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Evaluación del SAMe-TTR2 score en la predicción de un mal control de la anticoagulación con warfarina en

pacientes con fibrilación auricular no valvular

Carmenza Liliana Sandoval Riveros

Universidad Nacional de Colombia

Facultad de medicina

Departamento de Medicina interna

Especialidad en Medicina interna

Bogotá D.C. Colombia

2017

Evaluación del SAMe-TTR2 score en la predicción de un mal control de la anticoagulación con warfarina en

pacientes con fibrilación auricular no valvular

Carmenza Liliana Sandoval Riveros

Trabajo de investigación presentada(o) como requisito parcial para optar al título de:

Especialista en Medicina Interna

Director: Dr. Guillermo Mora Pabón Médico

Cardiólogo y Electrofisiólogo, Docente de la Universidad Nacional

Codirector (a): Dra. Martha Rocío Hernández Flechas

Médico Internista, Directora de la Clínica de Anticoagulación Colsanitas Bogotá

Universidad Nacional de Colombia

Facultad de medicina

Departamento de Medicina interna

Especialidad en Medicina interna

Bogotá D.C. Colombia

2017

Agradecimientos

A la Fundación Universitaria Sanitas quien me permitió realizar este trabajo de

investigación en la Clínica Universitaria Sanitas. A la Dra. Martha Rocío Hernández

Flechas, Directora de la Clínica de Anticoagulación Sanitas Bogotá y a la Jefe de

Enfermería del Programa de Anticoagulación Sanitas Bogotá, Doris Segura; quienes me

abrieron sus puertas y me colaboraron para hacer realidad este proyecto.

Al Dr. Fabio Alexander Sierra Matamoros, M.S.c en Epidemiologia Clínica de la

Universidad Nacional, quien me asesoró en el aspecto metodológico del trabajo de

investigación, aportando a su construcción.

Al Dr. Guillermo Mora, porque decidió apoyarme con la pregunta de investigación que le

presenté, luego de haber tocado muchas puertas de manera infructuosa.

Contenido VII

Resumen

Introducción: La fibrilación auricular es la arritmia cardiaca más frecuente. La

eficacia y seguridad de la warfarina en prevención del ictus depende del tiempo en

rango terapéutico (TTR). Se han diseñado escalas para predecir el comportamiento

del TTR al inicio de la terapia. El objetivo de este trabajo fue evaluar la capacidad

predictiva y discriminativa del SAMeTTR2 score en una población no caucásica.

Materiales y métodos: Estudio analítico de cohorte retrospectiva en pacientes con

FA no valvular tratados con warfarina entre 2013 a 2016 que asistían a una clínica

de anticoagulación. A cada paciente se le calculó el TTR/PINNR a partir de 8 INRs

con caracterización sociodemográfica y clínica. Se definió control adecuado de la

anticoagulación (TTR/PINNR>65%). Se comparó la frecuencia de pacientes con

TTR/PINNR <65% y SAMeTTR2 <=2 versus >2 con la prueba U de Mann-Whitney

y Chi Cuadrado. Se construyeron curvas ROC para determinar discriminación de

la escala. Se evaluó cada uno de sus elementos a través de regresión logística. Se

siguieron las responsabilidades éticas.

Resultados: Se incluyeron 646 pacientes (edad media 77 años ± 8,8 años, 51,4%

hombres). El TTR promedio fue 67,7% y el PINNR 63,6%. Al comparar la frecuencia

de pobre control entre SAMeTTR2 score ≤2 versus >2 con una prueba Chi

Cuadrado, el PINNR fue significativo (p=0,004). La capacidad discriminativa de la

escala para el TTR/PINNR fue baja (AUC: 0.52 y 0.54 respectivamente). No se

encontró relación entre cada una de las variables que integran el SAMeTTR2 score

y el TTR/PINNR.

Conclusiones: La puntuación SAMeTTR2 no mostró buena capacidad predictiva

y ni discriminativa en la población estudiada. La calidad de la anticoagulación es el

VIII Evaluación del SAMe-TTR2 score en la predicción de un mal control de la anticoagulación con warfarina en pacientes con fibrilación auricular no valvular

resultado de un proceso dinámico en relación con el cumplimiento, estado de salud

o enfermedad intercurrente.

Palabras claves: SAMe-TTR2 score, fibrilación auricular, anticoagulación,

warfarina, tiempo en rango terapéutico.

Contenido IX

Abstract

Introduction: Atrial fibrillation is the most common cardiac arrhythmia. The efficacy and

safety of warfarin in stroke prevention depends on the time in therapeutic range (TTR).

Scales have been designed to predict the behavior of TTR at the start of therapy. The aim

of this study was to evaluate the predictive and discriminative capacity of the SAMeTTR2

score in a non-Caucasian population.

Materials and methods: A retrospective cohort study of patients with non-valvular AF

treated with warfarin between 2013 to 2016 who were attending an anticoagulation clinic.

Each patient was calculated the TTR / PINNR from 8 INRs with sociodemographic and

clinical characterization. Adequate control of anticoagulation (TTR / PINNR> 65%) was

defined. The frequency of patients with TTR / PINNR <65% and SAMeTTR2 <= 2 versus>

2 was compared with the Mann-Whitney U and Square Chi test. ROC curves were

constructed to determine scale discrimination. Each of its elements was evaluated through

logistic regression. Ethical responsibilities were followed.

Results: 646 patients were included (mean age 77 years ± 8.8 years, 51.4% men). The

mean TTR was 67.7% and the PINNR was 63.6%. When comparing the frequency of poor

control between SAMeTTR2 score ≤2 versus> 2 with a Chi Square test, the PINNR was

significant (p = 0.004). The discriminative capacity of the scale for the TTR / PINNR was

low (AUC: 0.52 and 0.54 respectively). No relationship was found between each of the

variables that make up the SAMeTTR2 score and the TTR / PINNR.

Conclusions: The SAMeTTR2 score did not show good predictive and non-discriminative

capacity in the studied population. The quality of anticoagulation is the result of a dynamic

process in relation to compliance, health status or intercurrent illness.

Key words: SAMe-TTR2 score, atrial fibrillation, anticoagulation, warfarin, time in

therapeutic range.

X Evaluación del SAMe-TTR2 score en la predicción de un mal control de la anticoagulación con warfarina en pacientes con fibrilación auricular no valvular

Contenido

Pág.

Resumen .................................................................................................................... VIVII

Lista de figuras .................................................................... Error! Bookmark not defined.

Lista de gráficas……………………………………………………………………………….XIII

Lista de tablas ............................................................................................................. XIV

Lista de abreviaturas ................................................................................................. XVV

Introducción .................................................................................................................... 1

1. Antecedentes del problema ................................................................................. 27

2. Planteamiento del problema ................................................................................... 9

3. Justificación ........................................................................................................... 11

4. Marco teórico .............................................................. Error! Bookmark not defined.3 4.1 Epidemiología .................................................. Error! Bookmark not defined. 4.2 Características clínicas ................................... Error! Bookmark not defined.4 4.3 Factores de riesgo y enfermedades asociadas............... Error! Bookmark not defined.4 4.4 Clasificación ................................................... Error! Bookmark not defined.4 4.5 Riesgo tromboembólico ................................................................................. 15 4.6 Anticoagulantes: Warfarina ............................ Error! Bookmark not defined.7 4.7 Alternativas en anticoagulación oral .............................................................. 20 4.8 Elección de la terapia anticoagulante ............................................................ 21

5. Objetivos ................................................................................................................ 23 5.1 Objetivo general ............................................................................................ 23 5.2 Objetivos específicos..................................................................................... 23

6. Hipótesis de la investigación ................................................................................ 25

7. Metodología ............................................................................................................ 27 7.1 Diseño del estudio ......................................................................................... 27 7.2 Población ...................................................................................................... 27 7.3 Tamaño de la muestra ................................................................................... 27 7.4 Criterios de inclusión ..................................................................................... 28 7.5 Criterios de exclusión .................................................................................... 28

Contenido XI

7.6 Variables y definición de las variables ........................................................... 28 7.7 Análisis estadístico ........................................................................................ 29 7.8 Procedimientos y recolección de la información............................................. 30 7.9 Control de errores y sesgos ........................................................................... 31 7.10 Consideraciones éticas .................................................................................. 31 7.11 Resultados e impacto esperados ................................................................... 32 7.12 Cronograma de actividades ........................................................................... 32 7.13 Presupuesto .................................................................................................. 32

8. Resultados .............................................................................................................. 33 8.1 Caracterización de la muestra ....................................................................... 34

8.1.1 Características socioeconómicas ........................................................ 34 8.1.2 Características clínicas ....................................................................... 35

8.2 Cálculo del SAMeTTR2 score ........................................................................ 37 8.3 Cálculo del TTR y el PINNR........................................................................... 38 8.4 Relación entre el SAMe-TTR2 score y el TTR/PINNR ................................... 39 8.5 Descripción de la capacidad discriminativa del SAMeTTR2 score ................. 41 8.6 Análisis de las variables que integran el SAMeTTR2 score ... Error! Bookmark not defined.

9. Discusión ................................................................................................................ 44

10. Conclusiones .......................................................................................................... 52

A. Anexo: Operacionalización de las variables ........................................................ 53

B. Anexo: Formato de recolección de datos ............................................................. 63

C. Anexo: Cronograma de actividades .............................Error! Bookmark not defined.

D. Anexo: Presupuesto......................................................Error! Bookmark not defined.

E. Anexo: Tablas complementarias de los resultados ............................................. 71

Bibliografía .................................................................................................................... 73

XII Evaluación del SAMe-TTR2 score en la predicción de un mal control de la anticoagulación con warfarina en pacientes con fibrilación auricular no valvular

Lista de figuras

Pág.

Figura 4-1: Sitios de acción de los anticoagulantes orales en la

cascada de la coagulación [1]. ............................................................... 21

Figura 8-2: Diagrama de flujo del proceso de selección de la muestra. .................... 33

Contenido XIII

Lista de gráficas

Pág.

Gráfica 8-1: Distribución gráfica del SAMe-TTR2 score. ........................................... 37

Gráfica 8-2: Distribución gráfica del TTR/PINNR. ...................................................... 38

Gráfica 8-3: Capacidad discriminativa del SAMeTTR2 score frente a la calidad de la anticoagulación. ................................................................ 41

Contenido XIV

Lista de tablas

Pág.

Tabla 4-1: Estratificación del riesgo tromboembólico para los sujetos con FA no

valvular: CHA2DS2-VASc score [1]. ........................................................... 15

Tabla 4-2: Estratificación del riesgo hemorrágico en pacientes con FA:HAS-

BLED score [6]. ......................................................................................... 16

Tabla 4-3: SAMe-TTR2 score [6]. ............................................................................. 22

Tabla 8-4: Distribución porcentual de las características socioeconómicas. ...... 34

Tabla 8-5: Distribución porcentual de las características clínicas. ....................... 35

Tabla 8-6: Mediana en el TTR por puntuación del SAMe-TTR2 score. ............... 39

Tabla 8-7: Mediana del TTR de acuerdo con el SAMe-TTR2 score agrupado por punto de corte mayor a 2 puntos. ................................................... 40

Tabla 8-8: Frecuencia de pacientes con pobre control de la anticoagulación según el SAMe-TTR2 score agrupado por punto de corte mayor a 2 puntos. ............................................................................................... 40

Tabla 8-9: Relación entre cada una de las variables que integran el SAMeTTR2

score y el TTR y PINNR. ......................................................................... 43

Contenido XV

Lista de abreviaturas

Abreviatura Término

ACOD Anticoagulantes orales directos ACV accidente cerebrovascular AINES Antiinflamatorios AIT accidente isquémico transitorio AVK Antagonistas de la vitamin K EAOC Enfermedad arterial oclusiva crónica EMM Examen Mini Mental EPOC Enfermedad pulmonar obstructiva crónica ERC Enfermedad renal crónica FA Fibrilación auricular FEVI Fracción de eyección del ventrículo izquierdo HTA Hipertensión arterial ICC Insuficiencia cardiaca congestiva IMC Indice de masa corporal RIC Rango intercuartílico SAHOS Síndrome de apnea/hipopnea del sueño TEP tromboemboliso pulmonar TFG Tasa de filtración glomerular TTR Tiempo en rango terapeútico PINRR Porcentaje de INRs en rango terapéutico

Introducción

La Fibrilación auricular (FA) es la arritmia cardiaca más frecuente, su prevalencia aumenta

con la edad avanzada. Se estima que aproximadamente el 1% de los pacientes con FA

son menores de 60 años de edad, mientras que hasta un 12% tienen 75 y 84 años de edad

(1). En 2010 la prevalencia de esta arritmia en el servicio de salud de los Estados Unidos

fue del 2% en menores de 65 años, 9% en mayores de 65 años y su proyección para el

año 2050 es más de 10 millones de personas afectadas (2). La población de ascendencia

europea tiene 26% de riesgo de desarrollar FA después de los 40 años de edad en

hombres y 23% en mujeres, mientras que en los afroamericanos la incidencia parece ser

menor (1).

