Rev Mex Neuroci 2006; 7(1)30

www.medigraphic.com

Artículo de revisión

Estrés y sistema inmuneGómez González B, 1 Escobar A1

1. Departamento de Biología Celular y Fisiología, Instituto deInvestigaciones Biomédicas, UNAM.

Correspondencia:Psicol. Beatriz Gómez GonzálezDepartamento de Biología Celular y Fisiología,Instituto de Investigaciones Biomédicas, UNAM.Circuito Escolar, Ciudad Universitaria,México D.F., 04510.Correo electrónico: beatriz_gomez_gonzalez@hotmail.com

RESUMENEl término estrés denota el efecto de estímulos aversivos que perturban gravemente la homeostasis sobre las constan-tes fisiológicas y la conducta de los seres vivientes. La respuesta al estrés está controlada por el sistema nervioso centraly los tres sistemas encargados de mantener la homeostasis: nervioso autónomo, endocrino e inmune. En las primerasdescripciones del síndrome general de alarma (respuesta al estrés), realizadas por Selye (1936), se describió hipotrofiadel timo y de los ganglios linfáticos. Estudios clínicos y experimentales en el ser humano han mostrado que el estréspsicosocial produce aumento en la susceptibilidad y evolución de enfermedades infecciosas, e incremento en el tiempode cicatrización de heridas en individuos jóvenes y adultos. De igual forma, en modelos animales el estrés acelera eldesarrollo y crecimiento de tumores, retrasa la producción de anticuerpos y suprime la actividad de las células asesinasnaturales, linfocitos T citotóxicos y macrófagos ante la exposición del organismo a un agente infeccioso. Los efectos delestrés sobre el funcionamiento inmune están mediados por los glucocorticoides y las catecolaminas, adrenalina ynoradrenalina. Los glucocorticoides y la adrenalina se liberan por la glándula suprarrenal durante la exposición delorganismo al estrés, mientras que la noradrenalina se libera en las terminales simpáticas que inervan los órganosdel sistema inmune. La adrenalectomía o la simpatectomía en modelos animales disminuyen los niveles circulantes deglucocorticoides y catecolaminas, y suprimen los efectos adversos del estrés sobre la función inmune. Las hormonas quese liberan durante la exposición del organismo al estrés pueden incidir sobre el inicio y curso de las enfermedades yprolongar el tiempo de tratamiento, con lo que aumentan los costos sociales y económicos de la enfermedad y sutratamiento.Palabras clave: eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal, glucocorticoides, catecolaminas, enfermedades infecciosas, cica-trización de heridas.

Rev Mex Neuroci 2006; 7(1): 30-38

Stress and immunological system

ABSTRACTStress is defined as the relationship between adverse stimuli that seriously threaten homeostasis and the physiologicaland behavioral responses of the organism to those stimuli. Central nervous system executes control on the stressresponse by coordinating those systems involved in homeostasis maintenance, namely the autonomic, neuroendocrineand immune systems. Since the first report of the general adaptation syndrome by Hans Selye in 1936, it was describedthat stress produces thymus and lymph nodes hypotrophy. Later, clinical and experimental studies in humans and onanimal models have shown that stress suppresses immune function with concomitant consequences on individual’shealth. In young and adult human beings, psychosocial stress has been related to increased susceptibility and longerduration of infectious diseases, such as influenza, herpes virus infection and AIDS, and stress is also capable to prolongwound healing. Also in animal models, stress reduces antibody production, inhibits normal functioning of natural killercells, cytotoxic lymphocyte T cells and macrophages and can increase the growth rate and metastasis of carcinogenictumors, such as mammary gland tumor, controlled by natural killer cells. The adverse immunosuppressive stress effectsare mediated by the stress hormones glucocorticoids and catecholamines, epinephrine (adrenaline) and norepinephrine(noradrenaline). Glucocorticoids, cortisol in humans, are released by the adrenal gland cortex, whereas the catecholamineepinephrine (adrenaline) is synthesized and released by the adrenal gland medulla; both hormones, cortisol andadrenaline, reach higher concentrations in the blood stream during exposure to stress stimuli. At the same time,noradrenaline is released directly on immune organs and tissues by terminal endings of sympathetic nervous systemneurons, which form synaptic-like connections with the immune cells. Adrenalectomy or sympathectomy in animalmodels prevent the stress response, thus glucocorticoides, adrenaline and noradrenaline blood levels remain unchangedand immunosupression does not develop. In conclusion, stress and its hormones, glucocorticoids and catecholamines, arecapable to alter the illness onset and course and also delay healing of wounds, with a consequent significant economicaland social impact.Key words: Hypothalamus-pituitary-adrenal axis, glucocorticoids, catecholamines, infectious diseases, wound healing.

Rev Mex Neuroci 2006; 7(1): 30-38

INTRODUCCIÓNEl término estrés deriva del vocablo inglés stresse,

usado durante la Edad Media para denotar el sufri-miento y pobreza de las personas; stresse a su vez,tiene su origen en los vocablos destresse y estrecedel francés antiguo, ambos con significados de opre-sión, dolor y sufrimiento. La raíz más antigua de lacual deriva estrece es del latín strictia, término vul-gar para el vocablo latino strictus; este último es el

Revista Mexicana de Neurociencia. Dirección electrónica para envío de artículos:RevMexNeurociencia@yahoo.com.mx

