperado hallazgo se le practic una segunda biopsia, con idntico resultado que la primera. A continuacin tratamos a los otros dos pacientes, que tambin respondieron de forma extraordinaria. Casi siete aos despus, Ludwig y otro de los pacientes siguen vivos y sin rastro de la leucemia. Anlisis ulteriores demostraron que los linfocitos T-CAR haban prolife-rado en el torrente sanguneo y en la mdula sea, donde nacen las clulas de la sangre; cada T-CAR (o sus hijos) inyectado a

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estos tres pacientes pudo acabar con entre 1000 y 93.000clulas tumorales. Cuando meses ms tarde se les extrajeron algunos de muestras de sangre, an eran capaces de aniquilar las clu-las leucmicas portadoras de la molcula CD19. Estos tenaces centinelas se haban convertido en un medicamento vivo que segua patrullando el cuerpo en busca de cualquier rebrote de la enfermedad.

amPlIar el rePertorIoA pesar de lo significativos que fueron nuestros resultados inicia-les, el dinero se acab y no pudimos probar nuestro tratamiento experimental en ms pacientes. Los comits evaluadores de las agencias federales de investigacin de EE.UU. consideraron que era demasiado arriesgado y que, por tanto, no mereca ms fon-dos. Pese a ello, enviamos dos artculos que describan los casos de esos tres primeros pacientes que fueron aceptados sin dilacin y publicados en agosto de 2011 en New England Journal of Medi-cine y en Science Translational Medicine. La cobertura meditica fue sonada, como numerosas las consultas a la Universidad de Pensilvania donde trabajamos por parte de empresas bio-tecnolgicas nacientes y de grandes laboratorios farmacuticos, interesados en obtener el permiso para usar la tcnica.

Al final, una de nuestras solicitudes de financiacin prosper y pudimos iniciar otro ensayo clnico en 2012, esta vez con nios. Posteriormente decidimos firmar una alianza entre la Univer-sidad de Pensilvania y Novartis para financiar el desarrollo y la futura presentacin de nuestros resultados a la Agencia Federal de Frmacos y Alimentos de EE.UU. (FDA), con vistas a su co-mercializacin. La noticia de esta colaboracin desat un fre- nes de licencias e inversiones, en el que multitud de centros mdicos de todo el mundo fundaron empresas biotecnolgi-cas dedicadas a la produccin de nuevas variantes de T-CAR. Nuestros ltimos resultados con nios mostraron un ndice de supervivencia a los 12 meses del 62 por ciento, cifra que es pre-ciso contrastar con el derivado de los tratamientos ordinarios, que no alcanza el 10 por ciento.

En los ltimos aos, muchos grupos (el Centro del Cncer Me-morial Sloan Kettering, el Hospital Infantil de Seattle, el Centro de Investigacin del Cncer Fred Hutchinson junto a la empresa Juno Terapeuthics, el Instituto Nacional del Cncer en colaboracin con la empresa Kite Pharma, etc.) han comunicado resultados inauditos en casos avanzados de leucemia y linfoma. En nuestro centro hemos tratado a 300 pacientes con linfocitos T-CAR diri-gidos contra neoplasias malignas de los linfocitos B. Las tasas de respuesta varan segn la enfermedad, pero cerca de la mitad de nuestros afectados por la leucemia linfoctica crnica avanzada han mostrado una notable mejora (basada, entre otros factores, en la disminucin de las clulas leucmicas), mientras que cerca del 90 por ciento de los nios con leucemia linfoblstica aguda han evidenciado una respuesta completa al cabo de un mes de tratamiento, sin que se hallara rastro de las clul