En Colombia entre 1985 y 2005 se presentó un aumento constante de la esperanza de

vida al nacer, lo cual representó un incremento de 4.3 años en los hombres y 4.8 años en

las mujeres (3), por lo que el comportamiento de la enfermedad en el país puede ser similar

al reportado en la literatura internacional. Roselli y cols (4) tomaron 2.308

electrocardiogramas de pacientes mayores de 60 años de edad, encontrando que el 4,8%

tenían fibrilación auricular distribuidos así: 60-69 años de edad: 1,8%, 70-79 años: 4,6%,

80-89 años: 8,9% y mayores de 90 años: 11%. La prevalencia ajustada para la población

colombiana mayor de 60 años fue 3,6%.

Adicionalmente a su alta prevalencia, esta arritmia supraventricular se asocia a otras

patologías que aumentan la morbimortalidad de la población. Es así como genera 5 veces

mayor riesgo de accidente cerebrovascular, 3 veces mayor riesgo de insuficiencia cardiaca

y 2 veces aumento en el riesgo de demencia, mortalidad, alteraciones hemodinámicas,

hospitalizaciones frecuentes y otros eventos tromboembólicos (1,5).

Múltiples estrategias se han implementado para reducir el elevado riesgo de eventos

tromboembólicos, entre ellas la anticoagulación para aquellos pacientes cuyas

características los hacen más susceptibles (CHADS2-VASc>=2). Los antagonistas de la

vitamina K (AVK) han demostrado durante mucho tiempo ser eficaces para reducir el riesgo

2 Introducción

de accidente cerebrovascular en un 64% y la mortalidad por cualquier causa hasta un 26%,

en comparación con placebo. Su uso está limitado por sus potenciales interacciones con

alimentos, medicamentos, necesidad de un control estricto por su estrecho rango

terapéutico, así como el riesgo de sangrado mayor (6).

Actualmente se han desarrollado nuevos fármacos inhibidores directos de la trombina y los

inhibidores del factor Xa (anticoagulantes orales directos-ACOD) como alternativas, dado

a que no requieren monitoreo estrecho, su efecto terapéutico es predecible y son

equiparables a la eficacia de la warfarina con menores tasas de sangrado (7). Se han

diseñado puntuaciones para predecir el riesgo de eventos tromboembólicos sin

anticoagulación (CHA2DS2-VASc) (8) y el riesgo de hemorragia con el tratamiento

anticoagulante en pacientes con FA (HAS-BLED) (9). Una escala para predecir la

respuesta al tratamiento con AVK que identifique a aquellos pacientes que de entrada se

beneficiarían con ACOD o que requieren un seguimiento más estricto y educación intensiva

para optimizar los beneficios de la terapia y disminuir sus efectos adversos fue diseñada

por Apostolakis (10) (SAMe-TTR2), esta se correlaciona de manera inversamente

proporcional con el tiempo en rango terapeútico (TTR), si es menor al 60% se asocia con

un aumento en los desenlaces adversos y en la mortalidad (7, 11, 12,).

El SAMe-TTR2 score presentado por Apostolakis y col en 2013 (10) requiere validaciones

externas dado a que aún en la literatura hay hallazgos contradictorios en diferentes

poblaciones. Es así como se evaluará su utilidad en una muestra de la población

colombiana que asiste a un programa de anticoagulación. Esta puede ser una herramienta

útil a la hora de seleccionar el fármaco anticoagulante o la clase de seguimiento requerida

en los pacientes con FA no valvular.

Antecedentes del problema

Desde hace más de 50 años la anticoagulación con antagonistas de la vitamina K ha sido

una terapia que marcó el tratamiento de las enfermedades tromboembólicas, incluida la

fibrilación auricular al disminuir de manera efectiva la morbilidad y mortalidad por estas

patologías (7). En los últimos 7 años se han aprobado anticoagulantes orales directos:

fármacos inhibidores directos de la trombina y del factor Xa que han demostrado no

inferioridad frente a warfarina y con menores tasas de hemorragia intracraneal. Ahora el

clínico tiene una alternativa de tratamiento que ha llevado a crear herramientas para apoyar

la toma de decisiones sobre el fármaco anticoagulante a emplear, sopesando riesgos,

beneficios y costos (7, 12, 13).

La anticoagulación con warfarina tiene un rango terapéutico muy estrecho y en la práctica

diaria el porcentaje que tienen estos pacientes con niveles óptimos de anticoagulación

tiende a ser menor al ideal, algunos estudios han reportado que hasta un 40% de los

pacientes con FA no valvular tienen mal control terapéutico (14). Varios investigadores

(15,16) han tratado de encontrar factores relacionados con el mal cumplimiento en los

objetivos de anticoagulación a fin de identificar tempranamente cuales son los pacientes

que requerirán controles más estrechos u otras alternativas terapéuticas. Sin embargo

algunos autores (17) consideran que la calidad del control anticoagulante es el resultado

de un proceso dinámico con variación individual en relación a la adherencia, estado de

salud o enfermedad intercurrente.

En el estudio VARIA (18), con 124.619 pacientes, el TTR durante los primeros 6 meses de

tratamiento fue 48%, encontrando que las variables asociadas a un mal control fueron:

edad menor de 55 años, sexo femenino (TTR-2,9%), raza negra (TTR -2,6%), pobreza

(TTR -2,7%), uso crónico de un número elevado de medicamentos diferentes a la

warfarina (TTR 4,3% más bajo) y mayor número de hospitalizaciones (TTR 7,3% inferior).

Entre las comorbilidades asociadas con efectos adversos más severos fueron el cáncer (-

4 Evaluación del SAMe-TTR2 score en la predicción de un mal control de la anticoagulación con warfarina en pacientes con fibrilación auricular no valvular

3,1%), diabetes (-1,3%) y enfermedad renal crónica (-0,9%). También las enfermedades

mentales como trastorno bipolar (-2,9%), demencia (-1,6%), abuso de alcohol (-4,6%) y

abuso de otras sustancias (-2,4%).

Alteraciones mentales como la demencia ha sido evaluada. Gorzelak y cols (19)

determinaron que la mayoría de los pacientes con buenas habilidades cognitivas

evaluadas por el Examen Mini Mental (EMM) tenían un TTR >60% que en quienes la

puntuación del EMM fue menor de 27 (61% ± 27% frente a 38% ± 25%, p <0,0001) y hubo

correlación entre TTR <60% y bajas puntuaciones del EMM (r = 0,40; p<0,0001). También

encontraron que los pacientes con una puntuación SAMe-TTR2 de 0 a 1 tenían un valor

medio de TTR de 64% ± 26% (r = -0,24; p <0,05) y aquellos con una puntuación de SAMe-

TTR2 de 2 o superior, fue del 50% ± 28% (menos de 27 (r = –0,32; p <0,05)). Así mismo

el estudio ACTIVE-W (20) mostró que personas con deterioro cognitivo importante tenían

valores menores de TTR y mayores complicaciones hemorrágicas e isquémicas.

Otras variables reportadas han sido (21-24): nivel educativo más bajo, ama de casa (17,4%

vs 13,5% p = 0,032), residente en instituciones geriátricas (1,6% vs 0,4%, p= 0,048), ictus

previo (16,6% vs 12%, p= 0,033), falla cardiaca avanzada, índice de masa corporal

elevado, mala adherencia, enfermedad hepática crónica, enfermedad pulmonar crónica,

hipertiroidismo, hipotiroidismo, epilepsia, depresión mayor, puntuación elevada del

CHA2DS2-VASc y depuración de creatinina <60 mg/dl (OR 1,08 IC 95%: 1,05 a 1,11;

p<0,001), uso rutinario de antiinflamatorios no esteroideos (14,4% vs 8,1%, p=0,001), uso

de drogas, diuréticos, antagonistas de la aldosterona y antiplaquetarios. Los pacientes

seguidos en clínicas de anticoagulación tuvieron mayor promedio de TTR (69%) que

quienes no tenían este tipo de control (66%, p<0,001).

En 2013 Apostolakis y col (10) con 1.061 pacientes del estudio AFFIRM, diseñaron el

SAMe-TTR2 score para predecir de manera práctica el éxito o fracaso de la

anticoagulación con AVK en pacientes con FA no valvular. Esta herramienta se

correlacionó inversamente con el TTR calculado por el método de Rosendaal. Ellos

recopilaron las variables relacionadas como predictores independientes de TTR bajo: sexo

femenino (coeficiente no estandarizado beta= -0,04, p<0,001), edad <50 años (beta= -0,14,

p<0,001), 50 años a 60 años (beta= -0,04; p=0,2), minoría étnica (Beta= -0,09, P<0,001),

tabaquismo (beta= -0,04; p= 0,03), más de 2 comorbilidades (Beta= -0,04, p<0,001) y

tratamiento con amiodarona (beta= - 0,03, p=0,05).

Antecedentes del problema 5

Estas variables fueron validadas en una cohorte interna y externa presentando finalmente

el acrónimo SAMe-TTR2: sexo femenino, edad menor de 60 años, antecedentes médicos

(más de 2 comorbilidades como hipertensión arterial, diabetes mellitus, enfermedad

coronaria o previo infarto del miocardio, enfermedad vascular periférica, enfermedad

cardiaca congestiva, accidente cerebrovascular, enfermedad pulmonar y enfermedad

hepática o renal), tratamiento (interacción con drogas como amiodarona para el control del

ritmo), consumo de tabaco (2 puntos) y raza no caucásica (2 puntos). Esta puntuación se

categorizó de la siguiente manera: 0-1 punto probabilidad de tener un buen control con

TTR >70%; 2 puntos "limítrofe" y más de 2 puntos probabilidad de tener un mal control con

TTR (<70%) (10).

Pacientes con puntajes SAMe-TTR2 de 0 a 1 pueden ser tratados inicialmente con

antagonistas de la vitamina K pues tienen casi un 50% menor riesgo de presentar TTR

inferior al percentil 25 de la media y un 75% de bajo riesgo en presentar TTR menor que

el percentil 10 de la media. Además puede ser útil en determinar qué pacientes pueden

requerir intervenciones clínicas más agresivas para lograr un aceptable control (revisiones

periódicas e intervenciones educativas) o emplear otras alternativas (10).

Este score fue avalado por el The National Institute for Health and Care Excellence (NICE)

del Reino Unido, quienes publicaron la guía para el uso de los nuevos anticoagulantes

orales; allí recomiendan la aplicación del SAMe-TTR2 para facilitar la toma de decisiones

a la hora de elegir entre warfarina o ACOD como terapia inicial (25) e identificar el grupo

de pacientes cuyo seguimiento debe ser especial (más de 2 puntos). Actualmente se han

realizado estudios en población europea que han demostrado la habilidad

estadísticamente significativa que tiene esta puntuación para predecir la calidad del control

de la anticoagulación con antagonistas de vitamina K (26-29).

Sin embargo diferentes publicaciones (30-32) han dado críticas sobre la aplicación de este

score considerando que dentro de sus limitaciones están: los datos fueron tomados de la

base de datos de pacientes que participaron en el ensayo clínico AFFIRM diseñado para

evaluar la estrategia de control de frecuencia cardiaca vs control del ritmo en FA, no

diseñado para evaluar anticoagulación con AVK y que no refleja “el mundo real". Además

no incluyeron todas las medidas de INR consecutivas lo que puede afectar el cálculo del


TTR y la validación externa se realizó en un solo centro con una muestra pequeña, sumado

al hecho que la anticoagulación es dinámica y también influye en su calidad la experiencia

que pueda tener el personal que atiente a estos pacientes en relación a la gestión que se

debe adelantar con AVK (17,33).

Otra crítica presentada fue la no inclusión de otras variables que pueden influir en el TTR,

como la asistencia a una clínica de anticoagulación, el nivel educativo, abuso de alcohol y

presencia de polimorfismos en el alelo CYP2C9 y VKORC1. La puntuación en la cohorte

de validación externa demostró un buen rendimiento para los pacientes en el percentil 5

(TTR 0,36 y c-index= 0,7), pero pobre desempeño en percentil 10 (TTR 0,45 y c-

index=0,62) y 25 (TTR 0,55 y c-index=0,58). Park y cols (34) en su estudio manifestaron

que los datos de la puntuación SAMe-TTR2, los farmacogenéticos y los clínicos no se

correlacionaron bien. Solo el polimorfismo en el alelo VKORC1 se asoció significativamente

con INR lábil.

En Francia Lip y col (35) realizaron un estudio con 4.637 pacientes para probar la utilidad

clínica del SAMe-TTR2 y su correlación con el desarrollo de eventos adversos con los AVK

(tromboembolismo y sangrado). Tras el seguimiento de +- 1.108 días, el aumento en la

puntuación del SAMe-TTR2, se asoció con un aumento en accidente cerebrovascular/AIT

(p<0,007), hemorragia severa (p<0,001), sangrado mayor (p<0,001) y muerte (p<0,002).

Encontraron una baja capacidad de predicción del SAMe-TTR2 score en cuanto a INR lábil

(pero definido según criterio del médico tratante más no por cálculo del TTR), utilizaron la

herramienta c statistics cuyo resultado fue 0,541 para un punto de corte >=2. Similares

resultados fueron presentados en otros estudios, e incluso en uno de ellos suprimieron la

variable tabaquismo activo del cálculo del score sin afectar la capacidad de predicción.

