REVISTA COLOMBIANA DE QUÍMICA. BOCOTA (COLOMBIA). VtXUMEN 25. Nos. I - 2 OE 1996

ESTUDIO PRELIMINAR DE LA TOXICIDAD AGUDA DEL SULFATO Y DEL CLORURO DE

BERBERINA

Edward J. Acero M., Amador Avila T., Luis Granobles P.*, Stella Torres de Young**. •Universidad Distrital "Francisco José de Caldas". Departamento de Bio­logía. Laboratorio de Histología. ••Departamento de Química, Facultad de Ciencias, Universidad Nacional de Colombia. A.A. 14490, Santafé de Bogotá.

Keywords : Berberine; Toxicity.

RESUMEN

Se realizaron ensayos para determinar la Toxicidad Aguda (LD50) del Sulfato de Berberina en Hámster dorado administrado tópicamente, y del Cloruro de Berberina administrado vía subcutánea. No se halló LD 50 para el Sulfato de Berberina, y la evaluación hemática de Colesterol, Urea y transaminasas ALAT y ASAT no presentó modificaciones. El Cloruro de Berberina manifestó una LD 50/24 horas de 640 mg/kg.; también acción hipoglicémica y a nivel de SNC hubo acción depresora. La evalua­ción histológica de hígado y piel para cada una de las presentaciones permitió establecer normalidad.

ABSTRACT

Different assays were made in order to investígate the acute toxicity (LD 50) of Berberine. The substance was evaluated in two different presentations, Berberine Sulfate in topic administration and Berberine chioride in subcutaneous administration. No toxic effect was found whith Berberine Sulfate, the hematíe evaluation of Cholesterol, Urea, transaminasas ALAT and ASAT did not show modifícations. The Berberine Cloride shows a LD 50/24 hours of 640 mg/kg., also has hypoglycemic action and a depressive action. The histologyc evaluation of liver and skin, was normal for both salts.

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INTRODUCCIÓN

La Berberina [5,6-Dihydro-9.10-dimethoxybenzo [g] - 1,3 - benzodioxolo [5,6 - a] quinolizinium; 7, 8,13, I3a - tetradehydro - 9, 10 - dimethoxy-2, 3-(methylenedioxy)] berbinium, es un alcaloide cuaternario (1) que mani­fiesta actividad antiprotozoaria "ln Vitro" contra P. falciparum, E. histolitica (2) G. lamblia, T. vagínalis (3) y ¿. donovani en fase promastigote (4) como amastigote (5) e Tn Vivo"' contra L. braziliensis panamensis, L. donovani (6) y L. mexicana mexicana (7). Antecedentes toxicológicos "ln Vivo" y únicos a la fecha datan de 1945 donde se determina que el Cloruro de Berberina intraperitonealmente en cobayos tiene una dosis mínima letal 0,15 g/kg., y mínima tóxica de 0,10 g/kg. manifestando adinamia y pérdida total del apetito; en conejos la dosis mínima letal es de 0,08 g/kg. por vía subcutánea y de 0.06 a 0.08 g/kg. por via intravenosa, cualitativamente hay miosis, hipotermia excitabili­dad de los reflejos luego disminuida; en perros para la sal Sulfato de Berberina la dosis mínima letal es de 0.03 g/kg. cualitativamente hay lagrimeo, salivación, miosis, temblor, hiperapnea (8), No se reporta significancia estadística ni pureza de las sales y con estos perfiles toxicológicos se hicieron búsquedas terapéuticas en leishmaniasis huma­nas usando subcutáneamente Cloruro de Berberina y tópicamente Sulfato de Berberina (9). En este trabajo se pretendió hacer estudios preliminares de Toxicidad Aguda -Dosis Letal 50- (LD 50) con evaluaciones histológicas de Hígado y Piel, así como de las modificaciones hemáticas de Glucosa, Urea, Colesterol, Transaminasas ALAT y ASAT resultantes de la admi­nistración Subcutánea de Cloruro de Berberina y Tópica del Sulfato de Berberina de acuerdo a técnicas toxicológicas contemporáneas de la OMS y la Sociedad Británica de Toxicología.

