Estado actual de las coagulopatias congénitas
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TIMER
Estado actual de las coagulopatias congénitas
Mª José Paloma Complejo Hopitalario de Navarra
TIMER
• ANALITICA: APTT 107” / r 3.71. TP 127%, Fib. 245 mg/dL, plaquetas 401 x 103 µLFVIII 1.3%. FIX 56%, FXI 63%, FXII 70%. FVWCoR 63%, FvWAg 69%
CASO CLINICO
• Niño de 14 meses, remitido desde otro centro para estudio por APTT alargado.
• Anamnesis: Equimosis frecuentes. No camina todavía.
• AP: - 6 meses hematoma costal tras traumatismo
- A los 12 meses: Aumento de volumen muslo e inflamación rodilla izda.
5 días antes vacuna. Dx: artritis reactiva postvacunal en rodilla izda .• AF: 5 hermanos asintomáticos. Tío materno con problemas hemorrágicos .
HEMOFILIA A MODERADA
Srivastava A. WFH. Haemophilia 2012; 1-47
http://www.msssi.gob.es/profesionales/saludPublica/medicinaTransfusional/publicaciones/docs/Hemofilia_GuiaTerapeutica.pdf
TIMERHEMOFILIA
Gravedad Nivel de Factor Episodios hemorrágicosGrave
Moderado
Leve
< 1% (<1UI/dL)
1-5% (1-5UI/dL)
>5% (>5 UI/dL)
Hemorragias articulares o musculares espontáneas
Ocasionalmente hemorragias espontáneas, sangrado prolongado tras pequeño traumatismo o cirugía.
Sangrado espontáneo raro. Hemorragia grave tras traumatismos mayores o cirugía
Localización hemorragia Frecuencia aproximada Hemartrosis(rodilla, tobillos, y codos)MusculoSNCOtras
70-80%
10-20%<5%5-10%
PRINCIPIOS BASICOS DEL TTO• 1er objetivo: PREVENIR• Ante la sospecha: TRATAR• Dx yTto rápido• Tto domiciliario• Analgesia (paracetamol, inh Cox2)
TIMER3 semanas despues …
• Cálculo de dosis:- Por cada UI de FVIII/Kg, ↑ FVIII 2%- Por cada UI de FIX/Kg, ↑ FIX un 1%- La vida media del FVIII es de 8-12 horas y la del FIX, de 18-24 horas.
Dosis inicial FVIII (UI) = (Nivel deseado- Nivel basal) x Kg de peso x 0.5
Dosis inicial FIX (UI) = (Nivel deseado- Nivel basal) x Kg de peso
Acude a urgencias con hemartros de rodilla izda.
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Tipo de hemorragia Hemofilia A Hemofilia B*Nivel deseado Dosis(UI/Kg) Nivel deseado Dosis
(UI/Kg)Duración(días)
ArticularAdultosNiños
40-50%80-100%
20-2540-50
40-50%80-100%
40-5080-100
1-2, puede ser más si la respuesta es inadecuada
Muscular(excepto psoas)
50% 25 50 501-2, puede ser más si la respuesta es inadecuada
Musculo psoasInicialMantenimiento
80-100%>50%
40-5025**
80-100%>50%
80-10050***
1-23-5, a veces más como
profilaxis durante fisioterapia
SCN/cabezaInicialMantenimiento
80-100%>50%
40-5025**
80-100%>50%
80-10050***
1-78-21
Cuello y gargantaInicialMantenimiento
80-100%>50%
40-5025**
80-100%>50%
80-10050***
1-78-14
GastrointestinalInicialMantenimiento
80-100%50%
40-5025**
80-100%50%
80-10050***
7-14
Renal 50% 25 50% 50 3-5Laceración profunda 50-100% 25-50 50-100% 50-100 5-7
TRATAMIENTO DE LOS EPISODIOS HEMORRÁGICOS
TIMERResultados nueva analítica y genetica
• FVIII coag 1% /FVIII cromogénico 0.9% HEMOFILIA A• Estudio genético: sustitución 1 aa. Codon de parada GRAVE
PROFILAXIS: Cuando?,Como?, con qué? Hasta cuando?
PROFILAXIS: “STANDARD OF CARE”
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Protocolo DefiniciónTratamiento por episodios (“a demanda”)
Tratamiento que se aplica cuando hay evidencia de una hemorragia
Profilaxis contínua:Profilaxis primaria Tratamiento regular y continuo* que comienza a aplicarse antes del inicio
de la enfermedad articular, documentada mediante un examen físico y/o estudios con imágenes, antes de que se produzca una segunda hemorragia en alguna articulación grande y antes de los 3 años.
Profilaxis secundaria Tratamiento regular continuo* que comienza a aplicarse después de que se han producido 2 o más hemorragias en alguna articulación grande y antes del inicio de una enfermedad articular documentado mediante un examen físico y estudios con imágenes.
Profilaxis terciaria Tratamiento regular continuo* que comienza a aplicarse después del inicio de la enfermedad articular que se ha documentado mediante un examen físico y radiografías simples de las articulaciones afectadas.