Agregaron una hemoglobina >13,5 g/dl y una clase funcional NYHA I como variables para

predecir un buen control (36-40).

En otro trabajo (29) se identificaron nuevos factores que pueden mejorar el valor clínico

del SAMe-TTR2 al ser incluidos individualmente: abuso de alcohol OR 3,08 IC95%: 1,73–

5,48, p:<0,0001; tasa de filtración glomerular < 30mL/min/1,73m2 OR: 1,49 IC95%: 1,11–

2,01, p: 0,008; diabetes mellitus OR 1,56 IC 95% 1,13–2,16, p=0,007, insuficiencia

cardíaca FEVI <40% OR 1,66, IC95% 1,27–2,20, p=<0,0001 e historia de malignidad OR

1,93 IC95%: 1,29–2,91, p=0,002; pero puede perder la simplicidad, facilidad de uso y

Antecedentes del problema 7

practicidad. En cuanto a la capacidad discriminativa del modelo logístico obtenido con la

puntuación del SAMe-TTR2 sigue siendo relativamente baja, c-statistic 0,60, IC 95%: 0,56–

0,64 como variable continua para predecir un PINRR <=70% (41).

Se ha querido determinar la capacidad de predicción y discriminación del acrónimo en

grupos específicos de pacientes. Este es el caso de un estudio español (42) con 108

pacientes a quienes se les calculó el SAMe-TTR2 al egresar de una hospitalización por

falla cardiaca descompensada, ellos iniciaban anticoagulación con warfarina y tenían FA

no valvular. Encontraron que 70% de los pacientes tenían una puntuación SAMe-TTR2

>=2 y 73% tenían un TTR <65%. La puntuación de SAMe-TTR2 fue similar en los pacientes

con TTR > 65% y en aquellos con TTR <65% (1,9 +/- 0,8 vs 2,1 +/- 1 respectivamente p=

0,415). El OR del score fue 1,36; IC del 95%: 1,55 - 3,39; p=0,504. Sin embargo sus

limitaciones están dadas por el tamaño de la muestra, el carácter retrospectivo y porque

después de cualquier evento agudo, es más difícil lograr un control adecuado del INR

durante los primeros meses por los ajustes en la medicación.

Un estudio (43) en pacientes con síndrome de apnea-hipoapnea del sueño (SAHOS), halló

que la media del SAMe-TTR2 en los pacientes con SAHOS leve fue de 1,5 ± 0,9, en

moderado 1,9 ± 1,1 y en severo 2,8 ± 0,6 comparado con personas sin SAHOS 1,4 ± 0,9.

El TTR en SAHOS moderada a severa fue 48,6 (RIC = 28,8-63,3) y en pacientes sin

SAHOS, fue de 53,4 (RIC = 25,0-72,4) (p =1,00). La proporción con TTR >=70% fue menor

en aquellos con SAMe-TTR2 ≥ 2, pero la mediana del TTR no fue significativa. Faltan más

estudios que indaguen sobre la relación de esta variable, ya que algunos han establecido

que el SAHOS está presente en el 47,6% de los pacientes con FA (44).

En la población no caucásica se han realizado validaciones de este score. En China Pak

Hei Chan y col encontraron en población asiática TTR más bajos en comparación con los

caucásicos. Concluyeron que el score se correlaciona con el tiempo en rango terapéutico.

Una puntuación >= 2 tiene una alta sensibilidad y valor predictivo negativo para TTR

>=70% (sensibilidad 85,7%, especificidad 18,2%, VPP: 11,2%; VPN: 91,3% y el índice de

Youden de 0,039). El riesgo de ACV isquémico se incrementó progresivamente con el

aumento de la puntuación (45). Bernaitis et, al realizaron otro estudio en Singapur con

población China, India y Malaya. La puntuación promedio del SAMe-TTR2 fue de 3. El TTR

medio fue 58 ± 34,3%. En las puntuaciones medias del score (2 versus > 2) el TTR medio


para toda la población fue 63,2% versus 55,8%, p=0,0004). Concluyeron que el SAMe-

TTR2 fue capaz de predecir la probabilidad de tener un TTR < 60% y que el riesgo en esta

población puede ser dado por polimorfismos o por mala adherencia al tratamiento, factores

que se deben estudiar (46).

En la población suramericana Gómez y cols (47) estudiaron 115 pacientes con FA no

valvular anticoagulados con warfarina con una media de edad de 71,0±9,8 años con un

porcentaje de sexo masculino vs femenino de 52,2% vs 47,8% respectivamente. HTA

82,6%, cardiopatía isquémica 24,3% y diabetes mellitus 18,3% fueron las comorbilidades

más frecuentes. El CHA2DS2-VASc score fue 3,6±1,2 puntos y el HAS-BLED score fue

1,8±0,9 puntos. La media del TTR fue 54,9±21,6%. Un 32,2% de los pacientes tenía un

TTR >=65%. La media del SAMe-TTR2 score fue 1,8±1 puntos, de los cuales 39,1% con

0-1 punto (33,3% de ellos con TTR >65% p=0,831) y 60,9% con >=2 puntos. No hubo

diferencia significativa en la media del TTR según la categoría del SAMe-TTR2 score

(53,0±23,7% vs 56,2±20,2%, p=0,447). La puntuación del score SAMe-TTR2 fue similar

en los pacientes con TTR >65% y <65% (1,81±0,96 vs 1,81±1,1; p=0,496). Tampoco se

encontró diferencia entre la calidad de anticoagulación y un puntaje creciente en el score

SAMe-TTR2 (p=0,359).

Los estudios publicados de clínicas de anticoagulación en Colombia (48-50) han

caracterizado las poblaciones atendidas y en uno de ellos calcularon que los pacientes con

fibrilación auricular estuvieron 41% del tiempo con INR en rango terapéutico a diferencia

de Laverde y cols (51) quienes reportaron TTR del 53,5% e INR lábil como primera razón

para que el médico formulara nuevos anticoagulantes (7%). Hasta el momento no hay

estudios sobre los factores predictores del control en la anticoagulación, ni evaluación del

SAMe-TTR2 para las características propias de la población colombiana.

Planteamiento del problema

La fibrilación auricular (FA) es una arritmia cardiaca que se asocia con un alto riesgo de

morbilidad y mortalidad por accidente cerebrovascular y tromboembolismo sistémico. Para

su prevención se requiere la terapia de anticoagulación o antiagregación de acuerdo al

riesgo de cada individuo. Los anticoagulantes antagonistas de la vitamina K (AVK) han

demostrado ser efectivos para este fin, pero sus beneficios y riesgos dependen de la

proporción de tiempo en que los valores del INR se encuentran en rango terapéutico, es

decir entre 2 y 3 para FA no valvular (13).

Dado el margen terapéutico estrecho de los AVK, se debe realizar seguimiento estricto del

INR a fin de garantizar niveles óptimos de tratamiento. Se recomienda calcular el tiempo

en rango terapéutico como medida para evaluar la calidad de la anticoagulación, esta

herramienta ha mostrado una fuerte correlación con las tasas de sangrado y eventos

tromboembólicos (52). Se acepta un TTR >65% (53,54) como objetivo en la terapia

anticoagulante. Sin embargo en la vida real esta meta es poco cumplida, exponiendo a los

pacientes a riesgos tromboembólicos y efectos adversos hemorrágicos.

Por lo anterior y dado a la creación de nuevos anticoagulantes equiparables con warfarina

y con menores tasas de sangrado, se vió la necesidad de diseñar un método que permita

predecir el éxito o fracaso en el control de la anticoagulación con AVK. Desde el 2013 se

propuso la aplicación del SAMeTTR2 (10), un score práctico, sencillo a fin de apoyar al

10 Evaluación del SAMe-TTR2 score en la predicción de un mal control de la

anticoagulación con warfarina en pacientes con fibrilación auricular no valvular

clínico para que tome tempranamente y de manera individualizada la mejor decisión sobre

la terapia de anticoagulación.

En la literatura esta puntuación tiene algunos reportes de mala correlación con el TTR

durante el tratamiento. Se han realizado varias críticas (30) a la metodología empleada

para su desarrollo, pues no incluye todas las variables que pueden tener mayor peso en el

modelo de predicción (abuso de alcohol, índice de masa corporal elevado, genotipo con

polimorfismos en el alelo CYP2C9 y VKORC1 y nivel educativo bajo), y no se ha aplicado

a diferentes poblaciones como la colombiana para establecer su uso en la práctica clínica

diaria. Por lo anterior este estudio pretende responder a la pregunta: ¿Existe correlación

entre el SAMeTTR2 y el tiempo en rango terapéutico (un puntaje mayor de 2 puntos se

correlaciona con TTR menor al 65%), en los pacientes colombianos con diagnóstico de

fibrilación auricular no valvular anticoagulados con warfarina, que asistieron a un programa

de anticoagulación durante enero de 2013 a junio de 2016?

Justificación

La anticoagulación es una herramienta terapéutica que ha demostrado disminuir la

morbimortalidad en patologías tan prevalentes con alto riesgo tromboembólico como es el

caso de la fibrilación auricular. No obstante los antagonistas de la vitamina K como la

warfarina implican un dilema clínico, pues su estrecho rango terapéutico puede exponer al

paciente a sangrado mayor (7, 9, 13).

Las tasas anuales de hemorragia intracraneal en pacientes con FA que toman AVK oscilan

entre 0,33% a 0,85%, con una tasa acumulada de 0,61% por año, incluso algunos autores

reportan hasta 2,5% por año en pacientes con edad avanzada (55). No obstante el uso de

AVK bien controlado (TTR >= 65%) ofrece una buena prevención del ictus con menores

efectos adversos.

El uso del SAMeTTR2 se ha planteado en Europa (9,25) para predecir el control de la

anticoagulación con warfarina y según lo planteado por Apostolakis (10) para apoyar al

clínico en la toma de decisión sobre qué tipo de anticoagulante oral emplear en pacientes

con FA no valvular y el cuidado que debe seguir en los controles. Sin embargo en la

literatura hay opiniones encontradas sobre su aplicación por la metodología utilizada para

su creación y poca correlación con el TTR y con eventos adversos asociados a AVK

(28,30).

Dada la utilidad potencial de esta puntuación en la práctica clínica; se hace necesario

evaluar su aplicación y comportamiento en diferentes grupos poblacionales, teniendo en

cuenta que los países Latinoamericanos son raza no caucásica y esta característica está

incluida en el score. En Colombia hasta el momento hay un estudio pequeño de 60

pacientes de la Fundación Santa Fé en Bogotá (56) que está en curso y cuyo resultado

preliminar mostró correlación con el TTR calculado por el método del promedio con

limitaciones en el tamaño de la muestra y otras limitaciones metodológicas. Este trabajo

aún no ha sido publicado. Se espera con el presente trabajo ampliar el número de



pacientes y evaluar el score calculando el TTR por el método original que es el de

Rosendaal, a fin de determinar si es aplicable en la toma de decisiones para anticoagular

a un paciente colombiano con FA no valvular.

Marco teórico

La fibrilación auricular es una arritmia supraventricular con actividad auricular

desorganizada y con contracción auricular inefectiva generando un ritmo cardiaco irregular.

Puede aparecer en pacientes sin alteraciones estructurales cardiacas o enmarcada en

cardiopatía dilatada. Las características electrocardiográficas que definen FA incluyen: 1.

Intervalos RR irregulares cuando la conducción auriculoventricular está presente. 2.

Ausencia de ondas P que se repiten. 3. Actividad auricular irregular (1).

1.1 Epidemiología

La fibrilación auricular afecta entre 2,7 millones y 6,1 millones de adultos estadounidenses.

Se espera que ese número se duplique en los próximos 25 años (57,58).

Aproximadamente el 1% de los pacientes son menores de 60 años de edad, mientras que

hasta un 12% tienen entre 75 y 84 años de edad (59).

En las personas de ascendencia europea, el riesgo de desarrollar FA después de 40 años

de edad es del 26% para los hombres y del 23% para las mujeres (60). En los

afroamericanos, aunque los factores de riesgo son más prevalentes, la incidencia de esta

arritmia parece ser menor (61). En cuanto al número de hospitalizaciones por esta entidad,

en USA fueron más de 467.000 por año y se estima que contribuye a más de 99.000

muertes por año (60).

En Colombia no hay estadística formal de la enfermedad. En los estudios publicados de

las clínicas de anticoagulación de Bogotá y Medellín (48, 49, 51) la prevalencia de

pacientes anticoagulados por fibrilación auricular no valvular oscila entre 3,7% a 40%. El

anticoagulante más utilizado en más del 65% de los casos fue warfarina, con reacciones

adversas como sangrado menor entre 8,5-11,5% y retrombosis 3,27 a 31,8% y sangrado

mayor 0,5%. El 7,1% de los usuarios de AVK, cambiaron a otro anticoagulante por labilidad

del INR y por alto riesgo de sangrado según la escala HAS-BLED.



1.2 Características clínicas

La presentación clínica puede ser variable entre individuos, algunos cursan asintomáticos,

otros con fatiga (el más común), palpitaciones, disnea, hipotensión, síncope, falla cardiaca

y exacerbación de la cardiopatía de base. También pueden debutar con eventos

tromboembólicos por la formación de trombos intramurales en la auriculilla izquierda. Esta

arritmia puede generar disfunción ventricular por la taquicardia y terminar en falla cardiaca

(taquimiocardiopatía) cuando la frecuencia ventricular no está adecuadamente controlada

(62-63).