MATERIALES Y MÉTODOS

Los protocolos para el establecimiento de la Toxicidad Aguda (LD 50), fueron seguidos según lo establecido por las normas técnicas de la Orga­nización Mundial de la Salud O.M.S. (10), Sociedad Británica de Toxicología ( I I ) y principios expuestos por Loomis (1982), (12) con las normas de ampliación metodológica establecida por Reed & Muench (1955) elrwing (1964) (13). El Sulfato de Berberina y Cloruro de Berberina purifícados mediante las técnicas cromatográfícas de Columna y Capa Delgada fueron suministrados por la Dra. Stella Torres de Young, Inves­tigadora Principal del proyecto «Estudios de los Alcaloides de Especies Nativas del Género Berberís» llevado a cabo en el Departamento de Química de la Universidad Nacional. El modelo biológico usado. Hámster dorado macho Mesocricetus auratus Cepa (AURA/BINS) de entre 85 y 90

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gramos procedente del Bioterio de Experimentación del INS fue manejado en condiciones de Bioterio. de (60 ± 5%) humedad relativa, (22 ± 2 "C) de temperatura, con fotoperíodos alternados estrictos de 12 horas luz y oscuridad. Luego de previos ensayos preliminares la evaluación de la LD 50 se hizo suministrando a grupos experimentales de 9 unidades una única dosis fija (Tabla 1) propuesta por la Sociedad Británica de Toxicología (11) así;

Tabla 1. Dosis fijas de Sulfato de Berberina adminis t radas tópicamente y Cloruro de Berberina administradas subcutáneamente a Hamsters dorados Mesocricetus auratus en la biísqueda de Dosis Letal SO.

Sulfato de Berberina Cloruro de Berberina por via Tópica por vfa Subcutánea

Grupo Experimental 1 - Dosis I :200 mg/kg. Dosis 1 Grupo Experimental 2 - Dosis II :400 mg/kg. Dosis II Grupo Experimental 3 - Dosis 111:800 mg/kg. Dosis III Grupo Experimental 4 - Vehículo Lanolina Dosis IV

700 mg /kg, 1400 mg/kg, 2800 mg/kg, 5600 mg/kg.

Grupo Experimental 5 - Vehículo Propylenglycol

Los animales se observaron durante 24 horas continuas, al cabo de las cuales se hizo una valoración del SNC por el método Test de Irwing. Se determinó la concentración hemática de Glucosa, Urea. Colesterol, Transaminasas ALAT y ASAT usando reactivos línea diagnóstica BOEHRINGER MANNHEIM, con lectura en un espectrofotómetro espec­tral monorayo digital SPEKOLL 11 Cari Zeiss Jena; debido a los volú­menes manejados en sangre obtenida por punción intracardiáca estas mediciones se hicieron de acuerdo con las modifícaciones establecidas por Sarmiento y Col. (1992). (13). Posterior a las 24 horas de dosifíca-ción se observaron cada 6 horas y tras sumar 48 horas, se realizó una nueva evaluación del SNC por Test de Irwing. Esta valoración se repitió a los 7 días adjuntándose un nuevo diagnóstico química sanguínea. El análisis numérico de estas variables hemáticas se hizo con métodos de estadística paramétrica ANOVA Y COVARIANZA. Los resultados de mortalidad se reportaron de acuerdo con el método REED-MUENCH (1955) según lo sugerido por Sarmiento y Col. (13). Se sometieron al proceso de disección los animales que durante el periodo de observación murieron, así como los sacrificados al final del ensayo (7 días) ; se evaluó el estado anatómico macroscópico de todos los órganos con procesamien­to histológico particular de piel e hígado ; en este, se procedió con la fíjación de los órganos en Formaldehido Bufferizado de Fosfatos. La deshidratación, aclaramiento e inclusión en parafína así como la obten-

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ción de las láminas con coloración Hematoxilina & Eosina y su respeptivo montaje, se hicieron según los protocolos de McManus & Mowry (1964), y Luna (1968) seguidos por Sarmiento y Col. (1992) (13) y el Laboratorio de Histología y Embriología de la Universidad Distrital.

