ESTRATÈGIES DE NEUROPROTECCIÓ EN MALALTIES …Alzheimer La malaltia de Alzheimer és la forma de...
Transcript of ESTRATÈGIES DE NEUROPROTECCIÓ EN MALALTIES …Alzheimer La malaltia de Alzheimer és la forma de...
![Page 1: ESTRATÈGIES DE NEUROPROTECCIÓ EN MALALTIES …Alzheimer La malaltia de Alzheimer és la forma de demència més comú. Afecta a més de 8 milions de persones a tot el món i és](https://reader031.fdocuments.es/reader031/viewer/2022011922/6043b26fe30a267d0d36282b/html5/thumbnails/1.jpg)
SOCIETAT CATALANA DE FARMACOLOGIA
ESTRATÈGIES DE NEUROPROTECCIÓ EN MALALTIES NEURODEGENERATIVES
Dianes terapèutiques en la prevenció de la mort neuronalDr. Fèlix Junyent
La leptina com a molècula neuroprotectoraDr. Jaume Folch
22 de Febrer de 2012
![Page 2: ESTRATÈGIES DE NEUROPROTECCIÓ EN MALALTIES …Alzheimer La malaltia de Alzheimer és la forma de demència més comú. Afecta a més de 8 milions de persones a tot el món i és](https://reader031.fdocuments.es/reader031/viewer/2022011922/6043b26fe30a267d0d36282b/html5/thumbnails/2.jpg)
DIANES TERAPÈUTIQUES
EN LA PREVENCIÓ DE LA
MORT NEURONAL
Fèlix Junyent Herena
![Page 3: ESTRATÈGIES DE NEUROPROTECCIÓ EN MALALTIES …Alzheimer La malaltia de Alzheimer és la forma de demència més comú. Afecta a més de 8 milions de persones a tot el món i és](https://reader031.fdocuments.es/reader031/viewer/2022011922/6043b26fe30a267d0d36282b/html5/thumbnails/3.jpg)
Esperança de vida
Fuente: Carreras (1989), Carreras y Tafunell (2003), INE y Human Mortality Database.
Percentatge població > de 65 anys
Malalties neurodegeneratives
![Page 4: ESTRATÈGIES DE NEUROPROTECCIÓ EN MALALTIES …Alzheimer La malaltia de Alzheimer és la forma de demència més comú. Afecta a més de 8 milions de persones a tot el món i és](https://reader031.fdocuments.es/reader031/viewer/2022011922/6043b26fe30a267d0d36282b/html5/thumbnails/4.jpg)
Causes de la mort neuronal
Alteració mitocondrial
Estrès oxidatiu
Agregació proteica
Activació de cinases (GSK3β, CDK5, JNK,...)
Excitotoxicitat
Inflamació
Dany del DNA
Activació vies apoptòtiques/autofagia
![Page 5: ESTRATÈGIES DE NEUROPROTECCIÓ EN MALALTIES …Alzheimer La malaltia de Alzheimer és la forma de demència més comú. Afecta a més de 8 milions de persones a tot el món i és](https://reader031.fdocuments.es/reader031/viewer/2022011922/6043b26fe30a267d0d36282b/html5/thumbnails/5.jpg)
Alzheimer
La malaltia de Alzheimerés la forma de demència
més comú.Afecta a més de 8 milions de persones a tot el món i és la tercera causa de mort desprès de les malalties cardiovasculars i el càncer.
![Page 6: ESTRATÈGIES DE NEUROPROTECCIÓ EN MALALTIES …Alzheimer La malaltia de Alzheimer és la forma de demència més comú. Afecta a més de 8 milions de persones a tot el món i és](https://reader031.fdocuments.es/reader031/viewer/2022011922/6043b26fe30a267d0d36282b/html5/thumbnails/6.jpg)
Alzheimer
És una malaltia neurodegenerativa progressiva
Afecta al comportament, l’aprenentatge i a l’habilitat de realitzar tasques quotidianes, provocant la pèrdua de independència del pacient.
Actualment és incurable i provoca la mort del pacient.
![Page 7: ESTRATÈGIES DE NEUROPROTECCIÓ EN MALALTIES …Alzheimer La malaltia de Alzheimer és la forma de demència més comú. Afecta a més de 8 milions de persones a tot el món i és](https://reader031.fdocuments.es/reader031/viewer/2022011922/6043b26fe30a267d0d36282b/html5/thumbnails/7.jpg)
ALOIS ALZHEIMER
Metge Alemany
AUGUSTA D.