1.3 Factores de riesgo y enfermedades asociadas

Los trastornos subyacentes más comunes en los pacientes con fibrilación auricular son:

enfermedad cardíaca hipertensiva (64), enfermedad reumática (estenosis mitral) y

enfermedad coronaria (predictor independiente de mayor mortalidad en pacientes con

enfermedad coronaria estable). Los pacientes con FA pueden o no tener enfermedad

cardíaca valvular (especialmente prótesis de válvula mitral) y su presencia define la

elección de la terapia antitrombótica.

También se ha descrito fibrilación auricular en pacientes con miocardiopatía hipertrófica

10-28% (65-67); en el 20% de los adultos con defecto septal auricular (68), en enfermedad

pulmonar obstructiva crónica (69,70), obesidad (índice de masa corporal IMC> 30 kg/m2),

cardiomiopatía periparto (61), miocarditis por lupus (63), pericarditis urémica o idiopática

(71,72), apnea obstructiva del sueño (73-76), diabetes, enfermedad renal crónica (ERC)

(77) e hipertiroidismo (78). El factor más relacionado ha sido la edad con una prevalencia

del 15% entre 40 a 60 años de edad y 60% para los mayores de 60 años (79).

1.4 Clasificación

La fibrilación auricular se clasifica de acuerdo a la duración de los episodios en (1):

▪ Paroxística: termina de forma espontánea o con la intervención dentro de los 7 días

de la aparición. Los episodios pueden repetirse con frecuencia variable.

▪ Persistente: continuos, sostenidos por más de 7 días.

▪ Persistente de larga data: continua, de más de 12 meses de duración.

4. Marco teórico 15

▪ Permanente: producto de la decisión conjunta por el paciente y el médico de cesar

nuevos intentos para restaurar y/o mantener el ritmo sinusal e implica una actitud

terapéutica.

1.5 Riesgo tromboembólico

La fibrilación auricular no valvular en cualquiera de sus denominaciones (paroxística,

persistente, permanente), aumenta 5 veces el riesgo de accidente cerebrovascular

isquémico tromboembólico (80-83), con discapacidad severa, mayor riesgo de recurrencia

y mortalidad (84). Lo anterior se puede reducir al controlar otras situaciones críticas como

hipertensión arterial e hipercolesterolemia, sumado al uso de la terapia antitrombótica.

Dentro de los fármacos incluidos en la terapia antitrombótica están los anticoagulantes

(heparina no fraccionada, heparinas de bajo peso molecular, warfarina, inhibidores directos

de la trombina y del factor Xa) y antiplaquetarios (aspirina y clopidogrel). Los

anticoagulantes especialmente la warfarina ha demostrado disminuir sustancialmente las

complicaciones tromboembólicas de la FA. Sin embargo tiene varias limitaciones dado a

su estrecho rango terapéutico y al aumento en los eventos hemorrágicos. En FA no valvular

la selección de la terapia antitrombótica debe basarse en el riesgo tromboembólico

independientemente del patrón de FA. Para ello se aplica la puntuación CHA2DS2-VASc

(tabla 1), que identifica los pacientes a los cuales el beneficio de anticoagular supera los

riesgos dado su alto potencial tromboembólico. (CHA2DS2-VASc >=1 en hombres y >=2

en mujeres) (7,8).

Tabla 4-1: Estratificación del riesgo tromboembólico para los sujetos con FA no valvular:

CHA2DS2-VASc score [1].

Criterios de CHA2DS2-VASc

Puntos

Estratificación del riesgo del ACV

en los próximos 12 meses.

Tasa de ictus ajustada

(% por año)

Historia de falla cardiaca

1

0 puntos: 0%

1 punto: 1,3

Hipertensión arterial 1 2: 2,2%

Mayor de >=75 años 2 3: 3,2%



Diabetes mellitus 1 4: 4%

ACV1, AIT1 o TEP1 previos 2 5: 6,7%

Historia de enfermedad vascular:

infarto de miocardio, enfermedad

arterial periférica, placas

ateromatosas en aorta

1 6: 9,8%

Edad entre 65-74 años 1 7: 9,6%

Sexo femenino 1 8: 6,7%

Máximo 9 puntos 9 puntos: 15,2%

1ACV: accidente cerebrovascular, AIT: accidente isquémico transitorio o TEP: tromboembolismo

pulmonar.

Se han diseñado herramientas para predecir el riesgo de sangrado entre ellos el HAS-

BLED (85,86) que incluye hipertensión, función renal y hepática alterada, antecedentes de

accidente cerebrovascular o sangrado, INR lábil, edad avanzada, uso de antiagregantes y

alcoholismo (87). Una puntuación mayor de 3 indica alto riesgo de sangrado y puede

requerir una observación más cercana o selección de antiagregación (tabla 2). Hay otras

escalas como HEMORR2HAGES o ATRIA, sin embargo el HAS-BLED es práctico para la

discriminación del riesgo (1).

Tabla 4-2: Estratificación del riesgo hemorrágico en pacientes con FA: HAS-BLED score

[6].

Ítem a evaluar Puntaje

Hipertensión (presión arterial sistólica> 160 mmHg) 1

Anormalidad en la función hepática o renal

1 punto para cada

una

Ictus 1

Historia o predisposición al sangrado 1

INR lábil (menos del 60% del tiempo en rango

terapéutico)

1

Mayor de 65 años 1


1.6 Anticoagulantes: Warfarina

Una de las estrategias terapéuticas en FA es la anticoagulación, su calidad es el resultado

de un proceso dinámico que puede tener variaciones en el tiempo de acuerdo a cada una

de las situaciones que enfrente el individuo. La warfarina es un antagonista de la vitamina

K, derivado del cumarin, usado desde 1950 como anticoagulante oral para la prevención

del ictus en pacientes con FA. Inhibe las vías dependientes de la vitamina K dentro de la

cascada de la coagulación, específicamente la producción del factor II, VII, IX y X en el

sistema hepático. Es altamente hidrofílica y tiene alta biodisponibilidad a través de la

absorción gastrointestinal (6). Tiene un pico de concentración a las 4 horas, máxima acción

anticoagulante a las 36-40 horas hasta el aclaramiento de factores biológicos

procoagulantes como la protrombina cuya vida media es de 72 horas (88).

Principalmente su aclaramiento es a través del metabolismo oxidativo por las enzimas

hepáticas del citocromo P450, que en los mayores de 70 años de edad muestra un 32%

de menor actividad. Existen polimorfismos genéticos en la expresión del CYP2C9 y

VKORC1, responsables del metabolismo y la actividad de la warfarina respectivamente.

Su expresión confiere una mayor sensibilidad a la warfarina (88,89). Hasta el momento la

warfarina tiene indicaciones precisas como fibrilación auricular de origen valvular,

aclaramiento de creatinina <15 ml/min o en hemodiálisis (6).

Un ajuste según el conocimiento de las variantes polimórficas en el gen que codifica el

citocromo 2C9 (CYP2C9) y de las variantes genéticas en el gen que codifica la epóxido

reductasa de vitamina K (VKORC 1) puede ayudar a predecir la variabilidad interindividual

en la farmacocinética y la farmacodinámica de la warfarina. Sin embargo los estudios sobre

el tema no han demostrado costo-beneficio (91,92).

Uso de fármacos que promueven el sangrado

(antiagregantes, AINES)

1

Abuso de alcohol 1

Puntuación máxima 9



La medición de la actividad de la warfarina se realiza con el INR (rango internacional

normalizado), calculado a partir del tiempo de protrombina. Las guías internacionales

aceptan INR terapéutico para fibrilación auricular no valvular entre 2 a 3 y para valvulopatía

mitral 2,5 a 3,5 (1). En los ensayos clínicos la dosis ajustada de warfarina tuvo una

reducción del riesgo relativo del 64% (IC del 95%: 49-74) para accidente cerebrovascular

isquémico en comparación con el placebo. La reducción del riesgo absoluto fue del 2,7%

por año, con un número necesario a tratar de 37 pacientes durante 1 año para prevenir 1

primer ACV y 12 para los pacientes con ACV o AIT previos (93).

Se ha comparado la eficacia y seguridad de la warfarina y los antiplaquetarios en FA no

valvular, encontrando menos eventos primarios (fatal o no fatal ACV (isquémico o

hemorrágico), otras hemorragias intracraneales o embolia arterial) en pacientes con

warfarina que con aspirina (1,8% anual vs 3,8% por año, RR 0,48, IC 95% 0,28-0,8,

p=0,003; con reducción del riesgo absoluto anual del 2%). El riesgo anual de hemorragia

extracraneal fue 1,4% (warfarina) frente a 1,6% (aspirina) con una reducción absoluta del

riesgo 0,2% (94).

La prevalencia de la fibrilación auricular aumenta con la edad. En el estudio BAFTA

(Birmingham Atrial Fibrillation Treatment of the Aged) (95) evaluaron la eficacia de la

warfarina entre sujetos de alto riesgo con edad avanzada, mayores de 75 años de edad vs

aspirina. La warfarina fue superior en prevención de accidentes cerebrovasculares sin

aumento significativo del riesgo de sangrado. El riesgo anual de hemorragia extracraneal

fue de 1,4% con warfarina vs 1,6% en el grupo de aspirina.

La falta de adherencia en pacientes mayores de 65 años con enfermedades crónicas como

la FA se estima en un rango de 40% a 75%. En el primer año de anticoagulación el 16%

al 21% de los pacientes interrumpen la warfarina y después el 8-9% lo hacen anualmente

durante los años siguientes (96). La eficacia y seguridad de los AVK depende fuertemente

del tiempo en el rango terapéutico (TTR) con INR entre 2 y 3. Los AVK logran su máximo

beneficio cuando el TTR está entre 70% y 80%, pero cuando es menor a 40% implica un

mal control e incrementa los riesgos tanto para eventos tromboembólicos como

hemorrágicos (97, 98). Algunas guías han definido pobre control de la anticoagulación con

2 valores de INR superior a 5 o un INR > 8 dentro de los últimos 6 meses, 2 valores de INR

< a 1,5 en los últimos 6 meses o TTR inferior al 65% (9).


Dentro de las estrategias para medir la calidad de la anticoagulación con warfarina están

el TTR, que es el porcentaje de días con INRs de 2-3, se calcula por el método de

Rosendaal (99), es una interpolación lineal para asignar un valor de INR a cada día entre

dos valores sucesivos de INR. Brechas de 56 días o más entre los valores de INR no son

interpoladas. Después de la interpolación, el porcentaje de tiempo durante el cual los

valores de INR interpolados se encuentran entre 2 y 3 es calculado. La interpolación de

los valores no medidos puede ser un problema dado a que puede haber variabilidad

durante el tiempo no medido en la práctica y ser diferente al estimado.

El segundo utiliza el porcentaje de visitas con INR en rango terapéutico para una fecha

dada (un método transversal). Todos los pacientes son evaluados en su última lectura de

INR para ver si estaban dentro del rango, aquí el número de pacientes dentro del rango en

su última lectura se toma como un porcentaje del total de pacientes en esa fecha particular

y es utilizado para evaluar grandes poblaciones en un registro. Otra técnica es el

Porcentaje de INRs en rango terapéutico (PINRR) que no es ampliamente aceptado,

aunque es el más práctico. Representa el porcentaje de visitas en rango terapéutico y se

correlaciona bien con el TTR calculado por el método de Rosendaal (r = 0,99, p <0,001)

sin embargo estos no son absolutamente intercambiables (17, 100-103). La fórmula para

calcular el PINNR es la siguiente:

Los factores de riesgo que se asocian con el aumento del INR en pacientes

anticoagulados con warfarina son (104): cáncer avanzado, comienzo de utilización

simultánea de medicamentos con potencial para interferir con el metabolismo de la

warfarina (inhibidores), tomar más warfarina de la prescrita, disminución del

consumo de alimentos ricos en vitamina K, diarrea aguda, acetaminofén (4,5gr

semanales), consumo de alcohol moderado (una bebida cada 2 días a 2 bebidas

diarias).

PINRR (%)= 100 (%) X Número de INR medidos que están en rango terapéutico

Número total de INR medidos



1.7 Alternativas en anticoagulación oral

Hasta hace poco, los antagonistas de la vitamina K eran la única opción viable de

anticoagulación oral. Su uso se ha limitado por la ventana terapéutica estrecha, mayor

riesgo de sangrado mayor, necesidad de un estrecho seguimiento con exámenes de

sangre frecuentes e interacciones con medicamentos y con la dieta. Incluso en los ensayos

clínicos bien realizados, el tiempo en rango terapéutico de los que tomaban warfarina era

reportado como 55% a 66% (53, 105, 106), mientras que algunas poblaciones han

reportado TTR de 50% aproximadamente (15,16).