Profilaxis intermitente(“periódica”)
Tratamiento que se aplica para prevenir hemorragias durante períodos que no excedan 45 semanas por año.
*Por lo menos 45 semanas al año
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Tipo de Hemofilia Protocolo
Esquema Mälmo(dosis altas)
Hemofilia A25-40 UI/Kg/3 veces/semana o días alternos.Niveles valle>1%
Hemofilia B30-40 UI/Kg/2 veces/semana o cada 3 días. Niveles valle >1%
Esquema holandés(dosis intermedias)
Hemofilia A15-25 UI/Kg 2-3 veces/semana.Control clínico
Hemofilia B 30-50 UI/Kg 1-2 veces/semana. Control clínico
Esquema canadiense(dosis escalonadas)
Hemofilia A
Inicio FVIII 50 UI/Kg semanal.Si desarrollan articulación diana*, 4 o más hemorragias en 3 meses o ≥5 hemartros en cualquier periodo de tiempo, aumentan dosis (30 UI/Kg 2 veces por semana).Si nuevamente presentan la clínica hemorrágica anterior, aumentan a 25 UI/Kg a días alternos.
PROFILAXIS
TIMERPROFILAXIS
•Inicio precoz. Antes 2º hemartros. Antes 2-3 años•Individualizada: Fenotipo hemorrágico Farmacocinética,
Edad, Acceso venoso,Actividad física, Situación músculo-esquelética Disponiblidad de factor
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PROFILAXIS EN EL ADULTO
HASTA CUANDO MANTENER LA PROFILAXIS?
Tema debatido. Datos contradictorios 25% de adolescentes suspenden la profilaxis El paciente adulto continua presentando hemartros Reducción del 50% del riesgo de HIC
TIMER
Tipo de cirugía Hemofilia A Hemofilia B*
Intervalo dosificación
(horas)Nivel
deseadoDosis
(UI/Kg)Nivel
deseadoDosis (UI/Kg)
Duración(días) HA HB
Cirugía mayorPreoperatorioPost-operatorio
80-100%60-80%40-60%35-50%
40-5030-4020-3015-25
80-100%60-80%40-60%35-50%
80-10060-8040-6035-50
1-34-67-14
8-128-1212
121224
Cirugía menorPreoperatorioPost-operatorio
50-80%30-80%
25-4015-40
50-80%30-80%
50-8030-80
1-5, según el tipo de
procedimiento 12-24 24
ES PRECISO COLOCARLE UN PORTACATH …
• Realizar en centros de Hemofilia. Programada• Administrar el Factor inmediatamente antes del procedimiento. • BOLUS / INFUSION CONTINUA
- Cantidad de factor (UI/h) = aclaramiento factor (mL/Kg/h) x nivel deseado (UI/mL) x peso (Kg)
Cl poblacional: 3.5 mL/Kg/h para FVIII y 3.8-4.5 para FIX- Riesgo inhibidor
TIMER1 mes después …
• Equimosis• Recuperacion post FVIII ↓↓↓ INHIBIDOR 30 UB
Complicación más temida Incidencia 20-30% en HA grave Raro después de 50 días de tto. Inhibidor baja respuesta: < 5 UB Inhibidores transitorios
TIMERINHIBIDORES
Factores de riesgo no modificables
Factores genéticos* Tipo y localización de mutaciónMuy alto riesgo (75%). Grandes delecciones que afectan a varios dominios.Alto riesgo (30%). Grandes delecciones que afectan a un dominio, mutaciones sin sentido, inversiones
del intron 22 y del intron 1Bajo riesgo (10%). FVIII no funcionante, pero no ausencia completa de proteína.
Pequeñas delecciones e inserciones, mutaciones puntuales con sentido,mutaciones en zona procesamiento RNA* Polimorfismos de los genes implicados en la respuesta inmuneAlelos de Complejo Mayor de Histocompatibilidad II / Gen TNFα / Gen IL-10 / Gen CLTA-4
Antecedentes familiaresRaza negra
Factores de riesgo modificablesEdad de inicio (< edad > riesgo)Tratamiento intensivo en la 1ª exposiciónTipo de concentrado utilizadoRégimen de tratamiento utilizado
Traumatismo o cirugíaInfeccionesInmunizacionesInfusión continua
TIMERTRATAMIENTO EPISODIOS HEMORRAGICOS: AGENTES BAIPÁS
CCPArFVIIaESTUDIO FENOC*
Eficacia 80-90%
NovoSeven: 90-120 µg/Kg/2h. Dosis mayores en niños
FEIBA: 75–100 UI/Kg/8-12h sin superar 200 UI/Kg/dia
*Astermark J. Blood 2007; 109:546-51** Konkle BA. J Thromb Haemost 2007;5:1904-13** Leissinger C. N Engl Med 2011;365:1684-92**Antunes SV. Haemophilia 214; 20:65-72
PROFILAXIS CON AGENTES BAIPASReducción del 50-72% de sangrados**
TIMERINMUNOTOLERANCIA
Leissinger C. Semin Hematol 2016; 53:20-27
TIMERCON QUE PRODUCTO TRATAR????