Va seguir el cas de Augusta durant 5 anys en un hospital mental
L'autòpsia va revelar alteracions en el cervell (1906)
![Page 8: ESTRATÈGIES DE NEUROPROTECCIÓ EN MALALTIES …Alzheimer La malaltia de Alzheimer és la forma de demència més comú. Afecta a més de 8 milions de persones a tot el món i és](https://reader031.fdocuments.es/reader031/viewer/2022011922/6043b26fe30a267d0d36282b/html5/thumbnails/8.jpg)
NEURONA
OVILLOS
NEUROFIBRILARES
PLACAS
AMILOIDES
Patologia microscòpica
![Page 9: ESTRATÈGIES DE NEUROPROTECCIÓ EN MALALTIES …Alzheimer La malaltia de Alzheimer és la forma de demència més comú. Afecta a més de 8 milions de persones a tot el món i és](https://reader031.fdocuments.es/reader031/viewer/2022011922/6043b26fe30a267d0d36282b/html5/thumbnails/9.jpg)
Formació plaques β‐amiloideAPP Aβ
![Page 10: ESTRATÈGIES DE NEUROPROTECCIÓ EN MALALTIES …Alzheimer La malaltia de Alzheimer és la forma de demència més comú. Afecta a més de 8 milions de persones a tot el món i és](https://reader031.fdocuments.es/reader031/viewer/2022011922/6043b26fe30a267d0d36282b/html5/thumbnails/10.jpg)
Formació plaques β‐amiloide
![Page 11: ESTRATÈGIES DE NEUROPROTECCIÓ EN MALALTIES …Alzheimer La malaltia de Alzheimer és la forma de demència més comú. Afecta a més de 8 milions de persones a tot el món i és](https://reader031.fdocuments.es/reader031/viewer/2022011922/6043b26fe30a267d0d36282b/html5/thumbnails/11.jpg)
Fosforilació Tau
![Page 12: ESTRATÈGIES DE NEUROPROTECCIÓ EN MALALTIES …Alzheimer La malaltia de Alzheimer és la forma de demència més comú. Afecta a més de 8 milions de persones a tot el món i és](https://reader031.fdocuments.es/reader031/viewer/2022011922/6043b26fe30a267d0d36282b/html5/thumbnails/12.jpg)
Pèrdua de la funció sinàptica
![Page 13: ESTRATÈGIES DE NEUROPROTECCIÓ EN MALALTIES …Alzheimer La malaltia de Alzheimer és la forma de demència més comú. Afecta a més de 8 milions de persones a tot el món i és](https://reader031.fdocuments.es/reader031/viewer/2022011922/6043b26fe30a267d0d36282b/html5/thumbnails/13.jpg)
![Page 14: ESTRATÈGIES DE NEUROPROTECCIÓ EN MALALTIES …Alzheimer La malaltia de Alzheimer és la forma de demència més comú. Afecta a més de 8 milions de persones a tot el món i és](https://reader031.fdocuments.es/reader031/viewer/2022011922/6043b26fe30a267d0d36282b/html5/thumbnails/14.jpg)
1.‐ Disminució de la memòria recent que afecta a la
realització del treball
2.‐ Dificultats en realitzar treballs familiars
3.‐ Problemes en el llenguatge
4.‐ Desorientació en el temps i l’espai
5.‐ Capacitat disminuida de jutjar
6.‐ Problemes en el pensament
7.‐ Extraviar les coses
8.‐ Canvis d’ ànim i de comportament
9.‐ Canvis en la personalitat
10.‐ Disminució d’ iniciativa
Símptomes d’alarma
![Page 15: ESTRATÈGIES DE NEUROPROTECCIÓ EN MALALTIES …Alzheimer La malaltia de Alzheimer és la forma de demència més comú. Afecta a més de 8 milions de persones a tot el món i és](https://reader031.fdocuments.es/reader031/viewer/2022011922/6043b26fe30a267d0d36282b/html5/thumbnails/15.jpg)
Factors de risc
• Edat avançada• Historia familiar (factors genètics)• Síndrome de Down• Sexe femení
![Page 16: ESTRATÈGIES DE NEUROPROTECCIÓ EN MALALTIES …Alzheimer La malaltia de Alzheimer és la forma de demència més comú. Afecta a més de 8 milions de persones a tot el món i és](https://reader031.fdocuments.es/reader031/viewer/2022011922/6043b26fe30a267d0d36282b/html5/thumbnails/16.jpg)
Causes de la malaltia?