Los anticoagulantes orales directos (ACOD), han surgido como una alternativa frente a las

limitaciones de la warfarina, dado a que en los estudios resultaron ser no inferiores en

eficacia y con menor riesgo de sangrado mayor. Sin embargo estos tienen sus indicaciones

precisas y limitantes que se deben evaluar minuciosamente de acuerdo a las

características del paciente. Los ACOD actúan en un punto específico de la cascada de la

coagulación tal como la trombina (factor II) por dabigatrán o Factor Xa por rivaroxaban,

apixaban o edoxaban (7, 9, 25) (Fig. 1).


Figura 4-1: Sitios de acción de los anticoagulantes orales en la cascada de la coagulación

[1].

1.8 Elección de la terapia anticoagulante

Para facilitar la toma de decisión sobre la terapia anticoagulante, una vez identificada la

indicación de hacerlo, se ha utilizado el SAMe-TTR2 score, recomendado en el Task Force

on Anticoagulants in Heart Disease (98). Esta puntuación ayuda a identificar de entrada a

los pacientes que puedan tener un buen control con AVK (TTR 0-1) o pobre control (TTR

> 2). En el último caso deben realizarse intervenciones adicionales para mejorar el TTR o

considerar un ACOD.

La puntuación incluye las siguientes características: sexo femenino, edad menor de 60

años, historia clínica (más de dos comorbilidades), tratamiento (interacción

medicamentosas como con la amiodarona), consumo de tabaco y la raza no-caucásica

(tabla 3). Este sistema de puntuación tiene buen desempeño, la discriminación tiene un c-

Vía intrínseca

Vía extrínseca (factor tisular)

Coágulo de fibrina Fibrinógeno

Factor

Inhibidores del factor Xa: Apixabán, edoxabán y

Rivaroxabán

Inhibidor directo de la trombina: Davigatrán

AVKs

XII

XI

IX

VIII XII

X

V

II



índice de 0.72 (IC del 95% 0.64 hasta 0.795) y se correlaciona con sangrado mayor y

tromboembolismo (36).

Tabla 4-3: SAMe-TTR2 score [6].

Ítem a evaluar Puntaje

Sexo femenino 1

Edad menor de 60 años de edad 1

Antecedentes médicos: más de 2 comorbilidades1 1

Interacción medicamentosa (amiodarona) 1

Uso de tabaco en los 2 últimos años 2

Raza no caucásica 2

1Hipertensión arterial, diabetes mellitus, enfermedad coronaria o infarto del miocardio

previo, enfermedad vascular periférica, enfermedad cardiaca congestiva, accidente

cerebrovascular, enfermedad pulmonar y enfermedad hepática o renal.

Una vez definida la terapia con warfarina, el INR se debe determinar al menos

semanalmente durante el inicio de la terapia antitrombótica y al menos mensualmente

cuando la anticoagulación este estable (INR 2-3). Si no pueden mantener un nivel de INR

terapéutico con warfarina, la guía americana y europea de cardiología recomienda el uso

de un inhibidor directo de la trombina o factor Xa (dabigatrán, rivaroxaban o apixaban)

evaluando función renal antes de iniciar y al menos anualmente si no hay comorbilidad

renal (13).

Objetivos

1.9 Objetivo General

Evaluar la capacidad predictiva y discriminativa del SAMeTTR2 score en la calidad de la

anticoagulación con warfarina (medida por el TTR/PINNR) en los pacientes con fibrilación

auricular no valvular quienes asistieron al programa de anticoagulación de la EPS

Colsanitas durante enero de 2013 a junio de 2016.

1.10 Objetivos Específicos

▪ Describir las características socioeconómicas y clínicas como sexo, edad, estado

civil, ocupación, nivel de escolaridad, CHA2DS2VASc, HAS-BLED, HTA, diabetes,

enfermedad coronaria o cardiopatía isquémica, enfermedad cerebrovascular

isquémica/AIT, enfermedad arterial periférica oclusiva crónica, enfermedad renal

crónica, enfermedad hepática, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, falla

cardiaca, dislipidemia, IMC, tabaquismo, uso de amiodarona, enfermedad mental,

SAHOS, antecedente de cáncer tratado de los pacientes con fibrilación auricular no

valvular anticoagulados con warfarina que asistieron al programa de anticoagulación

de la EPS Colsanitas durante enero de 2013 a junio de 2016.

▪ Calcular y describir el SAMeTTR2 score de los pacientes con fibrilación auricular no

valvular anticoagulados con warfarina que asistieron al programa de anticoagulación

de la EPS Colsanitas durante enero de 2013 a junio de 2016.



▪ Calcular y describir el TTR y el PINNR de los pacientes con fibrilación auricular no

valvular anticoagulados con warfarina que asistieron al programa de

anticoagulación de la EPS Colsanitas durante enero de 2013 a agosto de 2016.

▪ Describir la relación entre el SAMeTTR2 score y el TTR/PINNR de los pacientes

con fibrilación auricular no valvular anticoagulados con warfarina que asistieron al

programa de anticoagulación de la EPS Colsanitas durante enero de 2013 a junio

de 2016.

▪ Describir la capacidad discriminativa del SAMeTTR2 score en la predicción de un

pobre control de la anticoagulación con warfarina (TTR/PINNR <65%) de los

pacientes con fibrilación auricular no valvular que asistieron al programa de

anticoagulación de la EPS Colsanitas durante enero de 2013 a junio de 2016.

▪ Describir la capacidad de predicción de un pobre control de la anticoagulación con

warfarina (TTR/PINNR <65%) de cada una de las variables que integran el

SAMeTTR2 score en los pacientes con fibrilación auricular no valvular que

asistieron al programa de anticoagulación de la EPS Colsanitas durante enero de

2013 a junio de 2016.

Hipótesis de investigación

La hipótesis de investigación que guió el presente estudio fue el puntaje obtenido en el

SAMeTTR2 de los pacientes con FA que inician terapia con warfarina, permite predecir un

mal control de la coagulación (TTR/PINNR>65).

Considerando el C-statistic para para determinar la capacidad del SAMeTTR2 para

predecir el control o no de la coagulación (o discriminar entre pacientes con y sin control),

y teniendo en cuenta que un valor de 0,5 implica que el modelo no discrimina más allá del

azar, el siguiente es el juego de hipótesis estadísticas del estudio:

Hipótesis nula: El SAMeTTR2 no discrimina entre pacientes con control y sin control de la

anticoagulación (C-statistic=0,5).

Hipótesis alterna: El SAMeTTR2 discrimina entre pacientes con control y sin control de la

anticoagulación (C-statistic>0,5).

Metodología

1.11 Diseño del estudio

La presente investigación es un estudio analítico de cohorte retrospectiva. Todos los

participantes estaban expuestos a unas variables puntuadas en el SAMe-TTR2 score

cuyos desenlaces evaluados fueron el TTR y el PINNR (calidad de la anticoagulación)

medido a partir de 8 INRs durante su seguimiento en una Clínica de anticoagulación. Los

datos se obtuvieron de manera retrospectiva. Se evaluó la capacidad predictiva y

discriminativa del SAMe-TTR2 score con el TTR/PINNR<65% de pacientes con fibrilación

auricular no valvular anticoagulados con warfarina que asistieron al programa de

anticoagulación de la EPS Colsanitas durante enero de 2013 a junio de 2016.

1.12 Población

Pacientes con diagnóstico de fibrilación auricular no valvular anticoagulados con warfarina

que asistieron al programa de anticoagulación de la EPS Colsanitas durante enero de

2013 a junio de 2016.

1.13 Tamaño de muestra

Para calcular el tamaño de la muestra se tuvieron en cuenta los siguientes criterios:

▪ Error tipo I de 0,05.

▪ Poder del 80%.

▪ C-statistic o área bajo la curva entre 0,7 y 0,57 que corresponden al valor obtenido

en el estudio de validación externa de Apostokalis y a su intervalo de confianza

inferior (c-statistic: 0,7; IC95%: 0,57-0,82). Se consideraron estos dos escenarios y

se escogió el que requirió un mayor tamaño de la muestra.



▪ Se empleó la librería pROC del paquete estadístico R el cual tiene implementadas

por Obuchowski (107) y McClish (108).

Considerando un área bajo la curva de 0,57 se calculó un tamaño de muestra de 578

pacientes. Teniendo en cuenta las estadísticas de la EPS Colsanitas, se seleccionó a los

pacientes que asistieron a control en junio de 2016 pero que venían siendo seguidos

entre el periodo comprendido desde enero de 2013 a junio de 2016.

1.14 Criterios de inclusión

Se incluyó en la muestra todos los pacientes ≥ de 18 años de edad, de nacionalidad

colombiana, con diagnóstico confirmado de fibrilación auricular no valvular anticoagulados

con warfarina que asistieron a controles del programa de anticoagulación de la EPS

Colsanitas en el país durante durante enero de 2013 a junio de 2016 y presentaban al

menos de 8 valores consecutivos de INR durante su seguimiento (con una diferencia entre

cada INR no mayor a 7 semanas).

1.15 Criterios de exclusión

Se excluyó del estudio todos los pacientes con prótesis valvular, cardiopatía

reumática, cáncer activo, extranjeros y aquellos en quienes no fue posible obtener

de manera completa todas las variables definidas en el estudio.

1.16 Variables del estudio y definición de variables

Las variables que se analizaron fueron las siguientes:

▪ Independientes: Edad, estado civil, sexo, ocupación, nivel de escolaridad,

tabaquismo en los últimos 2 años, índice de masa corporal, HTA crónica, diabetes,

dislipidemia, cardiopatía isquémica/enfermedad coronaria, enfermedad

cerebrovascular/AIT, falla cardiaca congestiva, enfermedad vascular periférica,

enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad hepática o insuficiencia

renal crónica con TFG <30ml/min o diálisis, enfermedad mental, uso de

amiodarona, historia de malignidad tratada, SAHOS, CHA2DS2VASc, HAS-BLED,

SAMe-TTR2 score. Se recolectó variables como uso de antiagregantes y/o AINES,

7. Metodología 29

abuso de alcohol (>= 8 unidades de alcohol semanales), sangrado mayor previo

para el cálculo de las escalas más no para su evaluación independiente.

▪ Dependientes o desenlaces: TTR y PINNR.

▪ Operacionalización: Ver anexo A.

1.17 Análisis estadístico

La caracterización de la muestra de participantes se realizó por medio de frecuencias

absolutas y relativas cuando las variables eran cualitativas. Para las variables cuantitativas

se emplearon medidas de tendencia central y dispersión: medias y desviaciones cuando

la distribución fue normal; en caso contrario se emplearon medianas y rangos

intercuartílicos.

La descripción de puntajes en el SAMeTTR2 se realizó por medio de frecuencias absolutas

y relativas; se presentaron para cada punto y agrupando a los participantes por un puntaje

superior a 2 y un puntaje igual o inferior a 2. La descripción del control de la anticoagulación

de acuerdo con el TTR se realizó por medio de medidas de tendencia central y dispersión.

También se calculó la frecuencia de pacientes con adecuado control de la anticoagulación

(TTR/PINNR>65%).

La relación entre el SAMeTTR2 y el TTR/PINNR se describió calculando la mediana del

TTR/PINNR por cada punto del SAMeTTR2; también se comparó la frecuencia de

pacientes con TTR/PINNR <65% entre el grupo de pacientes con SAMeTTR2 igual a dos

versus mayor a dos por medio de una prueba U de Mann-Whitney y de asociación chi

cuadrado.

Para evaluar la utilidad del SAMeTTR2 en predecir el control de la anticoagulación se

construyeron curvas de características del receptor (curvas ROC) a partir de los puntajes

SAMeTTR2 y del desenlace no control o control de la anticoagulación (1: si el TTR/PINNR

fue inferior a 65% y 0: si el TTR/PINNR fue igual o mayor a 65%); se calculó el C-statistic

(área bajo la curva) y la sensibilidad y especificidad de los puntajes obtenidos en el

SAMeTTR2.



Una vez determinada la capacidad del SAMeTTR2 para predecir o no el control de la

anticoagulación, se evaluó de manera individual cada uno de sus elementos; para esto se

llevó a cabo una regresión logística usando como desenlace el TTR/PINNR <65%. Los

análisis se realizaron en el programa estadístico Stata 14® y R, asumiendo un error tipo I

de 0,05.

1.18 Procedimientos y recolección de la información

Una vez se obtuvo el permiso por parte del comité de ética institucional, los datos de la

presente investigación fueron obtenidos a partir de una fuente secundaria (base de datos),

proporcionada por el programa de anticoagulación y se complementó con revisión

documental de las historias clínicas dos veces a la semana por el equipo investigador.

Se realizó una prueba piloto para probar el formato de recolección de la información del

estudio (ver anexo B), con el objetivo de identificar que la inclusión de las variables de

interés. De esta prueba se concluyó excluir la variable estrato socioeconómico porque no

estaba incluida en los registros; además se retiraron las variables raza dado a que todos

los participantes son no caucásicos y la variable régimen de salud porque este estudio fue

realizado en una EPS contributiva. La escala CHA2DS2VASc no estaba reportada en todos

los registros por lo cual fue calculado a partir de las variables que son calificadas. Para el

cálculo del score HAS-BLED, se incluyeron variables como alcoholismo, uso de

antiagregantes y/o AINES, hemorragia importante previa e hipertensión arterial no

controlada.