Artemisamedigraphic en línea

Rev Mex Neuroci 2006; 7(1) 31

www.medigraphic.com

organismo al estrés, ejercen funciones inmuno-moduladoras, con lo que contribuyen a regular elfuncionamiento del tercer efector de la respuestaal estrés, el sistema inmunológico (Figuras 1 y 2).Selye en 1936,3 al describir por primera vez la res-puesta al estrés, mostró que posterior a la exposi-ción del organismo a condiciones adversas duranteperiodos prolongados, se presenta lo que él deno-minó la triada del estrés: hipertrofia suprarrenal,ulceración gástrica e hipotrofia del timo y de losganglios linfáticos. Posteriormente se observó quedurante las fases de alarma y agotamiento del sín-drome general de adaptación o síndrome de estrés,ocurre inhibición del sistema inmune como partede la respuesta normal del organismo ante laestimulación aversiva.9 Los glucocorticoides y lasneurohormonas adrenalina y noradrenalina, en elintento por restablecer la homeostasis del organis-mo y hacer frente a la situación de estrés, inhibenel funcionamiento de los sistemas con mayor gastoenergético como el digestivo, el crecimiento y el sis-tema inmunológico.8,9 Así, durante la exposición delorganismo al estrés ocurre hipofuncionamiento delsistema inmune, con lo que el organismo queda ex-puesto a la acción de los agentes infecciosos delambiente, es más susceptible a padecer enfermeda-des e incluso puede sucumbir.9

Los principales mediadores de los efectosinmunomoduladores del estrés, glucocorticoides ylas catecolaminas, adrenalina y noradrenalina, ejer-cen influencia directa sobre el funcionamiento delas células inmunes al acoplarse a sus receptores es-pecíficos, localizados en el citoplasma y membranacelular, respectivamente; y también ejercen efectosindirectos al alterar la producción de citocinas comoel interferón γ, el factor de necrosis tumoral y lasinterleucinas 1, 2 y 6 (IL-1, IL-2 e IL-6), todas necesa-rias para la maduración y movilización de loslinfocitos y otras células inmunitarias.10 Los órga-nos linfoides primarios y secundarios, así como lossiguientes tipos celulares: linfocitos T y B,neurotrófilos, monocitos y macrófagos, poseen re-ceptores tipo II-glucocorticoide para las hormonascorticoesteroideas.11,12 Desde estudios pioneros sedescribieron los efectos inmunomoduladores de losglucocorticoides. Selye, en 1936,3 mostró hipotrofiadel timo y de los ganglios linfáticos subsiguiente ala exposición del organismo al estrés y ya previa-mente, Jaffe13 había descrito que la adrenalectomíaen la rata generaba hipertrofia del timo. Losglucocorticoides, al acoplarse a sus receptorescitoplásmicos en las células del sistema inmune, setraslocan al núcleo y funcionan como factores de latranscripción para numerosas proteínas sintetizadaspor linfocitos, macrófagos y otros tipos celulares delsistema inmune; entre las proteínas, cuyos genes

pasado participio de stringere que significa opri-mir, apretar o atar.1 La palabra estrés inicialmentese usó en el campo de la ingeniería para hacer refe-rencia a la fuerza o sistema de fuerzas que, aplica-das sobre una estructura o un metal, conducen a ladeformación.2 En 1936 Hans Selye3 introdujo el tér-mino estrés al campo de las ciencias biológicas paradenotar un síndrome producido por diversos agen-tes nocivos, cuya finalidad era promover la adapta-ción del organismo a su medio cambiante. Actual-mente se considera que el concepto estrés denotala relación que existe entre estímulos aversivos queperturban gravemente la homeostasis del organis-mo y las respuestas, fisiológicas y conductuales delorganismo, ante la estimulación aversiva.4,5

MEDIADORES DE LARESPUESTA AL ESTRÉS Y SURELACIÓN CON EL SISTEMA INMUNE

La respuesta al estrés está controlada por el siste-ma nervioso central (SNC) y la coordinación que ésteejerce sobre los tres sistemas encargados de mante-ner la homeostasis: autónomo, endocrino e inmune.El principal efector de la respuesta al estrés es el ejehipotálamo-hipófisis-glándulas suprarrenales (HHS).En el hipotálamo, las neuronas de la regiónparvocelular del núcleo paraventricular poseenaxones que se proyectan a la capa externa de la emi-nencia media donde secretan la hormona liberadorade corticotrofina (CRH). La hormona liberadora decorticotrofina desde la circulación porta-hipofisiariaestimula a las células corticotropas de la adenohipófisisa que secreten hormona adrenocorticotrofa (ACTH).El ACTH tiene como órgano blanco la corteza de lasglándulas suprarrenales, específicamente las porcio-nes fasciculada y reticular, que en respuesta a laestimulación de la ACTH secretan glucocorticoides; enel ser humano el principal glucocorticoide es el cortisol6

(Figura 1).El sistema nervioso autónomo en su división sim-

pática es otro efector de la respuesta al estrés. Laexposición del organismo a condiciones adversasgenera activación de las neuronas preganglionaressimpáticas, ubicadas en el asta intermediolateral delos segmentos torácico 1 a lumbar 2 de la médulaespinal, y liberación concomitante de noradrenalinapor las neuronas posganglionares simpáticas.7 Asi-mismo, la activación simpática estimula a las célu-las cromafines de la médula de las glándulassuprarrenales a que secreten adrenalina al torrentesanguíneo.7 La adrenalina aumenta las tasas cardiacay respiratoria y el flujo sanguíneo a los músculos,con lo que prepara al organismo para emitir una dedos respuestas, pelear o huir.8

Ambos tipos hormonales, glucocorticoides ycatecolaminas, liberados durante la exposición del

Rev Mex Neuroci 2006; 7(1)32

www.medigraphic.com

poseen elementos de respuesta a los glucocorticoides,se encuentran las citocinas y los receptores yantígenos de superficie de las células inmunológicas.14

Las catecolaminas adrenalina y noradrenalinamodulan el funcionamiento del sistema inmune através de sus receptores β localizados en todos losórganos inmunes y en los linfocitos T y B, las célu-las asesinas naturales (NK, por sus siglas en inglés),los monocitos y macrófagos.15 El sistema nerviosoautónomo, en su división simpática, inerva la redvascular y parénquima de los órganos linfoides pri-marios, como la médula ósea y el timo, y tambiéninerva a los órganos linfoides secundarios, el bazo,los ganglios linfáticos y el tejido linfoide asociadoa la mucosa pulmonar y al intestino.16 Las fibras delsistema nervioso simpático arborizan dentro decompartimentos específicos en los órganos linfáticos,en la vaina periarteriolar linfática y seno marginalde la pulpa blanca del bazo y en los cordonesmedulares, corteza y paracorteza de los ganglioslinfáticos;17 y establecen contactos, similares asinapsis neurona-neurona, con células inmunescomo linfocitos T, granulocitos, macrófagos y célu-las asesinas naturales (NK).18 La inervación simpáti-ca de los órganos del sistema inmune promueve lamaduración y movilización de los linfocitos,timocitos, células asesinas naturales y granulocitosen condiciones normales y durante infección del or-ganismo; mientras que la denervación, por el uso deantagonistas noradrenérgicos o por simpatectomía,produce supresión de la respuesta inmune ante lainoculación con agentes extraños al organismo, comolipopolisacáridos y, por ende, aumenta la magnitudde los síntomas de enfermedad en los animales ex-perimentales.19