Gene-ración
Producto(Fabricante)
MoléculaFVIII
Línea celular
Medio de cultivo
Estabi-lizante
Purificación/Inactivación viral
1ªRecombinate
(Baxalta)Moléculacompleta
CHOAlbúmina
Suero bovino
Albúminahumana
IAC/IEC
2ªKogenate FS
(Bayer)Moléculacompleta
BHKAlbúmina humana
Sucrosa IAC/IEC/SD/UF
2ªHelixate FS
(CSL Behring)Moléculacompleta
BHKAlbúmina humana
Sucrosa IAC/IEC/SD/UF
3ªAdvate
(Baxalta)Moléculacompleta
CHO - Trehalosa IAC/IEC/SD
3ªRefacto
FuseNGo(Pfizer)
Dominio Beliminado
CHO - Sucrosa IAC/IEC/SD/NF
3ªNovoEight
(Novo Nordisk)Dominio B
truncadoCHO - Sucrosa IAC/IEC/SD/NF/FG
3ªNuwiq
(Octapharma)Dominio B eliminado
HEK - Sucrosa SD/NF
TIMERCON QUE PRODUCTO TRATAR????
ESTUDIO SIPPET (ASH 2015). CONCLUSIONES :The rFVIII product class was associated with a 1.87-fold higher incidence of inhibitors than the pdFVIII class. The results of this randomized study have implications in the choice of product for management of PUPs, as inhibitor development remains a major challenge in the management of haemophilia A.
Nombre Fabricante Indicación Purificación
Hemate P CSL Behring Hemofilia AEvW
Precipitación múltiple
BeriateP CSL Behring Hemofilia A CII
Octanate Octapharma Hemofilia A CII
Wilate Octapharma Hemofilia AEvW
Precipitación, CII, exclusión por tamaño
Fanhdi Grifols Hemofilia AEvW
Cromatografia afinidad a heparina
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PRODUCTO TECNOLOGIALINEA
CELULARVIDA ½(Horas)
Ensayos COMENTARIOS
FVIII
rFVIII-Fc(Eloctate)
Biogen IdecFusión a Fc IgG1 HEK 12-19
A-LONGIntervalos 3-5d/ABR 1.6intervalos 7d/ABR 3.6
Aprobado FDA2014 y EMA 2015
Bax 855(Adynovate)
Baxalta
Pegilacion aleatoria a molec.completa FVIII
PEG20 kDaCHO 14-16
PROLONG-ATE40-50 UI 2v/s
ABR 1.9
Aprobado por FDA Dic.2015
N8-GPNovo Nordisk
Pegilacióndirigida.Dominio B
truncado. PEG: 40KDaCHO 18.3-19
Pathfinder250UI/Kg/4d
ABR 1.3
Bay94-9027Bayer
Pegilación dirigida.FVIIIDBD. PEG 60kDa
BHK 19PROTECT 40-60UI
Intervalos 5d/ABR 1.9Intervalos 7d/ABR 3.9
rFVIII-scCSL Behring FVIII DBD de cadena única CHO - AFFINITY
Vida ½ mayor (1.5v)Mayor afinidad por FvW
FIXrFIx-Fc
(Alprolix)Biogen Idec
Fusión a Fc IgG1 HEK 56.7-82.1B-LONG
100UI/Kg/14d.ABR 1.4Aprobado FDA
2014
N9-GPNovo Nordisk
Pegilación dirigida.PEG: 40KDa
CHO 92PARADIGM
40UI/Kg/s. ABR 1.04
rFIX-FPCSL Behring Fusión con albúmina CHO 96-110
40UI/Kg/s o 75/UI/Kg/14dABR 0.00
CONCENTRADOS DE LARGA DURACIÓN
TIMERNUEVAS ESTRATEGIAS
Ac monoclonal 2021: Concizumab (Novonordisk)
ACE910 (Lab. Chugai)
ALN-AT3ARN de interferencia que reduce la síntesis de ATIII
↑ trombina.
Ac que bloquea la interacción entre FXa y TFPI
Facilita la generación de trombina
• Ac dirigido contra el FIXa y FX.• Imita la acción de cofactor del FVIII. • Hemostasia en hemofílicos con o sin inhibidor. • Administración subcutánea. Vida media 3s.
TIMER
BENEFICIOS
• ↓ frecuencia de infusiones:– Evitar el retraso en inicio profilaxis– Mejorar la adherencia– ↓ catéteres centrales y sus complicaciones– ↓ nº de visitas
• Niveles valle mas altos:– Mejor protección hemorragias– Estilo de vida más activo.
• Mejoría en la calidad de vida
Carcao M. Haemophilia 2014, 20 (suppl 4):99-105
• ¿Cómo decidiremos entre uno u otro? Serán intercambiables?
• Efectos secundarios:– Se han descrito reacciones de hipersensibilidad al
PEG– Ac anti-PEG pre-existentes en donantes de
sangre. – Acúmulo de PEG– Inmunogenicidad.
• Cual es el nivel valle adecuado?• Mediciones en el laboratorio• Coste
PREOCUPACIONES
FUTURO DEL TTO
TIMER
GRACIAS