La información se tomó de la base de datos y se verificó con la historia clínica. Si los datos

estaban incompletos se excluyó al paciente del estudio. Se recolectaron las variables

definidas, se calculó el SAMe-TTR2 score a cada paciente. Se buscó los resultados del

INR después del primer mes de anticoagulación para evitar las fluctuaciones durante este

periodo. Se tomaron 8 valores de INR con una diferencia entre cada uno no mayor de 7

semanas; con estos valores se calculó el TTR/PINNR de cada paciente. Se calculó el

CHA2DS2VASc y el HAS-BLED. Finalmente todas las variables fueron incluidas en el

análisis estadístico.

7. Metodología 31

Los pacientes con puntuación de la SAM-TTR2 entre 0 a 2 se clasificaron como bajo riesgo

de mala calidad en la anticoagulación con warfarina y >2 como alto riesgo de mala calidad

en la anticoagulación con warfarina. Definiendo mala calidad de la anticoagulación como

TTR/PINNR <65% y buena calidad TTR/ PINNR >= 65%.

1.19 Control de errores y sesgos

Este es un estudio retrospectivo cuya información se obtuvo de una fuente secundaria la

base de datos. Esta es susceptible de errores, por lo tanto para asegurar la calidad de la

información y disminuir los sesgos a este nivel, se confrontaron los datos con la historia

clínica del paciente (incluido ingresos previos) y los reportes digitales del laboratorio.

1.20 Consideraciones éticas

Esta investigación se norma bajo los principios de la resolución 8430 de 1993 y de acuerdo

a la clasificación del riesgo (artículo 11), este estudio corresponde a una investigación sin

riesgo: “Son estudios que emplean técnicas y métodos de investigación documental

retrospectivos y aquellas en los que no se realiza ninguna intervención o modificación

intencionada de las variables biológicas, fisiológicas psicológicas o sociales de los

individuos que participen en el estudio, entre los que se consideran: revisión de historias

clínicas, entrevistas, cuestionarios y otros en los que no se le identifique ni se traten

aspectos sensitivos de su conducta” (109). Se solicitó la aprobación por parte del Comité

de Ética de la institución de salud participante.

Todas las actividades relacionadas al proyecto estuvieron regidas por todas las normas de

buenas prácticas de investigación clínica vigentes a nivel nacional e internacional según la

declaración de Helsinki (110).

Toda la información que fue recolectada a partir del desarrollo de las actividades de este

estudio, se mantuvo bajo todos los estándares y controles de confidencialidad. Los datos

de identificación del paciente fueron codificados de tal manera que se aseguró la privacidad

de esta información. La base de datos y los aislamientos quedaron custodiados por la

investigadora principal en la Universidad Nacional de Colombia y solo fueron utilizados

para cumplir el objetivo del estudio.



A la institución participante se le reconoció su participación en el artículo y las

publicaciones relacionadas con el estudio, teniendo en cuenta las normas y

recomendaciones internacionales (111). De Igual manera se le dio a conocer los

resultados generales del estudio.

1.21 Resultados esperados e impacto esperado

Se esperó documentar como resultado del presente estudio la correlación del SAMe-TTR2

score con el TTR y el PINNR como indicador de la calidad en la anticoagulación con

warfarina. Se analizó el comportamiento del score con respecto a la variable raza, en una

población no caucásica como la colombiana. De estos resultados se esperó determinar la

aplicación de esta puntuación como herramienta a la hora de iniciar la terapia de

anticoagulación en los pacientes con fibrilación auricular no valvular a fin de establecer si

requieren controles más estrictos o una alternativa como los anticoagulantes orales

directos, como lo planteó Apostolakis en su estudio (10).

1.22 Cronograma de Actividades

Ver anexo C.

1.23 Presupuesto

Ver anexo D.

Resultados

El proceso de recolección de la información partió de la base de datos que incluyó 3.867

consultas realizadas durante el mes de junio de 2016 en las clínicas de anticoagulación de

la EPS Sanitas y Colsanitas S.A. en diferentes regiones del país como Bogotá, Cali,

Medellín, Bucaramanga, Villavicencio, Chía, Barranquilla, Popayán, Cartagena, Armenia e

Ibagué. De estas consultas, 906 correspondían a pacientes con diagnóstico principal o

secundario de fibrilación auricular. A estas personas se les aplicaron los criterios de

inclusión y exclusión y finalmente se obtuvo un número de 646 participantes (Figura 8-2).

Figura 8-2: Diagrama de flujo del proceso de selección de la muestra.



1.24 Caracterización de la muestra

1.24.1 Características socioeconómicas

Los resultados del estudio en cuanto a la caracterización socioeconómica se presentan a

continuación en la tabla 8-4.

Tabla 8-4: Distribución porcentual de las características socioeconómicas de los pacientes

con fibrilación auricular no valvular anticoagulados con warfarina que asistieron a control

durante enero de 2013 a junio de 2016.

Característica socioeconómicas Frecuencia (%)

Sexo

Femenino 314 (48,61)

Masculino 332 (51,39 )

Edad

Menos de 50 años 6 (0,93)

50-60 años 14 (2,17)

61 años a 70 años 104 (16,12)

Más de 70 años 521 (80,78)

Estado civil

Casado 310 (47,99)

Soltero 49 (7,59 )

Viudo 149 (23,07)

Separado 137 (21,21)

Unión libre 1 (0,15)

Ocupación

Hogar 64 (9,91)

Pensionado 315 (48,76)

Cesante 203 (31,42)

8. Resultados 35

La relación hombre: mujer fue de 1,05: 1. La edad promedio de la muestra fue 77,07 años

con una desviación estándar de 8.80 la edad mínima fue 37 años y la máxima 98 años.

Su distribución por sexo fue una media de 78,1 años en mujeres y 76,11 años en los

hombres.

1.24.2 Características clínicas

En la tabla 8-5 se muestra la distribución porcentual de las características clínicas de los

participantes del estudio. El promedio del índice de masa corporal fue 28,5. Dentro de las

enfermedades mentales el diagnóstico más frecuente fue demencia tanto vascular como

Alzheimer, seguido por depresión y ansiedad.

Tabla 8-5: Distribución porcentual de las características clínicas de los pacientes con

fibrilación auricular no valvular anticoagulados con warfarina que asistieron a control


Características clínicas Frecuencia (%)

Hipertensión arterial 561 (86,84)

Actividad laboral 64 (9,91)

Nivel de escolaridad

Analfabeta 1 (0,15)

Sabe leer y escribir 2 (0,31)

Primaria 166 (25,7)

Secundaria 321 (49,69)

Técnico 22 (3,41)

Universidad 134 0,74)



Diabetes 168 (26,05)

IMC > =30 kg/m2 148 (22,95)

Enfermedad hepática 4 (0,62)

Dislipidemia 500 (77,40)

Cardiopatía isquémica o enfermedad coronaria 151 (23,37)

ECV/AIT 114 (17,65)

Insuficiencia cardiaca 111 (17,18)

Enfermedad arterial periférica 29 (4,49)

EPOC 139 (21,52)

TFG <30ml/min 39 (6,04)

Diálisis 1 (0,15)

Tabaquismo 10 (1,55)

Tratamiento con amiodarona 156 (24,15)

Enfermedad mental 42 (6,50)

SAHOS 91 (14,09)

Cáncer tratado-en remisión 46 (7,12)

CHA2DS2VASc score

0 puntos 2 (0,31)

1 punto 16 (2,48)

2 puntos 83 (12,85)

3 puntos 146 (22,60)

4 puntos 205 (31,73)

8. Resultados 37

5 puntos 97 (15,02)

6 puntos 71 (10,99)

7 puntos 22 (3,41)

8 puntos 3 (0,46)

9 puntos 1 (0,15)

HAS-BLED score

0 puntos 17 (2,63)

1 punto 325 (50,31)

2 puntos 230 (35,60)

3 puntos 64 (9,91)

4 puntos 10 (1,55)

Las puntuaciones CHA2DS2VASc y HAS-BLED al iniciar anticoagulación como variables

clínicas de riesgo tromboembólico y de sangrado en los pacientes con fibrilación auricular

no valvular anticoagulados con warfarina se detalla en la figura 5 y 6 respectivamente. Del

CHA2DS2VASc el 70% de la muestra tenía una puntuación >= a cuatro puntos y el 0,31%

de los pacientes estaban anticoagulados con un score de 0. El 88,54% de los participantes

tuvieron un puntaje menor o igual a 2 del HAS-BLED score, lo cual representa un riesgo

Intermedio (probabilidad de sangrado en un año entre 1,88 y 3,2 %).

1.25 Cálculo del SAMeTTR2 score

Todos los pacientes por ser no caucásicos tienen una puntuación mínima de 2 puntos que

son los otorgados por tener esta característica. El 75,23% de la muestra tuvo riesgo de

pobre control de la anticoagulación con warfarina ya que su puntuación fue mayor de 2

puntos. Los puntajes se representan en la gráfica 8-1.



Gráfica 8-1: Distribución gráfica del SAMe-TTR2 score de los pacientes con fibrilación

auricular no valvular anticoagulados con warfarina que asistieron a control durante enero

de 2013 a junio de 2016.

No se realizó un análisis estratificado por la variable raza, ya que todos los pacientes tenían

una puntuación mayor o igual a 2. Por lo tanto se dejó como punto de corte entre

correlación con mala calidad de la anticoagulación, una puntuación mayor de 2.

1.26 Cálculo del TTR y el PINNR

El TTR promedio calculado por el método de Rosendaal fue 67,7% con valores que

oscilaron entre 0 y 100%. El PINNR promedio fue 63,6%. El percentil 5 para el TTR fue

30,66% y para el PINNR fue 25%. En la gráfica 8-2 se representa la distribución del

TTR/PINNR de los pacientes con fibrilación auricular no valvular anticoagulados con

warfarina; más del 50% de los participantes tenían un control adecuado de anticoagulación

(TTR/PINNR >65%).

24.77

44.27

24.46

5.73

0.77

0 10 20 30 40 50

2 puntos

3 puntos

4 puntos

5 puntos

6 puntos

Porcentaje

Pu

ntu

ac

ión

de

l S

AM

e-T

TR

2 s

co

re

8. Resultados 39

Gráfica 8-2: Distribución gráfica del TTR/PINNR de los pacientes con fibrilación auricular

no valvular anticoagulados con warfarina que asistieron a control durante enero de 2013 a

junio de 2016.

1.27 Relación entre el SAMe-TTR2 score y el TTR/PINNR

Para establecer la relación entre la escala y el control de la anticoagulación medido por

TTR/PINNR se realizó un análisis descriptivo, inicialmente calculando la mediana (ya que

la distribución no fue normal) del TTR/PINNR por cada una de las puntuaciones del SAMe-

TTR2, esto se muestra en la tabla 8-6, pero no se encontró que a mayor puntuación del

score, la mediana del TTR/PINNR disminuyera.

Tabla 8-6: Mediana del TTR/PINNR por puntuación del SAMe-TTR2 score en los pacientes

con fibrilación auricular no valvular anticoagulados con warfarina que asistieron a control


SAMe-TTR2 score

N

TTR PINNR

Mediana (RIQ) Mediana (RIQ)

2 160 73,7 (57,25 a 84,85) 75 (50 a 75)

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

TTR PINNR

39.94

55.33

60.06

44.51

Po

rce

nta

je

Control no adecuado (< 65%) Control adecuado >=65%



3 286 68,9 (55,2 a 80,9) 62.5 (50 a 75)

4 158 69,65 (50,6 a 82,2) 62.5 (50 a 75)

5 37 67,7 (48,9 a 84,3) 62.5 (37,5 a 75)

6 5 76,6 (75,3 a 81,3) 75 75 a 75)

En la tabla 8-7, se muestran las medianas del TTR/PINNR comparando el grupo con un

puntaje ≤2 versus un puntaje >2 en el SAMe-TTR2; se encontraron diferencias

significativas entre el grupo de pacientes con puntaje igual o menor a 2 y el grupo de

pacientes con puntaje mayor a 2 (U de Mann-Whitney=2,22, p=0,02) cuando se empleó el

método PINNR.

Tabla 8-7: Mediana del TTR/PINNR de acuerdo al puntaje <= a 2 ó > del SAMe-TTR2

score en pacientes con fibrilación auricular no valvular anticoagulados con warfarina que

asistieron a control durante enero de 2013 a junio de 2016.

SAMe-TTR2 score

N

TTR PINNR

Mediana (RIQ) Mediana (RIQ)

<=2 puntos 160 73,7 (57,25 a 84,85) 75 (50 a 75)

>2 puntos 486 69,35 (53,4 a 81,9) 62,5 (50 a 75)

Para comparar la frecuencia de pacientes que tuvieron pobre control de la anticoagulación

entre el grupo con un SAMeTTR2 score ≤2 versus >2 se realizó una prueba de chi

cuadrado; esta fue diferente entre el grupo con un score menor o igual a 2, solamente

cuando se empleó el método PINNR (ver tabla 8-8).

Tabla 8-8: Frecuencia de pacientes con pobre control de la anticoagulación de acuerdo

con el SAMe-TTR2 score agrupado por el punto de corte mayor a 2 en los pacientes con

fibrilación auricular no valvular anticoagulados con warfarina que asistieron a control

durante enero de 2013 a agosto de 2016.