RESULTADOS Y DISCUSIÓN

La administración aguda de Sulfato de Berberina por vía tópica, en las dosis experimentadas no presentó Dosis Letal (Tabla 2); según la prueba de "Dosis Fijas" de la Sociedad Británica de Toxicología correspondería al ítem -No clasificado.

Por su parte la administración aguda de Cloruro de Berberina por vía subcutánea presentó en un lapso de 24 horas una LD 50 de 640 mg/ kg. según su representación por el método Reed - Muench, (figura 1). En la prueba "Dosis Fijas" de la Sociedad Británica de Toxicología corres­pondería a la clasificación -Moderadamente Tóxico (10).

Las valoraciones de química sanguínea manifiestan para el Sulfato de Berberina (Tabla 3) un descenso de la Glucosa (estadísticamente no

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Figura 1. I^étodo Reed Muench en la representación de la LD SO para el Cloruro de Berberina con administración subcutánea en Hámster dorado Mesocricetus auratus = 640 mg/24 horas

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significativo p<0.1) y en lo que respecta a la concentración hemática de Urea, ALAT, ASAT no hay alteración.

En cuanto a los niveles de Colesterol el Sulfato Berberina no causa variación, pero su incremento (Tabla 4) probablemente es debido a las características propias del Vehículo "Lanolina" que por su constitución química (del tipo Colesterol (14) ), contribuye a formar parte del stock de Colesterol hemático por absorción cutánea o por ingesta vía oral en el proceso de acicalamiento de los animales.

El Cloruro de Berberina, manifiesta una actividad hipoglicemiante (Figu­ra 2) estadísticamente representativa (p<0.05) ; se debe probablemente a la vía de administración usada, que garantiza farmacocinéticamente ma­yor biodisponibilidad que la vía de tópica. En cuanto a la evaluación del Colesterol no sucede nada en particular, (con lo que se asevera que el incremento de colesterol manifestado con la administración tópica del

Tabla 2. Reporte Mortalidad LD 50. Sulfato de Berberina con admi­nistración tópica.

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Tabla 3. Efecto del Sulfato de Berberina con administración tópica sobre la Glucosa hemática. Valores antes de la Dosificación; Valores 24 horas postdosificación; y Valores 7 Días postdosificación.

Dosis 200 mg/kg. 400 mg/kg. 800 mg/kg. Vehículo

Antes de la dosificación 132,5 126,38 131,58 128,59

24 Horas postdosifícación 116,93 111,87 104,44 129.07

7 Días postdosifícación 135,04 132,71 131,37 128,71

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Tabla 4. Efecto del Sulfato de Berberina con administración subcutá­nea sobre el Colesterol hemático. Valores antes de la Dosificación; Valores 24 horas postdosificación y Valores 7 Dfas postdosificación.

Dosis 200 mg/kg. 400 mg/kg. 800 mg/kg. Vehículo

Antes de la dosificación 113,7 118,82 111,23 112,13

24 Horas postdosificación 135,63 130,81 144,14 140,84

7 Días postdosificación 112,25 118,43 118,29 120,12

Sulfato de Berberina si se debió al vehículo usado); en la concentración de Urea no hay cambio alguno, esto nos permite extrapolar y apuntar, que la función renal se mantiene en los parámetros de la normalidad; también nos sugiere, que la tasa de formación de Urea es mantenida. El segui­miento de las Transaminasas (Figuras 3 y 4), a las 24 horas postdosifica­ción no tiene modificaciones estadísticamente significativas (p<0.05); la elevación temporal de la Transaminasa ALAT se debe probablemente a una anomalía funcional y de corta duración que no incluye en hígado alteraciones parenquimatosas activas ; ya que a los 7 días postdosificación por lo menos en la dosis mas baja experimentada -700 mg/kg.- el nivel de la transaminasa es normal. Para las dosis mayores, no fue posible evaluar su concentración hemática a los 7 días postdosificación debido a la muer­te de todos los animales de experimentación. En cuanto al análisis histológico, se sugiere el mismo perfil "no hepatotóxico" mostrado por las Transaminasas ya que en los hígados no hubo ninguna malformación o cambio a nivel anatómico; el análisis microscópico detalló la correcta arquitectura y disposición del lobulillo hepático (Foto 1). No hay altera­ción o malformación en los cordones hepáticos y además dichos hepatocitos no manifiestan alteraciones en su forma, no hay lisis ni deformaciones al compararlos con las estructuras control. En la vena central se observa con clara disposición, la estructura intacta de su endotelio; de igual forma no se observan anomalías en la estructura y disposición de los sinusoides (Foto 2). En la triada hepática se mantuvo la conformación, en el conductillo hepático hubo normalidad de su epitelio conformante. En la valoración de la piel en cada presentación hay normalidad; correcta disposición en la arquitectura del epitelio en la epidermis, (Foto 3) y en la dermis se destacan las fibras elásticas y colágenas de manera normal inmersas en un formes uniforme, bien irrigado por arterias y venas que preservan su integridad estructural (Foto 4); se observó normalidad en las formas celulares de los fibrocitos.