PSICONEUROINMUNOLOGÍALa psiconeuroinmunología es la interdisciplina

que tiene como objeto de estudio las relaciones ana-tómicas y funcionales que existen entre los siste-mas nervioso, inmunológico y endocrino. Lapsiconeuroinmunología como disciplina científicasurgió en la década de 1970, durante la que Ader yCohen20 publicaron un trabajo donde describieronel condicionamiento clásico o pavloviano de algu-nos parámetros de la respuesta inmunológica en ani-males experimentales. Antes que Ader y Cohen20 acu-ñaran el término psiconeuroinmunología hubo variosreportes en la literatura que mostraban la influenciade patrones conductuales sobre la reactividadinmunológica de animales experimentales y sereshumanos;21 también se reportaron alteracionesinmunológicas posteriores a modificación del fun-cionamiento de los sistemas nervioso o endocrino yviceversa, cambios en el funcionamiento del sistemanervioso subsecuentes a la exposición a antígenos.11

Desde su surgimiento, la psiconeuroinmunologíaestudió la influencia de conductas emocionales so-bre el funcionamiento del sistema inmunológico,principalmente el efecto inmunosupresor de la ex-posición del organismo al estrés. En fechas recientes,se han estudiado también los efectos de estadosemocionales no aversivos sobre el funcionamientodel sistema inmune y el proceso salud-enfermedad.22

En esta monografía se describirán algunos experi-mentos en modelos animales, relativos a los efectosdel estrés sobre el funcionamiento del sistema inmu-ne y su trascendencia en la morbilidad y mortalidadasociadas a enfermedades infecciosas, autoinmunesy cáncer; asimismo, se describirán estudios experi-mentales y clínicos realizados en seres humanos conrespecto al efecto del estrés sobre el funcionamien-to del sistema inmunológico y su capacidad parahacer frente a procesos infecciosos y de cicatriza-ción de heridas.

ESTRÉS Y SISTEMA INMUNE ENMODELOS ANIMALES EXPERIMENTALES

En 1975 el inmunólogo Hugo Besedowsky23 des-cribió por primera vez que subsiguiente a la inmu-nización de animales experimentales con eritrocitosde distintas especies o con virus, se presentaba in-cremento en la liberación de glucocorticoides porla corteza de las glándulas suprarrenales. Con baseen sus observaciones, Besedowsky sugirió que la li-beración de glucocorticoides durante las fases tem-pranas de la exposición del organismo a losantígenos, podría ejercer algún efecto sobre la for-ma en que el sistema inmune reaccionaba ainmunizaciones subsecuentes. Para estudiar el efec-to de las hormonas del estrés sobre la reactividaddel sistema inmune, Besedowsky et al.23 inmunizarona ratas con eritrocitos de caballo, en los seis díassubsiguientes a la inmunización observaron el picomáximo de liberación de glucocorticoides; enton-ces expusieron a los sujetos experimentales aeritrocitos de oveja, y se observó la reactividad delsistema inmunológico ante el nuevo antígeno. Entodos los sujetos estudiados hubo generación deanticuerpos contra los eritrocitos de caballo; sinembargo, no hubo producción de anticuerpos con-tra los eritrocitos de oveja cuando se inmunizó alos sujetos durante el pico máximo de circulaciónde glucocorticoides.23 Por el contrario, ratas con ni-veles circulantes bajos de glucocorticoides poradrenalectomía durante la vida adulta, produjeronanticuerpos contra los eritrocitos de las dos espe-cies usadas (caballo y oveja) independientementedel momento en que ocurrió la inmunización.23

Posteriormente, se estudiaron los efectos delestrés sobre el funcionamiento y proliferación decada uno de los tipos celulares del sistema inmune.

Rev Mex Neuroci 2006; 7(1) 33

www.medigraphic.com

este documento es elaborado por medigraphic

En el ratón, Monjan y Collector24 encontraron que elestrés agudo, por exposición a ruido durante perio-dos variables de 2-3 horas diarias por menos de 10días consecutivos, redujo la proliferación de linfocitosB y T ante los mitógenos lipopolisacárido yconcanavalina A, en comparación con ratones con-trol libres de manipulación de estrés. En ese estudio,Monjan y Collector24 observaron que la exposiciónal estrés crónico (con duración mayor a 20 días), pro-dujo niveles de proliferación de linfocitos T y B si-milares o incluso mayores a los observados en elgrupo control. La aparente contradicción con res-pecto a los efectos del estrés agudo sobre la prolife-ración de linfocitos T y B es en realidad réplica de ladescripción original de Selye,3,9 relativa a que du-rante las fases de alarma y agotamiento del síndro-me de estrés ocurre inhibición del sistema inmune;mientras que, durante la etapa de resistencia, elorganismo aprende a lidiar con el estrés y se adaptaa las condiciones adversas. Por otro lado, el gradode inhibición de la proliferación de los linfocitos Ty B ante sus mitógenos específicos varía en funciónde la magnitud del estrés; en la rata, Keller et al.25

encontraron que ante intensidades cada vez mayo-res de descargas eléctricas administradas a la coladel sujeto, hubo inhibición progresiva en las res-puestas proliferativas de los linfocitos, hasta lograrniveles indetectables de proliferación en los sujetosexpuestos a la descarga eléctrica de mayor intensi-dad y duración (3mA/min. durante 18 horas).