8. Resultados 41

Pobre control

anticoagulación

SAMeTTR2<=2 SAMeTTR2>2 Valor p

N (%) N (%)

TTR<65 53 (33,12) 203 (41,77) 0,052

PINNR>=65 73 (45,62) 285 (58,64) 0,004

1.28 Descripción de la capacidad discriminativa del SAMeTTR2 score.

La capacidad discriminativa del SAMeTTR2 score frente a la calidad de la anticoagulación

se representa en la gráfica 8-3. Se observaron áreas bajo la curva cercanas a 0,5 indicando

falta de discriminación del SAMeTTR2 para predecir mal control de la anticoagulación.

Gráfica 8-3: Capacidad discriminativa del SAMeTTR2 score frente a la calidad de la

anticoagulación de los pacientes con fibrilación auricular no valvular anticoagulados con

warfarina que asistieron a control durante enero de 2013 a junio de 2016.



A. De acuerdo con el TTR B. Según el PINNR

Considerando como punto de corte TTR/PINNR < 36% que fue el percentil 5 del estudio

original, el área bajo la curva fue respectivamente 0,508 (IC95% 0,428 a 0,588) y AUC

0,542 (IC95% 0,458 a 0,625).

8. Resultados 43

1.29 Análisis de cada una de las variables que integran el SAMeTTR2 score

Teniendo en cuenta que el SAMeTTR2 score no mostró una buena discriminación, se

analizó cada una de las variables que lo conforman para determinar si estas predecían un

pobre control de la anticoagulación y si esta capacidad se perdía al integrarlas al score.

Los datos se presentan en la tabla 8-9.

Tabla 8-9: Relación de las variables que integran el SAMeTTR2 score y el control de la

anticoagulación según TTR y PINNR de los pacientes con fibrilación auricular no valvular

anticoagulados con warfarina que asistieron a control durante enero de 2013 a junio de

2016.

Variable TTR PINNR

OR IC 95% OR IC 95%

Edad menor a 60 años 1,01 0,4 – 2,54 1,55 0,6 – 3,95

Sexo femenino 0,89 0,64 – 1,22 1,12 0,82 – 1,54

Interacción medicamentosa 0,93 0,64 – 1,35 1 0,7 – 1,45

Tabaquismo 1,52 0,43 – 5,35 1,20 0,33 – 4,33

Antecedentes médicos: más de

2 comorbilidades1

1,01 0,3 – 1,39 1,06 0,77 – 1,45

1HTA, diabetes mellitus, enfermedad coronaria o infarto del miocardio previo, EAOC, ICC ACV, EPOC y enfermedad hepática o renal.

Ninguna de las variables se relacionó con el riesgo para una mala calidad de la

anticoagulación con warfarina, lo cual explica la pobre capacidad de discriminación del

score.

Discusión

En este estudio, se aplicó la puntuación SAMe-TTR2 a una población no caucásica de

pacientes con FA no valvular seguidos en Clínicas de anticoagulación de diferentes

regiones de Colombia. En general, en el análisis de las características socioeconómicas

no hubo diferencia significativa entre la frecuencia del sexo y la edad según el sexo similar

a lo encontrado en la literatura (27, 47,114), pero no en el estudio de Apostolakis (10), en

donde las mujeres fueron el 67,1% en la cohorte de validación externa. La FA es una

patología que prima en el adulto mayor; aquí el 80% fueron mayores de 60 años de edad,

esta tendencia también se observa en otros estudios (29, 35, 45, 47, 114). En las próximas

décadas la frecuencia de FA va a ser mayor por el envejecimiento de la población y el

aumento en la expectativa de vida. En la muestra estudiada solo un 3,1% eran menores

de 60 años de edad mucho menor que en el trabajo original (10) en donde la cohorte de

derivación, la de validación interna y externa tuvieron porcentajes de 14,3%, 14,4% y

10,4% respectivamente.

En las otras características socioeconómicas, el 48% eran casados y 44% viudos o

separados; solo un 9,91% ejercía una actividad laboral específica, el porcentaje restante

eran pensionados, cesantes o dedicados al hogar. En cuanto al nivel educativo, este fue

bueno en la población estudiada ya que un 73,84% habían alcanzado el bachillerato, una

técnica o la universidad. Estas variables no fueron evaluadas por Apostolakis (10), ni en

los estudios de validación del SAMe-TTR2. Sin embargo pueden influir en la adherencia al

tratamiento, un paciente con bajo nivel educativo puede presentar bajo nivel de

interiorización sobre su enfermedad y tratamiento; así mismo por ser ancianos si no tienen

una buena red de apoyo y viven solos, esta condición puede impactar.

En esta investigación, 87% de los participantes tenían HTA y 77,4% dislipidemia. La

obesidad fue poco frecuente 23%, así como enfermedad hepática 0,62%, tabaquismo

activo concomitante 1,55%, ACV/AIT 17,65% y menos del 25% tenían diabetes,



cardiopatía isquémica, ICC, EAOC, EPOC y ERC estadio 4 y 5. El uso de amiodarona fue

bajo con tan solo 24,15%, similar a lo reportado por otros autores (27, 45, 47). El 30,03%

tuvieron un riesgo anual de ACV mayor al 5% por CHA2DS2-VASc y el 53% un bajo riesgo

de sangrado según el HASBLED similar a lo hallado por otros autores (45, 47). En el

estudio de Apostolakis (10) las comorbilidades evaluadas tuvieron una frecuencia de

distribución similar a la de este estudio. Sin embargo en la muestra de validación externa

se aumentó la obesidad a 43,2%, el tabaquismo activo a 49% y 19,3% fueron no

caucásicos.

La puntuación SAMeTTR2 se propuso como una puntuación simple para su uso en la

práctica clínica diaria a fin de ayudar en la toma de decisiones sobre la elección del mejor

tratamiento anticoagulante. Fue desarrollada en Canadá, USA y validada en pacientes del

Reino Unido. Apostolakis (10) reportó una puntuación del SAMeTTR2 < 2 puntos entre su

cohorte derivativa, de validación interna y externa de 51,95%, 51,27% y 38,81%

respectivamente. Bernaitis et al en Singapur (46) obtuvo una puntuación promedio del

SAMe-TTR2 de 3 puntos y con una puntuación mayor de 2 puntos en el 70,2% de los

participantes. Gómez et, al (47) en Uruguay, reportó una media de 1,8±1,0 puntos en el

SAMe-TTR2 con 39,1% entre 0-1 punto y 60,9% con un puntaje >2 puntos. En este estudio,

todos los pacientes por ser no caucásicos tenían una puntuación mínima de 2 puntos que

son los otorgados por tener esta característica, no se realizó un análisis estratificado por

la variable raza pero de acuerdo al estudio de Chan (45) en China, se tomó como punto

de corte para alto riesgo de mal control un puntaje mayor a 2 puntos; es así como el 75,23%

de la muestra tuvo riesgo de pobre control de la anticoagulación con warfarina y solo el

6,4% tenían puntuaciones de 5 y 6 puntos.

La anticoagulación con warfarina tiene un rango terapéutico muy estrecho y en la práctica

diaria el porcentaje que tienen estos pacientes con niveles óptimos de anticoagulación

tiende a ser menor al ideal, algunos estudios han reportado que hasta un 40% de los

pacientes con FA no valvular tienen mal control terapéutico (14). En el estudio original (10)

el TTR >70 fue alcanzado en el 38% de la cohorte de derivación con un TTR promedio de

64% y en la cohorte de validación externa solo en el 44,1% se alcanzó un buen control con

TTR promedio de 66%. En las puntuaciones 4, 5 y 6 el promedio del TTR no siguió el

comportamiento de relación inversamente proporcional en las dos cohortes mencionadas.

Abumuaileq (29) tuvo un PINRR promedio de 58%+18% y Ruiz-Ortiz y col (115) en España

9. Discusión 47

tuvo una media del TTR de 64 ± 26%. En la población asiática, la calidad de la

anticoagulación ha sido generalmente pobre, con una media de TTR tan baja como 38,8%

(45). Bernaitis y cols (46) tuvo un TTR medio de 58% ± 34,3% y Chan (106) obtuvo un

PINRR promedio de 34,3±17,1% y mediana 34,2%, con TTR promedio y mediana de

38,2±24,4% y 38,8% respectivamente.

En Uruguay (47), la calidad de la anticoagulación no fue óptima, siendo la media de TTR

calculada 54,9±21,6% y solamente 37 pacientes (32,2%) tuvieron un TTR >65%. En

Colombia (48-50), los pacientes con fibrilación auricular en promedio estuvieron 41% del

tiempo con INR en rango terapéutico y Laverde y cols (51) reportaron TTR del 53,5%. En

esta investigación, el TTR promedio calculado por el método de Rosendaal fue 67,7% y el

PINNR promedio fue 63,6%, es decir mayor a lo reportado en trabajos previos de Colombia

e incluso en otras poblaciones no caucásicas como China y Uruguay.

En el estudio original (10) no midieron la relación del SAMeTTR2 con los desenlaces

adversos de la anticoagulación. En la actualidad no hay una prueba estándar que mida la

calidad de la anticoagulación con warfarina, tenemos el TTR y el PINNR que han sido

asumidos porque en algunos estudios el mantenimiento de altos niveles de TTR se asoció

con buenos resultados en relación con el pronóstico sin accidente cerebrovascular y

sangrado (27), pero no hay consenso en cuál de las dos técnicas aplicar en la práctica

diaria. El método de Rosendaal es dispendioso para ser usado en el consultorio. En la

validación del SAMeTTR2 y en general en la validación de una puntuación para establecer

la calidad de anticoagulación con AVK, la característica de validez de criterio es difícil

cumplir.

Chan (106) en su estudio comparó la correlación del TTR con el PINRR y los eventos

isquémicos y hemorrágicos. Encontró que un valor de corte de PINRR ≤56,1% parece ser

un buen discriminador de TTR <65%, con una alta sensibilidad de 98,3%, especificidad del

50%, un valor predictivo positivo de 91,9% y valor predictivo negativo del 83,5%. En el

presente trabajo se halló diferencias entre el TTR/PINNR, su valor no es equivalente si

tomamos el punto de corte de 65%, es así como con el TTR, el 60,06% tuvieron un buen

control y con el PINNR solo un 44,51% de los pacientes, es probable que el hallazgo de

Chan se aplique en nuestro caso, pero no fue el objetivo de este estudio, ni se midió la

aparición de sangrados, trombosis ni mortalidad.



El estudio de Lip (35) que analizó 8120 pacientes de los cuales 57% tomaban AVK;

demostró una puntuación media significativamente más alta de SAMe-TTR2 en pacientes

con INR lábil y esto se asoció con un mayor riesgo de accidente

cerebrovascular/tromboembolismo, sangrado severo, sangrado mayor y muerte. Sin

embargo este estudio presentó muchas limitaciones entre ellas que se basó en una cohorte

hospitalizada, la definición de INR lábil no fue por cálculo de TTR/PINRR y la inclusión de

un porcentaje de pacientes con FA valvular.

Al evaluar la relación entre el SAMeTTR2 y el TTR/PINRR, en esta investigación no

reportamos que a mayor puntuación del score, la mediana del TTR/PINNR disminuyera.

Se encontraron diferencias significativas al categorizarla, cuando se empleó el método

PINNR entre el grupo de pacientes con puntaje igual o menor a 2 puntos y el grupo de

pacientes con puntaje mayor a 2 puntos (U de Mann-Whitney = 2,22, p=0,02). La

Capacidad discriminativa del SAMeTTR2 score tuvo áreas bajo la curva cercanas a 0,5

indicando falta de discriminación del SAMeTTR2 para predecir mal control de la

anticoagulación, incluso considerando como punto de corte TTR/PINNR < 36% que fue el

percentil 5 del estudio original, AUC 0,508 (IC95% 0,428 a 0,588) y AUC 0,542 (IC95%

0,458 a 0,625) respectivamente.

En el estudio original de Apostolakis (10) se observó una relación inversamente

proporcional entre el SAMeTTR2 y el TTR y esta fue significativa, pero la discriminación

fue moderada para el percentil 5 del TTR (31% y 36%) en cada una de las cohortes de

validación interna y externa (c-Index 0,72 (IC 95% 0,64-0,79) y 0,7 (IC 95% 0,57-0,82)

respectivamente), más no así con los otros percentiles en los cuales fue baja. En Singapur

Bernaitis y cols (46) obtuvieron TTR medio de 63,2% versus 55,8%, p=0,0004 para

puntuaciones medias del score 2 puntos vs > 2 puntos respectivamente, observando que

no fue un TTR >65%, en la población india la correlación no fue tan inversamente

proporcional a lo esperado y no describen otros análisis realizados a la puntuación como

la capacidad discriminativa.

Al comparar estos resultados con lo reportado por otros autores encontramos que en el

estudio de Gómez (47) en Uruguay, no hubo diferencias en la calidad de la anticoagulación

oral con warfarina entre las categorías (favorable y desfavorable) del score SAMe-TTR2.

9. Discusión 49

No hubo diferencia significativa en la media del TTR según la categoría del SAMe-TTR2

score (53,0±23,7% vs 56,2±20,2%, p=0,447). La puntuación del score SAMe-TTR2 fue

similar en los pacientes con TTR >65% y <65% (1,81±0,96 vs 1,81±1,1; p=0,496).