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•Vehículo

Figura 3. Efecto del Cloruro de Berberina administrado subcutáneamente sobre la Transaminasa ASAT Dia l=Valores antes de la Dosificación; Dia 2=VaIores 24 horas postdosificación y Dia 3=Valores 7 Dias postdosificación para 700 mg/kg, y Vehículo, No hay valores de ASAT (Dia 3) para las dosis siguientes por muerte de los animales.

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Figura 4. Efecto del Cloruro de Berberina con administración subcutánea sobre U Transaminasa ALAT Día l=Valores antes de la Dosincación;Día 2=Va!ores 24 horas postdosificación; Dia 3=Valores 7 Dias postdosificación. para700 mg/kg y Vehículo. No hay valores de ALAT (Día 3) para las dosis siguientes muerte de los animales.

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En las valoraciones del Sistema Nervioso Central por Test de Irwing, el Sulfato de Berberina no demuestra actividad en el transcurso del experi­mento (Tabla 5) y el Cloruro de Berberina manifiesta una fuerte depre­sión solo a las 24 horas postdosificación (Tabla 6).

Al descartar en estos ensayos preliminares que no se manifiesta hepatotoxicidad, destacamos que la letalidad para el Cloruro de Berberina posiblemente radica en ei sinergismo resultante de la acción hipoglicémica y la fuerte acción depresora sobre ei sistema nervioso central. En el aspecto del Cloruro de Berberina como hipoglicémico nuestros resultados pueden ser correlacionados con su efecto famacológico Alfa-2 Adrenérgico Parcial reportado por Hui y Col, (15); como es conocido, las Células Beta del Islote de Langerhans (productoras de insulina) poseen estos recepto­res Alfa-2 para el agonista fisiológico Norepinefrina (16); así, probable­mente al haber una mayor biodisponibilidad del Cloruro de Berberina por su administración subcutánea a diferencia del Sulfato de Berberina en presentación tópica, este podría alcanzar a interactuar con el receptor desencadenando eventos que lleven al resultado hipoglicémico. Con res­pecto a los efectos depresores de la Berberina, independientes de un efecto potenciador del vehículo, nuestros resultados cualitativos coin­ciden con Mezey (1945) quien en curies, conejos y perros determinó que la Berberina inyectada por vía intravenosa produce adinamia y abstinen­cia (signos depresores). Las dosis no letales causaron ligera hipotermia y miosis (signos de actividad depresora sobre el Autónomo). En perro?, dosis de 0.0102 g/kg. de peso por vía intravenosa, causa miosis, saliva­ción, temblor del tren posterior, el pulso disminuye y luego se mantiene constante (6),

CONCLUSIONES

I- El Sulfato de Berberina administrado por vía tópica en una dosis máxima de 800 mg/kg. a Hamsters machos Mesocricetus auratus no manifiesta Dosis Letal 50 (LD 50), El Cloruro de Berberina administrado por vía subcutánea tiene una Dosis Letal 50 (LD 50/24 horas) de 640 mg/ kg. manifestándose asi como Moderadamente Tóxico. 2- En Hámster dorado machos Mesocricetus auratus, el Sulfato de Berberina via tópica en dosis de 200 mg/kg., 400 mg/kg. y 800 mg/kg. no demuestra modifica­ciones estadísticamente significativas de Glucosa hemática y en lo que respecta a la concentración de Colesterol, Urea, ALAT, ASAT no tiene ninguna alteración. El Cloruro de Berberina vía subcutánea en dosis 700 mg/kg,, 1400 mg/kg,, 2800 mg/kg. y 5600 mg/kg. presenta a las 24 Horas postdosificación fuerte descenso de la glucosa hemática estadísticamente significativo y una temporal variación de aumento de la transaminasa