El estrés agudo, por inmersión en agua fría porcinco minutos durante 1-8 días en los sujetos expe-rimentales, redujo el número de las células asesinasnaturales en el bazo.26 De igual forma, en ratonesinfectados con el virus herpes simple, sometidos a16 horas de inmovilización diaria durante varios díasprevios y subsecuentes a la inmunización, se encon-tró supresión en la actividad de las células asesinasnaturales e inhibición en la producción de linfocitosT citotóxicos dirigidos específicamente contra elvirus.27

La respuesta humoral del sistema inmune anteagentes extraños al organismo también está sujetaa las influencias moduladoras del estrés. En roedo-res, como la rata y el ratón, se ha descrito que elestrés crónico ejerce efectos adversos sobre la pro-ducción de anticuerpos contra virus inoculados pre-viamente o durante la exposición del organismo alestrés;11 en el ratón, el estrés por inmovilizacióndurante periodos variables de tiempo produjo re-traso en la producción de anticuerpos contra el vi-rus de la influenza.28 Okimura y Nigo29 encontrarontambién que la inmovilización por 12 horas duran-te dos días consecutivos, redujo la producción deanticuerpos contra eritrocitos de oveja y el númerode linfocitos T, formadores de anticuerpo, en el ra-

tón adulto. En ese estudio,29 los efectos del estréssobre el funcionamiento del sistema inmune estu-vieron mediados por activación de los dos sistemasencargados de controlar la respuesta al estrés, elneuroendocrino y el nervioso simpático; puesto que,la adrenalectomía o la simpatectomía previas a lainmovilización revirtieron los efectos inmunosupre-sores del estrés.

La exposición a estrés durante el desarrollo tem-prano también ejerce efectos adversos sobre el fun-cionamiento del sistema inmune en la vida adulta.El estrés prenatal por aislamiento de la madre yexposición a ruido y luz intensa durante la últimasemana de la gestación en la rata, redujo la res-puesta proliferativa de los linfocitos B y disminuyóla actividad citotóxica de las células asesinas natu-rales en el bazo y en la circulación periférica deratas de dos meses de edad.30 El estrés posnatal pordestete temprano en la rata, realizado una semanaantes de la edad normal de destete (en el día posnatal22), también redujo las respuestas proliferativas delos linfocitos T ante el mitógeno fitohemaglutinina.31

Las alteraciones inmunológicas subsecuentes ala exposición del organismo al estrés tienen impor-tantes repercusiones sobre el estado de salud en losanimales experimentales. En el caso de un modelode cáncer de mama en la rata, cuya metástasis alpulmón está controlada por las células asesinas na-turales, se describió que el estrés por nado forzadoredujo la actividad de las células asesinas naturalesy en consecuencia aumentó al doble la metástasisal pulmón.32 En el ratón, el estrés incrementó eldesarrollo y gravedad de una infección con virusherpes simple en los sistemas nervioso periférico ynervioso central, reprimió las respuestas citotóxicasde los linfocitos T, y reactivó al virus latente despuésde un periodo asintomático postinoculación.33 Deigual forma, en primates no humanos se encontróque el estrés social contribuyó a aumentar la veloci-dad de progresión del síndrome de inmunodeficienciaadquirida.34 Los Macacos rhesus a los que se inoculócon el virus de la inmunodeficiencia de los simios (VIS),y que estuvieron expuestos a cambios en la composi-ción del grupo social, presentaron altas concentracio-nes plasmáticas de ARN del virus y desarrollaron elsíndrome de inmunodeficiencia adquirida, en com-paración con los controles colocados en ambientessociales estables. El estrés social, con el aumento con-comitante en la expresión del ARN del virus disminu-yó el tiempo de supervivencia postinoculación de lossujetos experimentales.34

En modelos animales experimentales también sehan estudiado los efectos de las hormonas del estréssobre la progresión de enfermedades autoinmunes.Dado que niveles elevados de glucocorticoides cir-culantes están relacionados con efectos inmunosu-

Rev Mex Neuroci 2006; 7(1)34

www.medigraphic.com

Figura 2. Sistema nervioso simpáticoy su relación con el sistema inmune.La figura muestra los órganos del sis-tema inmune que poseen inervaciónautónoma por parte del sistema ner-vioso simpático; así como los tiposcelulares del sistema inmune con losque las fibras posganglionares simpá-ticas establecen conexiones similaresa sinapsis.

Figura 1. Eje hipotálamo-hipófisis-glándula suprarrenal y su relación conel sistema inmune. La figura muestralos órganos y tipos celulares del siste-ma inmune que poseen receptorespara glucocorticoides, y que en con-diciones de estrés presentan inhibiciónen su funcionamiento.

presores, durante mucho tiempo se consideró queniveles bajos de glucocorticoides facilitarían el fun-cionamiento inmunológico y aumentarían el ries-go de que las células del sistema inmune reacciona-ran contra elementos propios del organismo,favoreciendo la aparición de enfermedadesinflamatorias crónicas y autoinmunes.35 Con el usode un modelo animal experimental de esclerosismúltiple en la rata, Mason et al.36 encontraron que

niveles basales normales de glucocorticoides erannecesarios para impedir la aparición de los síntomasde la enfermedad. Mason et al.36 adrenalectomizaronratas adultas y las expusieron a una proteína extraí-da de la médula espinal que en la rata causa unaenfermedad similar a la esclerosis múltiple. La ma-yoría de las ratas adrenalectomizadas que no reci-bieron reemplazo hormonal, con el fin de mante-ner niveles circulantes bajos de glucocorticoides,

NPVH: núcleo paraventricular delhipotálamo.CRH: hormona liberadora decorticotrofina.ACTH: hormona adrenocorticotrofa.CS: corteza suprarrenal.cort: cortisol.B: bazo.MO: médula ósea.T: timo.TLAMG: tejido linfoide asociado a lamucosa gastrointestinal.GL: ganglios linfáticos.LT: linfocito T.LB: linfocito B.M: macrófago.NK: célula asesina natural.