• Dèficit de acetilcolina
• Acumulació de amiloide i/o tau.
• Trastorns metabòlics
![Page 17: ESTRATÈGIES DE NEUROPROTECCIÓ EN MALALTIES …Alzheimer La malaltia de Alzheimer és la forma de demència més comú. Afecta a més de 8 milions de persones a tot el món i és](https://reader031.fdocuments.es/reader031/viewer/2022011922/6043b26fe30a267d0d36282b/html5/thumbnails/17.jpg)
Causes de la mort neuronal en Alzheimer
No s’ha determinat exactament el procés etiopatogènic
Interacció entre susceptibilitat genètica, envelliment, factors mediambientals i estil de vida
![Page 18: ESTRATÈGIES DE NEUROPROTECCIÓ EN MALALTIES …Alzheimer La malaltia de Alzheimer és la forma de demència més comú. Afecta a més de 8 milions de persones a tot el món i és](https://reader031.fdocuments.es/reader031/viewer/2022011922/6043b26fe30a267d0d36282b/html5/thumbnails/18.jpg)
Causes de la mort neuronal en Alzheimer
β-Amiloide
Tau fosforilada
Estrès oxidatiu (mitocondri)
Excitotoxicitat
Inflamació
![Page 19: ESTRATÈGIES DE NEUROPROTECCIÓ EN MALALTIES …Alzheimer La malaltia de Alzheimer és la forma de demència més comú. Afecta a més de 8 milions de persones a tot el món i és](https://reader031.fdocuments.es/reader031/viewer/2022011922/6043b26fe30a267d0d36282b/html5/thumbnails/19.jpg)
![Page 20: ESTRATÈGIES DE NEUROPROTECCIÓ EN MALALTIES …Alzheimer La malaltia de Alzheimer és la forma de demència més comú. Afecta a més de 8 milions de persones a tot el món i és](https://reader031.fdocuments.es/reader031/viewer/2022011922/6043b26fe30a267d0d36282b/html5/thumbnails/20.jpg)
![Page 21: ESTRATÈGIES DE NEUROPROTECCIÓ EN MALALTIES …Alzheimer La malaltia de Alzheimer és la forma de demència més comú. Afecta a més de 8 milions de persones a tot el món i és](https://reader031.fdocuments.es/reader031/viewer/2022011922/6043b26fe30a267d0d36282b/html5/thumbnails/21.jpg)
1. Absència de dèficit cognitiu
2. Dèficit cognitiu molt lleu
3. Dèficit cognitiu lleu
4. Dèficit cognitiu moderat
5. Dèficit cognitiu moderadament greu
6. Dèficit cognitiu greu
7. Dèficit cognitiu molt greu
Fase preclínica
Fase clínica
Detecció de la malaltia
Global deterioration scale (GDS) de Reisberg
![Page 22: ESTRATÈGIES DE NEUROPROTECCIÓ EN MALALTIES …Alzheimer La malaltia de Alzheimer és la forma de demència més comú. Afecta a més de 8 milions de persones a tot el món i és](https://reader031.fdocuments.es/reader031/viewer/2022011922/6043b26fe30a267d0d36282b/html5/thumbnails/22.jpg)
TRACTAMENTS
Disminució de la progressió
Benefici simptomàtic
Mantenimentde les funcions
Temps
Hab
ilitats i funcions
Tractament
Curació
ProgressióNatural