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REVISTA COLOMBIANA DE QUIMIO. BOCOTA (COLOMBIA). VOLUMEN 2S. Nos. 1 - 2 OE 1996

ALAT; en cuanto a los niveles de Urea y Colesterol no se produce alteración. 3- La administración tópica de Sulfato de Berberina con dosis 200 mg/kg., 400 mg/kg, y 800 mg/kg. y de Cloruro de Berberina con administración subcutánea en dosis 700 mg/kg., 1400 mg/kg., 2800 mg/ kg, y 5600 mg/kg. en Hamsters machos Mesocricetus auratus no mani­fiestan anomalías histológicas en hígado y piel.

AGRADECIMIENTOS

Los Autores agradecen la especial colaboración del Dr. José Julián López. Universidad Nacional. Departamento de Farmacia ; Dra. Carmenza Murillo y Dr. Francisco Ruiz. Área de Inmunogenética - INS.; Dr. Luis Eduardo Sarmiento. Departamento de Biología. Universidad Distrital y Dr. Jaime Muñoz , Bioterio de Experimentación - BINS.

BIBLIOGRAFÍA

1. Merck Index, Ninth Ed., 1976, p . l52 .

2. Patridge, P. F.; Russel, P. F.; Anderson, M. M.; Wrigth, C. W.; Phillipson, J. D.; Firby, C. Warhust, D. C ; Schiff., P. L . Journal of Pharmacy and Pharmacology. 1990, 44,97.

3. Kaneda, Y.; Tanaka, T.; Saw, T. Journal of Experimental Clinical Medicine. 1990, JJ., 417,

4. Ghosh, A. K.; Rakshit, M. M.; Ghosh, D, K. Indian Journa l of Medical Research. 1983, 78, 407.

5. Ghosh, A. K.; Battacharyya, F. F; Ghosh, D. K. Experimental Parasi to­logy. 1985, 60, 404.

6. Vennestrom, J. L.; Lovelace, J. K.; Waits, V. B.; Hanson, W. L.; Claiman, D. L. Ántimicribial Agents Chemothrapy. 1990, 34, 5.

7. Acero, M. E. J.; Avila, A. T.; Granobles, P. L.; Young , S. T. de.; Nicholls, R. S. Revista Colombiana de Quimica. 1995, 2, 24.

8. K. Mezey, Anales de la Academia de Medicina de Medellín. 1945, 1, 385,

' 6 7 !

REVISTA COLOMBIANA DE QUIMIO. BOCOTA (COLOMBIA), VOLUMEN 25. Nos. 1 - 2 DE 1996

9. Hartman, P. C. Determinación de la Berberina en Berberís rigidifolia H.B.K. y sus aplicaciones en Leishmaniasis. Universidad Nacional de Colombia. Departamento de Farmacia. Bogotá. 1946. p .23.

10. Organización Mundial de la Salud. (OMS). Tech. Rep. Ser. España. 1975. 413.

11. British Toxicology Society. Human Toxicology, 1984, 3., 85.

12. Loomis, T. Fundamentos de Toxicología. Ed. Acribia. España. 1982. p . 211.

13. Sarmiento, L. E.; Ramírez, S. P.; Morales, M. S.; Barrera G. S.; Castro, D. C ; Parrado. V. M. Estudios Preliminares de la Toxicidad Aguda y Subagada del Compuesto L C .4509. Universidad Distrital "Francisco José de Caldas". Departamento de Biología. Bogotá. 1991. p. 58.

14. Litter, M. Farmacología. Ed. Ateneo. Buenos Aires. 1980. p.879.

15. HUÍ, K. K. ; YU, L. J . ; Chan, A. F. W. Life Sciences. 1994, 49, 315.

16. Goodman, A. and Gilman, Las Bases Farmacológicas de la Terapéu­tica. Ed. Panamericana. México. 1991. p. 133.

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