NPVH: núcleo paraventricular delhipotálamo.SNS: sistema nervioso simpático.NA: noradrenalina.A: adrenalina.ACh: acetilcolina.MS: médula de la glándulasuprarrenal.B: bazo.MO: médula ósea.T: timo.TLAMG: tejido linfoide asociado a lamucosa gastrointestinal.GL: ganglios linfáticos.LT: linfocito T.LB: linfocito B.M: macrófago.NK: célula asesina natural.

cortcort

cort

cs

MO

LB

M

NK

LT

GLTLAMGT

ACTH

CRH

NPVH

delSistema limbico

delSistema limbico

A

NA

NPVH

A

A

MSACh

MO

NANA

NASNS

TTLAMG

A

LB

M NK

LT

GL

A

B

Rev Mex Neuroci 2006; 7(1) 35

www.medigraphic.com

murieron durante las primeras 12 horas después dela administración de la proteína, y las que sobrevivie-ron presentaron síntomas graves de “esclerosis múlti-ple” en comparación con ratas adrenalectomizadascon reemplazo hormonal y con animales control.36

Mason et al.36 encontraron una curva dosis-respuestaen la modulación que los glucocorticoides ejercieronsobre la aparición de los síntomas de esclerosis múl-tiple: entre mayores fueron los niveles circulantesde glucocorticoides, menor fue la incidencia de sín-tomas de esclerosis múltiple y conforme disminu-yeron los niveles circulantes de glucocorticoides(hasta llegar a cero en las ratas adrenalectomizadassin reemplazo hormonal), aumentó la incidencia ygravedad de la sintomatología de esclerosis múlti-ple en los animales experimentales.

ESTRÉS Y SISTEMAINMUNE EN SERES HUMANOS

El estrés es un problema cotidiano en los sereshumanos; a cada momento el hombre se enfrenta aestimulación adversa en el hogar, trabajo y ciudad y,ocasionalmente, los individuos están sujetos a con-diciones graves que ponen en peligro su vida comoasaltos, secuestros o guerras. En todas esas circuns-tancias, la respuesta fisiológica al estrés le permite alser humano adaptarse a las condiciones cambiantesdel ambiente y emitir la respuesta conductual apro-piada, quedarse y hacer frente a la situación de estréso bien escapar (respuesta de pelear o huir deCannon8). En los seres humanos, al igual que en otrosmamíferos, la exposición prolongada al estrés y elmantenimiento de niveles circulantes elevados deglucocorticoides y catecolaminas conllevan supresióndel funcionamiento del sistema inmune, con el con-secuente aumento en la susceptibilidad para contraerinfecciones y de prolongar la duración de las enfer-medades infecciosas y el tiempo de cicatrización deheridas.35,37 Adicionalmente, los individuos expues-tos a estrés crónico tienen mayores probabilidadesde presentar hábitos higiénicos y de salud deletéreosen comparación con personas libres de estrés, comopatrones de sueño alterados, malnutrición o desnu-trición, sedentarismo y consumo excesivo de drogasde abuso (alcohol y nicotina); con lo que potencianlos efectos adversos del estrés sobre el funcionamien-to inmunológico y sus repercusiones sobre la salud.10

En el ser humano, la mayor parte de los estudiosque abordan los efectos del estrés sobre el funcio-namiento del sistema inmune son de diseño ex postfacto; es decir, se realizan en personas que estuvie-ron expuestas a condiciones adversas durante algúnmomento inmediato anterior de su vida, se midecon pruebas psicológicas el nivel de estrés a queestuvieron sometidas y la forma en que lidiaron conél, y se realizan pruebas in vitro del funcionamien-

to del sistema inmunológico. Existen también otrosestudios experimentales en los que se inocula conalgún agente infeccioso, o se realizan pequeñasheridas estándar en la piel y se evalúa la reactividadinmunológica y la morbilidad de la enfermedad oel tiempo requerido para sanar. Finalmente, tam-bién existen reportes clínicos de correlación entreduración de enfermedades crónicas y exposición aestrés crónico.

Efectos del estrés sobreel funcionamiento del sistemainmune y sus repercusiones sobreel estado de salud de los individuos

En la literatura existen reportes que abordan elestudio de los efectos del estrés sobre el funciona-miento del sistema inmune en los seres humanosdesde una perspectiva experimental; los dos cam-pos de la psiconeuroinmunología en los que se haincursionado en el estudio experimental, incluyenel desarrollo de enfermedades infecciosas no gra-ves y la cicatrización de heridas superficiales. En unode los primeros estudios, realizado en 394 volunta-rios adultos a los que se inoculó con cinco cepas devirus que afectan al sistema respiratorio, se encon-tró que la gravedad de la infección respiratoria yde los síntomas clínicos de resfriado aumentó demanera dosis-respuesta conforme incrementó el gra-do de estrés reportado.38 Los participantes en el estu-dio contestaron un cuestionario en el que se les pre-guntó acerca del número de eventos adversos en esemomento de su vida, y el grado en que el individuopercibió que ese evento excedió su habilidad paralidiar con el estrés; ambas medidas se colapsaron enun índice de estrés y se usaron como predictores dela gravedad y duración de la enfermedad respirato-ria.38 Los participantes del estudio que estuvieronsujetos a estrés durante periodos mayores a un mesy que reportaron más problemas interpersonales conla familia y amigos cercanos, presentaron cuadrosde resfriado más frecuentemente que los sujetos quereportaron bajos niveles de estrés.38

Asimismo, adultos mayores sujetos a estrés cró-nico por el cuidado continuo de su cónyuge condemencia de Alzheimer presentaron retraso en lacicatrización de heridas superficiales.39 En un estu-dio experimental hecho por Kiecolt-Glaser et al.39

en el que se realizaron pequeñas heridas superficia-les en la piel, se encontró que las esposas cuidadorasde pacientes con demencia requirieron 24% mástiempo para cicatrizar la herida, en comparacióncon otras mujeres de la misma edad y condiciónsociodemográfica que no tenían a su cargo algúnfamiliar enfermo. En las mujeres cuidadoras se en-contró que los leucocitos sanguíneos periféricosproducían menores cantidades de citocinas pro-