![Page 23: ESTRATÈGIES DE NEUROPROTECCIÓ EN MALALTIES …Alzheimer La malaltia de Alzheimer és la forma de demència més comú. Afecta a més de 8 milions de persones a tot el món i és](https://reader031.fdocuments.es/reader031/viewer/2022011922/6043b26fe30a267d0d36282b/html5/thumbnails/23.jpg)
OBJECTIUS DEL TRACTAMENT
REDUIR LA PRODUCCIÓ I ACUMULACIÓ DE Aβ
DISMINUIR ELS DIPÒSITS DE Aβ FORMATS
MILLORAR LA FUNCIÓ SINÀPTICA
PROTEGIR LES NEURONES DE LA MORT
INHIBIR EL PROCÉS INFLAMATORI
INHIBIR L’ESTRÈS OXIDATIU
![Page 24: ESTRATÈGIES DE NEUROPROTECCIÓ EN MALALTIES …Alzheimer La malaltia de Alzheimer és la forma de demència més comú. Afecta a més de 8 milions de persones a tot el món i és](https://reader031.fdocuments.es/reader031/viewer/2022011922/6043b26fe30a267d0d36282b/html5/thumbnails/24.jpg)
Millora de la simptomatologia:
Inhibidors de la acetilcolinestarasa• Tacrina (Cognex®)• Donezepilo (Aricept®)• Rivastigmina (Exelon®)• Galantamina (Reminyl®)
![Page 25: ESTRATÈGIES DE NEUROPROTECCIÓ EN MALALTIES …Alzheimer La malaltia de Alzheimer és la forma de demència més comú. Afecta a més de 8 milions de persones a tot el món i és](https://reader031.fdocuments.es/reader031/viewer/2022011922/6043b26fe30a267d0d36282b/html5/thumbnails/25.jpg)
Millora de la simptomatologia:
Modulació neurotransmissió glutamatèrgica• Memantina (Ebixa®): antagonista no competitiu del receptor NMDA
Bloqueig de receptors 5-HT6
S’afavoreix la neurotransmissió colinèrgicaMillora de les capacitats cognitives
![Page 26: ESTRATÈGIES DE NEUROPROTECCIÓ EN MALALTIES …Alzheimer La malaltia de Alzheimer és la forma de demència més comú. Afecta a més de 8 milions de persones a tot el món i és](https://reader031.fdocuments.es/reader031/viewer/2022011922/6043b26fe30a267d0d36282b/html5/thumbnails/26.jpg)
Trends in pharmacological Sciences 32: 141‐147; 2011
![Page 27: ESTRATÈGIES DE NEUROPROTECCIÓ EN MALALTIES …Alzheimer La malaltia de Alzheimer és la forma de demència més comú. Afecta a més de 8 milions de persones a tot el món i és](https://reader031.fdocuments.es/reader031/viewer/2022011922/6043b26fe30a267d0d36282b/html5/thumbnails/27.jpg)
Per què els fàrmacs no funcionen?
![Page 28: ESTRATÈGIES DE NEUROPROTECCIÓ EN MALALTIES …Alzheimer La malaltia de Alzheimer és la forma de demència més comú. Afecta a més de 8 milions de persones a tot el món i és](https://reader031.fdocuments.es/reader031/viewer/2022011922/6043b26fe30a267d0d36282b/html5/thumbnails/28.jpg)
• Disseny dels assajos clínics
• Les neurones ja estan mortes quan administrem un fàrmac neuroprotector?
• La diana terapèutica forma part d’una via minoritària en l’Alzheimer?
• Estem evitant la mort neuronal per apoptosis i les neurones moren per necrosi?
• Rescatem les neurones però no són funcionals?
• Els models experimentals són adequats?