Rev Mex Neuroci 2006; 7(1)36

www.medigraphic.com

inflamatorias como las interleucinas 1 (IL-1) y 8 (IL-8) ante la estimulación con lipopolisacáridos, me-canismo por el cual pudo ocurrir el retraso en lacicatrización.39 En personas jóvenes, se ha mostra-do que otra forma de estrés, el estrés académico,también ejerce efectos adversos sobre la cicatriza-ción de heridas; en estudiantes universitarios conheridas estandarizadas en el paladar duro, se obser-vó que la velocidad de cicatrización fue 40% me-nor durante el tiempo de exámenes, en compara-ción con la cicatrización de una herida con lasmismas características durante el periodo vacacio-nal.40 Ambos experimentos, en adultos mayores yen jóvenes, corroboran las observaciones clínicasque muestran que los pacientes con mayor temor yestrés antes de una cirugía mayor son los que conmayor frecuencia tienen peores pronósticos, tienenmás complicaciones postoperatorias y requieren ma-yor tiempo de hospitalización y rehospitalización.10

En la psiconeuroinmunología es más común eluso de modelos “naturalísticos” para el estudio delas influencias psicosociales sobre la reactividadinmunológica. Así, se encontró que en individuosadultos el estrés por muerte del cónyuge, por acci-dente o enfermedad, redujo la responsividad de loslinfocitos a los mitógenos concanavalina A yfitohemaglutinina, dos y ocho semanas después dela pérdida del ser querido, al compararse contracontroles sanos que no sufrieron pérdida de seresqueridos durante los dos años previos.41 El estréscrónico por la dedicación de tiempo completo alcuidado del cónyuge con demencia también redu-jo la producción de anticuerpos contra la vacunadel neumococo durante los seis meses subsiguien-tes a su administración, en comparación con la es-tabilidad en los niveles de anticuerpo contra la va-cuna antibacterial observados en personas de lamisma edad y sexo que no cuidaban de familiaresenfermos.42 En otra población de adultos mayorescuidadores de su cónyuge con demencia, se encon-tró reducción en la inmunidad celular y humoralante una vacuna contra el virus de la influenza, encomparación con individuos del mismo sexo y edadque no eran cuidadores de familiares enfermos.43

En individuos jóvenes también se han reportadoefectos del estrés sobre la respuesta del sistema in-mune ante la administración de vacunas contra lainfección de hepatitis B y rubéola.44,45 En esos estu-dios, los individuos que reportaron estar sujetos amayores niveles de estrés presentaron respuestas in-munes ante las vacunas que se caracterizaron porretraso y disminución en la producción deanticuerpos, así como respuestas celulares yhumorales de menor duración en comparación conlos controles.44,45 Se sabe que la capacidad protectivaantiviral y antibacterial de las vacunas depende de

su habilidad para inducir las repuestas inmunes hu-moral y celular, por lo que la inhibición del sistemainmune asociada al estrés puede contribuir a la re-ducción en la efectividad de las vacunas.37 De esaforma, los individuos expuestos a estrés crónico se-rían más susceptibles a contraer infecciones, y lasrespuestas de su sistema inmunológico ante el agen-te viral o bacterial estarían retardadas; con lo que elindividuo tendría mayor riesgo de desarrollar enfer-medades infecciosas graves difíciles de controlar.10,37

De hecho, estudios clínicos en pacientes infecta-dos con diversos virus muestran que el estrés, alsuprimir o disminuir el funcionamiento del sistemainmune, aumenta la intensidad de la infección y lafrecuencia de la reactivación de virus latentes; en elcaso del virus herpes, se observó que los pacientesque reportaron niveles elevados de estrés duranteperiodos mayores de una semana tuvieron másrecurrencias de herpes genital y herpes zoster encomparación con individuos que reportaron estarsujetos a bajos niveles de estrés.46,47 En estudiantesuniversitarios sujetos a estrés académico por la pre-sentación de exámenes anuales también se han ob-servado indicios de reactivación de virus herpes comoel Epstein Barr, herpes simple y citomegalovirus; entodos los casos hubo aumento en la transcripción delas proteínas del virus y disminución en la regula-ción del mismo por parte de los linfocitos T.48 Estoshallazgos en conjunto con lo encontrado en mode-los animales experimentales, muestran que el estréspuede modular la expresión de virus latentes comoel herpes simple, el Epstein Barr y el citomegalovirus,al disminuir la respuesta de los linfocitos T a las pro-teínas del virus hasta el grado de permitir lareactivación del mismo.10

Estudios clínicos realizados en pacientes infecta-dos con el virus de la inmunodeficiencia humana(VIH), también indican que el estrés puede incre-mentar la velocidad de progresión del síndrome deinmunodeficiencia adquirida (SIDA).49 En un estu-dio longitudinal de hombres infectados con el VIHy asintomáticos se encontró que después de 5.5 añosde iniciado el estudio, la velocidad de progresiónhacia el SIDA se aceleró de dos a tres veces en lospacientes que reportaron numerosos eventos de vidaadversos y pobre apoyo social.49

Finalmente, a pesar de los hallazgos reportadosen modelos animales respecto a que el estrés ejerceefectos inmunosupresores y a que niveles basalescirculantes de glucocorticoides son necesarios parareducir la morbilidad y mortalidad asociadas aenfermedades autoinmunes, en el ámbito clínicocon frecuencia se ha asociado la exposición a estrés conempeoramiento de los síntomas de enfermedadesautoinmunes e inflamatorias como la esclerosismúltiple. Sin embargo, no es el estrés por sí mismo

Rev Mex Neuroci 2006; 7(1) 37

www.medigraphic.com

y el aumento concomitante en los niveles circulan-tes de glucocorticoides, el responsable de exacer-bar los síntomas en la esclerosis múltiple; en los se-res humanos los episodios de estrés ocurren variassemanas o incluso un par de meses antes que apa-rezcan signos clínicos de exacerbación o detecciónde inflamación por medio de neuroimagen, por loque la influencia directa del estrés sobre el trans-curso de la enfermedad se hace poco factible.50 Exis-ten varias hipótesis que explican la forma en quela exposición de los pacientes al estrés contribuyea la exacerbación de los síntomas de esclerosis múl-tiple; en primer lugar se ha descrito que es la reso-lución del estrés, en lugar del inicio, lo que exacer-ba la inflamación. Los glucocorticoides poseenpropiedades farmacológicas antiinflamatorias; du-rante la exposición al estrés el cortisol circulanteaumenta y el paciente con esclerosis múltiple pue-de tener mayor control sobre la inflamación; pero,cuando logra lidiar adecuadamente con el estrés,los niveles de glucocorticoides en sangre regresan asus concentraciones basales y dejan al organismocon mayor riesgo de exacerbación de la enferme-dad.50 En segundo lugar, el mantenimiento de nive-les circulantes elevados de glucocorticoides por estréscrónico, reduce el número de receptores para esashormonas como una forma de mantener lahomeostasis; al reducirse el número de receptores acorticoesteroides, las células inmunes de los pacien-tes con esclerosis múltiple son menos sensibles a losefectos antiinflamatorios del cortisol, y así aumentael riesgo de exacerbación de los síntomas de la en-fermedad.50 Por último, el estrés puede incrementarel riesgo de exacerbación de los síntomas de esclero-sis múltiple al aumentar la permeabilidad de la ba-rrera hematoencefálica a células inmunes circulan-tes en la sangre y, como consecuencia, incrementarla infiltración de leucocitos al sistema nervioso cen-tral y promover procesos inflamatorios.50

CONCLUSIÓNEn modelos animales experimentales y en obser-

vaciones clínicas y experimentales en seres humanos,se ha mostrado que las hormonas del estrés modu-lan el funcionamiento del sistema inmunológico. Encondiciones de estrés con altos niveles circulantes deglucocorticoides y catecolaminas se presenta gene-ralmente reducción significativa o supresión del fun-cionamiento del sistema inmune; por otro lado, seha descrito que organismos con niveles reducidos deglucocorticoides, adrenalina y noradrenalina demanera crónica, presentan mayor propensión parael desarrollo de enfermedades autoinmunes. La in-fluencia del estrés y sus hormonas sobre el funciona-miento del sistema inmunológico es un aspecto fun-damental a tomar en cuenta en el tratamiento de las

enfermedades infecciosas, autoinmunes y en la cica-trización de heridas; ya que el estrés, al disminuir elfuncionamiento normal del sistema inmune, puedeprolongar el tiempo de tratamiento, lo cual aumen-ta el número de recaídas y empeora las condicionesde salud del paciente, aumentando los costos socia-les y económicos del tratamiento.

AGRADECIMIENTOA DGAPA, UNAM, proyecto IN220102.

REFERENCIAS1. The american heritage dictionary of the english language.

3rd Ed. Boston: Houghton Mifflin Company; 1992.2. Merriam-Webster’s Collegiate Dictionary. Springfield: Ma:

Merriam-Webster Inc.; 1998.3. Selye H. A syndrome produced by diverse nocuous agents.

Nature 1936; 138: 32.4. Bruner C, Vargas I. The activity of rats in a swimming

situation as a function of water temperature. Physiol Behav1994; 55: 21-8.

5. Kim JJ, Diamond DM. The stressed hippocampus, synapticplasticity and lost memories. Nature Rev Neurosci 2002; 3:453-62.

6. Gómez-González B, Escobar A. Neuroanatomía del estrés.Rev Mex Neuroci 2002; 3: 273-82.

7. Truex RC, Carpenter MB. Neuroanatomía humana deStrong y Elwyn. Tr. Mosovich A. Buenos Aires: El Ateneo;1971.

8. Cannon WB. Bodily changes in pain, hunger, fear andrage. Nueva York: Appleton; 1929.

9. Selye H. The physiology and pathology of exposure tostress. A treatise based on the concepts of generaladaptation syndrome and the diseases of adaptation.Montreal: Acta Inc.; 1950.

10. Glaser R, Kiecolt-Glaser JK. Stress-induced immunedysfunction: implications for health. Nature Rev Immunol2005; 5: 243-51.

11. Ader R, Cohen N. Psychoneuroimmunology: conditioningand stress. Ann Rev Psychol 1993; 44: 53-85.

12. Miller AH, et al. Glucocorticoid receptors are differentiallyexpressed in the cells and tissues of the immune system.Cell Immunol 1998; 186: 45-54.

13. Jaffe HL. The influence of the suprarenal gland on thethymus. III. Stimulation of the growth of the thymus glandfollowing double suprarenalectomy in young rats. J ExperMed 1924; 40: 753-60.

14. Munck A, Guyre PM. Glucocorticoids and immune function. En:Ader R, Felten DL, Cohen N (Eds.). Psychoneuroimmunology.2a Ed. Nueva York: Academic Press; 1991, pp. 447-74.

15. Felten DL. Neural influence on immune responses:underlying suppositions and basic principles of neuralimmune signaling. Prog Brain Res 2000; 122: 381-9.

16. Felten SY, Felten DL. The inervation of lymphoid tissue. En:Ader R, Felten DL, Cohen N (Eds.). Psychoneuroimmunology.2a Ed. San Diego: Academic Press; 1991, pp. 27-69.

17. Ackerman KD, Felten SY, Bellinger DL, Livnat S, Felten DL.Noradrenergic sympathetic innervation of spleen and

Rev Mex Neuroci 2006; 7(1)38

www.medigraphic.com

lymph nodes in relation to specific cellular compartments.Prog Immunol 1987; 588-600.

18. Felten SY, Olschowka JA. Noradrenergic sympatheticinnervation of the spleen: II. Tyrosine hydroxylase (TH)-positive nerve terminals form synaptic-like contacts onlymphocytes in the splenic white pulp. J Neurosci Res 1987;18: 37-48.