![Page 29: ESTRATÈGIES DE NEUROPROTECCIÓ EN MALALTIES …Alzheimer La malaltia de Alzheimer és la forma de demència més comú. Afecta a més de 8 milions de persones a tot el món i és](https://reader031.fdocuments.es/reader031/viewer/2022011922/6043b26fe30a267d0d36282b/html5/thumbnails/29.jpg)
JNK COM A DIANA TERAPÈUTICA PER A LA NEUROPROTECCIÓ
![Page 30: ESTRATÈGIES DE NEUROPROTECCIÓ EN MALALTIES …Alzheimer La malaltia de Alzheimer és la forma de demència més comú. Afecta a més de 8 milions de persones a tot el món i és](https://reader031.fdocuments.es/reader031/viewer/2022011922/6043b26fe30a267d0d36282b/html5/thumbnails/30.jpg)
VIA DE SENYALITZACIÓ DE LES MAPK
Mitogen-activated protein kinase (MAPK)
![Page 31: ESTRATÈGIES DE NEUROPROTECCIÓ EN MALALTIES …Alzheimer La malaltia de Alzheimer és la forma de demència més comú. Afecta a més de 8 milions de persones a tot el món i és](https://reader031.fdocuments.es/reader031/viewer/2022011922/6043b26fe30a267d0d36282b/html5/thumbnails/31.jpg)
VIA DE LA JNK
MEKK 1, 4 MLKS; ASK1
MKK 4/7
JNK 1, 2, 3
ATF2, c‐JUN, Elk1, p53, NFAT1/4
MAPKKK
MAPKK
MAPK
Jun N-terminal kinase/Stress activated protein kinase
![Page 32: ESTRATÈGIES DE NEUROPROTECCIÓ EN MALALTIES …Alzheimer La malaltia de Alzheimer és la forma de demència més comú. Afecta a més de 8 milions de persones a tot el món i és](https://reader031.fdocuments.es/reader031/viewer/2022011922/6043b26fe30a267d0d36282b/html5/thumbnails/32.jpg)
VIA DE LA JNK I NEUROPROTECCIÓ
JNK1/2 JNK3
Expressades en tot l’organisme
Localitzada principalment en el sistema nerviós
JNK3: La isoforma més relacionada amb processos apoptòtics neuronals
![Page 33: ESTRATÈGIES DE NEUROPROTECCIÓ EN MALALTIES …Alzheimer La malaltia de Alzheimer és la forma de demència més comú. Afecta a més de 8 milions de persones a tot el món i és](https://reader031.fdocuments.es/reader031/viewer/2022011922/6043b26fe30a267d0d36282b/html5/thumbnails/33.jpg)
JNK3 possible diana per a la protecció de la mort
neuronal
JNK3 I NEUROPROTECCIÓ
![Page 34: ESTRATÈGIES DE NEUROPROTECCIÓ EN MALALTIES …Alzheimer La malaltia de Alzheimer és la forma de demència més comú. Afecta a més de 8 milions de persones a tot el món i és](https://reader031.fdocuments.es/reader031/viewer/2022011922/6043b26fe30a267d0d36282b/html5/thumbnails/34.jpg)
Brecht et al., 2005
IMPLICACIÓ DE JNK EN ISQUÈMIA
![Page 35: ESTRATÈGIES DE NEUROPROTECCIÓ EN MALALTIES …Alzheimer La malaltia de Alzheimer és la forma de demència més comú. Afecta a més de 8 milions de persones a tot el món i és](https://reader031.fdocuments.es/reader031/viewer/2022011922/6043b26fe30a267d0d36282b/html5/thumbnails/35.jpg)
![Page 36: ESTRATÈGIES DE NEUROPROTECCIÓ EN MALALTIES …Alzheimer La malaltia de Alzheimer és la forma de demència més comú. Afecta a més de 8 milions de persones a tot el món i és](https://reader031.fdocuments.es/reader031/viewer/2022011922/6043b26fe30a267d0d36282b/html5/thumbnails/36.jpg)
Brecht et al., 2005
IMPLICACIÓ DE JNK EN PARKINSON
Supervivència de neurones Tirosina Hidroxilasa (TH) positives en la substància nigra compacta (SNC) desprès de axotomizació
![Page 37: ESTRATÈGIES DE NEUROPROTECCIÓ EN MALALTIES …Alzheimer La malaltia de Alzheimer és la forma de demència més comú. Afecta a més de 8 milions de persones a tot el món i és](https://reader031.fdocuments.es/reader031/viewer/2022011922/6043b26fe30a267d0d36282b/html5/thumbnails/37.jpg)
![Page 38: ESTRATÈGIES DE NEUROPROTECCIÓ EN MALALTIES …Alzheimer La malaltia de Alzheimer és la forma de demència més comú. Afecta a més de 8 milions de persones a tot el món i és](https://reader031.fdocuments.es/reader031/viewer/2022011922/6043b26fe30a267d0d36282b/html5/thumbnails/38.jpg)
IMPLICACIÓ DE JNK EN ALZHEIMER
![Page 39: ESTRATÈGIES DE NEUROPROTECCIÓ EN MALALTIES …Alzheimer La malaltia de Alzheimer és la forma de demència més comú. Afecta a més de 8 milions de persones a tot el món i és](https://reader031.fdocuments.es/reader031/viewer/2022011922/6043b26fe30a267d0d36282b/html5/thumbnails/39.jpg)
IMPLICACIÓ DE JNK EN ALZHEIMER
![Page 40: ESTRATÈGIES DE NEUROPROTECCIÓ EN MALALTIES …Alzheimer La malaltia de Alzheimer és la forma de demència més comú. Afecta a més de 8 milions de persones a tot el món i és](https://reader031.fdocuments.es/reader031/viewer/2022011922/6043b26fe30a267d0d36282b/html5/thumbnails/40.jpg)
NOVEL RECOGNITION TEST
Fase d’habituació
Fase d’exploració d’objectes
Fase de reconeixement
24 hores
24 hores
Ratolí sà
Ratolí transgènic
Dedicació (temps)
![Page 41: ESTRATÈGIES DE NEUROPROTECCIÓ EN MALALTIES …Alzheimer La malaltia de Alzheimer és la forma de demència més comú. Afecta a més de 8 milions de persones a tot el món i és](https://reader031.fdocuments.es/reader031/viewer/2022011922/6043b26fe30a267d0d36282b/html5/thumbnails/41.jpg)
![Page 42: ESTRATÈGIES DE NEUROPROTECCIÓ EN MALALTIES …Alzheimer La malaltia de Alzheimer és la forma de demència més comú. Afecta a més de 8 milions de persones a tot el món i és](https://reader031.fdocuments.es/reader031/viewer/2022011922/6043b26fe30a267d0d36282b/html5/thumbnails/42.jpg)
IMPLICACIÓ DE JNK EN ALZHEIMER
![Page 43: ESTRATÈGIES DE NEUROPROTECCIÓ EN MALALTIES …Alzheimer La malaltia de Alzheimer és la forma de demència més comú. Afecta a més de 8 milions de persones a tot el món i és](https://reader031.fdocuments.es/reader031/viewer/2022011922/6043b26fe30a267d0d36282b/html5/thumbnails/43.jpg)
IMPLICACIÓ DE JNK EN ALZHEIMER
![Page 44: ESTRATÈGIES DE NEUROPROTECCIÓ EN MALALTIES …Alzheimer La malaltia de Alzheimer és la forma de demència més comú. Afecta a més de 8 milions de persones a tot el món i és](https://reader031.fdocuments.es/reader031/viewer/2022011922/6043b26fe30a267d0d36282b/html5/thumbnails/44.jpg)
CARACTERITZACIÓ DE LA FUNCIÓ DE
JNK1 i JNK3 EN LA MORT PER
EXCITOTOXICITAT
![Page 45: ESTRATÈGIES DE NEUROPROTECCIÓ EN MALALTIES …Alzheimer La malaltia de Alzheimer és la forma de demència més comú. Afecta a més de 8 milions de persones a tot el món i és](https://reader031.fdocuments.es/reader031/viewer/2022011922/6043b26fe30a267d0d36282b/html5/thumbnails/45.jpg)
Reducció de la mort neuronal
![Page 46: ESTRATÈGIES DE NEUROPROTECCIÓ EN MALALTIES …Alzheimer La malaltia de Alzheimer és la forma de demència més comú. Afecta a més de 8 milions de persones a tot el món i és](https://reader031.fdocuments.es/reader031/viewer/2022011922/6043b26fe30a267d0d36282b/html5/thumbnails/46.jpg)
IMPLICACIÓ DE JNK EN LA
NEUROINFLAMACIÓ
![Page 47: ESTRATÈGIES DE NEUROPROTECCIÓ EN MALALTIES …Alzheimer La malaltia de Alzheimer és la forma de demència més comú. Afecta a més de 8 milions de persones a tot el món i és](https://reader031.fdocuments.es/reader031/viewer/2022011922/6043b26fe30a267d0d36282b/html5/thumbnails/47.jpg)
iNOS actin
TNFα-IL1β-IFNγ - - + +
SP600125 - + - +
24 h
IMPLICACIÓ DE JNK EN NEUROINFLAMACIÓ
![Page 48: ESTRATÈGIES DE NEUROPROTECCIÓ EN MALALTIES …Alzheimer La malaltia de Alzheimer és la forma de demència més comú. Afecta a més de 8 milions de persones a tot el món i és](https://reader031.fdocuments.es/reader031/viewer/2022011922/6043b26fe30a267d0d36282b/html5/thumbnails/48.jpg)
MOLTES GRÀCIES PERLA SEVA ATENCIÓ!!