19. Maden KS, Sanders VM, Felten DL. Catecholamine influencesand sympathetic neural modulation of immuneresponsiveness. Ann Rev Pharmacol Toxicol 1995; 35: 417-48.

20. Ader R, Cohen N. Behaviourally conditioned immuno-suppression. Psychosom Med 1975; 37: 330-40.

21. Gómez-González B, Escobar A. Psiconeuroinmunología:condicionamiento de la respuesta inmune. Rev MexNeuroci 2003; 4: 83-90.

22. Robles TF, Kiecolt-Glaser JK. The physiology of marriage:pathways to health. Physiol Behav 2003; 79: 409-16.

23. Besedowsky H, Sorkin E, Keller M, Muller J. Changes inblood hormone levels during the immune response. ProcSoc Exper Biol Med 1975; 150: 466-7.

24. Monjan A, Collector MI. Stress-induced modulation of theimmune response. Science 1977; 196: 307-8.

25. Keller SE, Weiss JM, Schleifer SJ, Miller NE, Stein M.Suppression of immunity by stress: effects of a gradedseries of stressors on lymphocyte stimulation in the rat.Science 1981; 213: 1397-400.

26. Aarstad HJ, Gaudernack G, Seljelid R. Stress causes reduced na-tural killer activity in mice. Scand J Immunol 1983; 18: 461-4.

27. Bonneau RH, Sheridan JF, Feng N, Glaser R. Stress-inducedsuppression of herpes simplex virus (HSV)-specific cytotoxicT lymphocyte and natural killer cell activity andenhancement of acute pathogenesis following local HSVinfection. Brain Behav Immunity 1991; 5: 170-92.

28. Feng N, Pagninano R, Tovar A, Bonneau R, Glaser R,Sheridan JF. The effect of restraint stress on the kinetics,magnitude, and isotype of the humoral immune responseto influenza virus infection. Brain Behav Immunity 1991;5: 370-82.

29. Okimura T, Nigo Y. Stress and immune responses I.Suppression of T cell functions in restraint-stressed mice.Jpn J Pharmacol 1986; 40: 505-11.

30. Kay G, Tarcic N, Poltyrev T, Weinstock M. Prenatal stressdepresses immune function in rats. Physiol Behav 1998;63: 397-402.

31. Ackerman SH, Keller SE, Scleifer SJ, Shindledecker RD,Camerino M, Hofer MA, Weiner H, Stein M. Prematurematernal separation and lymphocyte function. Brain BehavImmunity 1988; 2: 161-5.

32. Ben-Eliyahu S, Yirmiya R, Liebskind JC, Taylor AN, Gale RP.Stress increases metastatic spread of a mammary tumor inrats: evidence for mediation by the immune system. BrianBehav Immunity 1991; 5: 193-205.

33. Kusnecov AV, et al. Decreased herpes simplex viralimmunity and enhanced pathogenesis following stressoradministration in mice. J Neuroimmunol 1992; 38: 129-37.

34. Capitanio JP, Mendoza SP, Lerche NW, Mason WA. So-cial stress results in altered glucocorticoid regulation andshorter survival in simian acquired immune deficiencysyndrome. Proc Natl Acad Sci 1998; 95: 4714-9.

35. Sternberg E. The balance within. The science connectinghealth and emotions. Nueva York: WH Freeman andCompany; 2001, p. 250.

36. Mason D, MacPhee I, Antoni F. The role of theneuroendocrine system in determining geneticsusceptibility to experimental allergic encephalomyelitisin the rat. Immunology 1990; 70: 1-5.

37. Glaser R. Stress-associated immune dysregulation and itsimportance for human health: a personal history ofpsychoneuroimmunology. Brain Behav Immun 2005; 19: 3-11.

38. Cohen S, et al. Types of stressors that increase susceptibilityto the common cold in healthy adults. Health Psychol1998; 17: 214-23.

39. Kiecolt-Glaser JK, Marucha PT, Malarkey WB, Mercado AM,Glaser R. Slowing of wound healing by psychological stress.Lancet 1995; 346: 1194-6.

40. Marucha PT, Kiecolt-Glaser JK, Favagehi M. Mucosal woundhealing is impaired by examination stress. Psychosom Med1998; 60: 362-5.

41. Bartrop RW, Lazarus L, Luckhurst E, KiIoh LG, Penny R.Depressed lymphocyte function after bereavement. Lancet1977; 1: 834-6.

42. Glaser R, Sheridan JF, Malarkey WB, MacCallum RC, Kiecolt-Glaser JK. Chronic stress modulates the immune responseto pneumococcal pneumonia vaccine. Psychosom Med2000; 62: 804-7.

43. Vedhara K, et al. Chronic stress in elderly carers of dementiapatients and antibody response to influenza vaccination.Lancet 1999; 353: 627-31.

44. Glaser R, et al. Stress-induced modulation of the immuneresponse to recombinant hepatitis B vaccine. PsychosomMed 1992; 54: 22-9.

45. Morag M, Morag A, Reichenberg A, Lerer B, Yirmiya R.Psychological variables as predictors of rubella antibodytiters and fatigue –a prospective, double blind study. JPsychiat Res 1999; 33: 389-95.

46. Cohen F, et al. Persistent stress as predictor of genital her-pes recurrence. Arch Inter Med 1999; 159: 2430-6.

47. Schmader K, Studenski S, MacMillan J, Grufferman S, CohenHJ. Are stressful life events risk factors for herpes zoster? JAmer Geriatr Soc 1990; 38: 1188-94.

48. Glaser R, Kiecolt-Glaser JK, Speicher CE, Holliday JE. Stress,loneliness, and changes in herpes virus latency. J BehavMed 1985; 8: 249-60.

49. Leserman J, et al. Progression to AIDS: the effects of stress,depressive symptoms, and social support. Psychosom Med1999; 61: 397-406.

50. Mohr DC, Pelletier D. A temporal framework forunderstanding the effects of stressful life events oninflammation in patients with multiple sclerosis. BrainBehav Immun 2005 (en prensa).