Tampoco se encontró diferencia entre la calidad de anticoagulación y un puntaje creciente

en el score SAMe-TTR2 (p=0,359). En el estudio PAULA (114) en España si hubo relación

inversamente proporcional entre el puntaje del SAME y el TTR p: <0,001, sin embargo la

capacidad de discriminar un buen control de anticoagulación (TTR≥65%) fue baja (AUC:

0,562 p: <0,001), incluso con varias puntuaciones de corte en la escala. Chan (45) en una

población de China, encontró correlación entre el SAMe-TTR2 y el TTR; cuando la

puntuación fue 2 el TTR fue 41 ± 23,3% y disminuyó a 39,0 ± 25,0% y 36,0 ± 24,0% entre

los pacientes con una puntuación de 3 y 4 respectivamente, sin embargo no se relacionó

con TTR >=65%.

En España Abumuaileq (29) evaluó el desempeño del SAMeTTR2 como variable continua

para predecir un PINRR ≤ 65%, encontró un c-statistic 0,56 (IC 95% 0,53–0,60) y como

variable categórica bajo riesgo: 0-1 punto y alto riesgo: ≥2 puntos tuvo un c-statistic 0,54

(IC 95% 0,50–0,57), baja capacidad de discriminación. Similar resultado al reportado por

Ruiz-Ortiz y cols (115) en donde la sensibilidad, especificidad, positivos y negativos valores

predictivos para una puntuación del SAMe-TTR2 con un TTR> = 65% fueron 64%, 48%,

58% y 54%, respectivamente.

Cuando un paciente inicia la terapia con warfarina, es difícil predecir en la práctica diaria

si será capaz de lograr y mantener un buen control INR. Los determinantes del TTR pueden

ser multifactoriales y pueden incluir el método, la intensidad del monitoreo, la

automonitorización o el hospital y la clínica (especializada frente no especializada) (27). La

calidad del control anticoagulante es el resultado de un proceso dinámico con variación

individual con relación a la adherencia, estado de salud o enfermedad intercurrente (17).

En este estudio se realizó el análisis de cada una de las variables incluidas en el

SAMeTTR2 y ninguna de las variables se relacionó con el riesgo para una mala calidad de

la anticoagulación con warfarina, lo cual puede explicar la pobre capacidad de

discriminación del score y plantea que hay otras variables que influyen en esta población

diferentes a la caucásica.

Chan (45) aplicó un análisis univariado y multivariado a cada una de las variables del

SAMe-TTR2. La edad < 60 años HR 0,39 (0,18–0,84) p=0,016 y el ACV/AIT HR 0,64 (0,45–



0,90) p=0,01 tuvieron una relación contraria a la reportada por Apostolakis, solo diabetes

mellitus fue asociada, las variables restantes no presentaron relación. La edad más

temprana puede estar asociada con una mejor comprensión de la restricción de la dieta y

la importancia del TTR. En Uruguay Gómez (47), no encontró asociación entre un TTR

<65% y las variables estudiadas.

Las razones subyacentes de un pobre TTR pueden ser muy específicas de cada población,

pueden ir desde la genética, la dieta, el comportamiento hasta el sistema de atención de

salud. Los factores individuales que constituyen la puntuación SAMe-TTR2 pueden afectar

al TTR de diversas maneras en distintos grupos étnicos con estilo de vida y creencias

variadas, esto en relación con las diferencias encontradas entre las variables que integran

el score y la población no caucásica (China, Uruguay, Colombia). También se ha propuesto

medir las variantes polimórficas complejas en el gen que codifica el citocromo 2C9

(CYP2C9) y de las variantes genéticas en el gen que codifica el complejo de vitamina K-

epóxido reductasa 1 (VKORC1) para predecir la variabilidad interindividual de la

farmacocinética y farmacodinámica de la warfarina (116). Sin embargo, todavía los

estudios no han demostrado su diferencia y no se ha probado que la administración de la

dosificación de warfarina guiada por la farmacogenética pueda mejorar los resultados del

paciente (117).

Un problema inherente de la puntuación SAMe-TTR2 es la suposición de que un conjunto

fijo de características del paciente predice un curso de por vida de la calidad del tratamiento

VKA. Esto afecta la validez de constructo y de contenido de la puntuación para su

generalización. Algunos factores que contribuyen (el uso del tabaco y la raza no blanca)

pueden estar sub o sobre representados dependiendo de un escenario particular que

pueda limitar la generalización de la puntuación. Se sabe que un determinante de la calidad

de la anticoagulación es la experiencia en el manejo de VKA (17).

La anticoagulación es una terapia que ha marcado el pronóstico de la fibrilación auricular,

actualmente hay disponibles diferentes fármacos anticoagulantes. La warfarina a pesar de

llevar mucho tiempo en el mercado, sigue teniendo vigencia no solo por su efectividad

demostrada sino también por su bajo costo. Consideramos que no hay un método estándar

para evaluar su desempeño. La escala SAMe-TTR2 se diseñó para predecir la calidad de

la anticoagulación teniendo como punto de validación el TTR, no se consideró en el estudio

9. Discusión 51

original el PINNR y puede haber variación entre uno y otro método. En la población de este

estudio el promedio de TTR fue bueno con respecto a otras poblaciones no caucásicas,

todos estaban siendo seguidos en una clínica de anticoagulación.

Al ser la anticoagulación un tratamiento complejo queremos resaltar la necesidad e

importancia de que los pacientes asistan a controles estrictos con personal que tenga

experiencia en el manejo de VKA, este puede ser un determinante clave y desde ellas se

pueden identificar a los pacientes de mayor riesgo de acuerdo a las características propias

de cada población y se pueden correlacionar con los desenlaces de sangrado, trombosis

y demás complicaciones derivadas de este tratamiento (118). Hay estudios que se han

enfocado en mostrar la mejoría de la calidad del control en pacientes manejados en las

clínicas de anticoagulación, incluidos metaanálisis (119-121); Van Walraven y col (122)

con 67 estudios mostró que los pacientes estuvieron en rango terapéutico el 63,6% del

tiempo, con un TTR para la clínica del 65,6% y fuera de ellas del 56,7%, una diferencia

estimada de 8,3%. En Colombia, los pacientes de Taboada y cols (50) estuvieron el 67,2%

del tiempo dentro de un INR rango de 1,8-3,2; con tasa de sangrado mayor del 1,1% y de

eventos trombóticos 2,2%.

Una de las limitaciones de este estudio fue su diseño retrospectivo, que genera dificultad

para establecer causalidad, ya que los factores predictores en general y el SAMe-TTR2 en

particular deben evaluarse antes de iniciar el tratamiento. También la falta de una cohorte

paralela de caucásicos en Colombia para realizar la comparación del comportamiento de

un caucásico en un ambiente latinoamericano. Así mismo faltó el registro de la información

sobre la frecuencia y magnitud de los cambios en la dosis de warfarina durante el

seguimiento, el número de hospitalizaciones que presentaron los pacientes y evaluar las

complicaciones del tratamiento para hacer su correlación con la puntuación. Tampoco se

analizaron otras variables que pueden influir en la calidad de la anticoagulación ni se

recopiló datos sobre otras posibles variables de confusión como la distancia de las clínicas

de anticoagulación. La aplicabilidad de nuestros resultados a otras poblaciones, con

variaciones étnicas, culturales o de tratamiento, es a priori limitada y debe ser abordada

en otros estudios.

Conclusiones

▪ La calidad de la anticoagulación es el resultado de un proceso dinámico con

potencial rápido y de largo plazo dentro del paciente en relación con el

cumplimiento, estado de salud o enfermedad intercurrente.

▪ Las enfermedades muestran diferencias individuales con respecto a su aparición y

curso. Las personas muestran diferentes respuestas a los fármacos y las

intervenciones, lo que sugiere la justificación de un enfoque individualizado para

los tratamientos de la enfermedad, capaz de predecir las respuestas individuales,

de ahí la dificultad en generalizar la aplicación de una puntuación para predecir la

respuesta al tratamiento con warfarina que cumpla con las características de

validez de contenido, criterio y constructo.

▪ La puntuación SAMeTTR2 en la población estudiada no mostró un buen

rendimiento ya que sus variables no se relacionaron con el desenlace TTR <=65%

y su capacidad de discriminación es baja comparada con el azar, por lo tanto en

esta población no se puede aplicar para guiar las decisiones en torno a la terapia

anticoagulante.

▪ Se recomienda que los pacientes con FA en anticoagulación asistan a controles en

una clínica de anticoagulación con personal entrenado para su seguimiento. Dentro

de las clínicas de anticoagulación se deben realizar estudios sobre la población que

manejan a fin de determinar qué características pueden afectar la calidad de la

anticoagulación y así determinar las medidas a realizar sobre este grupo de

pacientes.

A. Anexo: Operacionalización de las variables

VARIABLE

DEFINICIÓN

INDICADOR

CATEGORIA

NIVEL DE

MEDICIÓN

ÍNDICE

Edad

Tiempo en años

desde el nacimiento

hasta el momento

de ser incluido en el

estudio

Número de

años

cumplidos

Numérico

continua

Media y

Porcentaje

Sexo Es un proceso de

combinación y

mezcla de rasgos

genéticos a menudo

dando por resultado

la especialización

de organismos en

variedades

femenina y

masculina

Hombre

Cualitativa

Nominal

Razón de

masculinidad

Porcentaje

Mujer

Características socioeconómicas: Son variables sociales y

Económicas derivadas de la población estudiada

Escolaridad Analfabeta Porcentaje

56 Título de la tesis o trabajo de investigación

Nivel de estudios

académicos que

alcanzó a cursar

Sabe leer y

escribir

Cualitativa

ordinal

Primaria

Secundaria

Técnico

Universitario

Ocupación

Condición respecto

a su situación

laboral

Desempleado Cualitativa

nominal

Porcentaje

Pensionado

Hogar

Actividad

laboral

Estado civil

Situación de las

personas físicas

determinada por

sus relaciones de

familia

Soltero Cualitativa

nominal

Porcentaje

Casado

Divorciado

Unión libre

Viudo

Índice de masa

corporal

Es una medida de

asociación entre el

peso y la talla de un

individuo

Número de

índice de

masa corporal

Numérico

continua

Media y

Porcentaje

Comorbilidades: Presencia de una o más enfermedades además de la fibrilación

auricular no valvular, diagnosticadas antes de iniciar la anticoagulación.

Hipertensión

arterial crónica

Paciente que recibe

medicamentos

antihipertensivos.

Si Cualitativa

nominal

Porcentaje

No Controlada

Anexo B. Nombrar el anexo B de acuerdo con su contenido 57

No controlada si

presión arterial

sistólica >160mmhg

No

Diabetes Definida según

criterios de la

Asociación

American de

Diabetes 2016

(110).

Si Cualitativa

nominal

Porcentaje

No

Dislipidemia Paciente que

recibe fármacos

hipolipemiantes

Si Cualitativa

nominal

Porcentaje

No

Cardiopatía

isquémica o

enfermedad

coronaria

Antecedentes de

infarto de

miocardio, angina

estable o inestable

o por cateterismo

cardiaco con

obstrucción

coronaria >70% de

la luz.

Si Cualitativa

nominal

Porcentaje

No

Antecedente

en la historia

clínica de

enfermedad

cerebrovascula

r/AIT.

Caracterizado por

déficit motor o

hallazgos en TAC o

RM cerebral

Si Cualitativa

nominal

Porcentaje

No


Falla cardiaca

congestiva

Presencia de signos

y síntomas de

insuficiencia

ventricular derecha

o izquierda o ambas

confirmada por

método no invasiva

o invasivo

Si Cualitativa

nominal

Porcentaje

No

Enfermedad

vascular

periférica

Oclusión de los

vasos arteriales

periféricos

confirmada por

doppler arterial o

arteriografía según

concepto de

Guidelines on

Peripheral Artery

Diseases ESC 2011

(111).

Si Cualitativa

nominal

Porcentaje

No

Enfermedad

pulmonar

obstructiva

crónica

Enfermedad

obstructiva de la

función pulmonar ya

sea tipo enfisema o

bronquitis

confirmada por

espirometría

Si Cualitativa

nominal

Porcentaje

No

Enfermedad

hepática

Presencia de

cirrosis o elevación

de las

transaminasas >3

veces el límite

superior de lo

Si Cualitativa

nominal

Porcentaje

No


normal y elevación

de la bilirrubina total

>2 veces el límite

superior de lo

normal.

Enfermedad

renal crónica

avanzada

Tasa de filtración

glomerular <30

ml/min/1,73m2

TFG <30

ml/min/1,73m2

Cualitativa

nominal

Porcentaje

Terapia de

reemplazo

renal

Trasplante

renal

No

Consumo de

amiodarona

Uso de amiodarona

para la fibrilación

auricular con

intención indefinida

como estrategia de

control del ritmo

Si Cualitativa

nominal

Porcentaje

No

Tabaquismo

en los últimos

2 años

Consumo de

cigarrillo o tabaco

en los últimos 2

años previo al inicio

de la

anticoagulación

Si Cualitativa

nominal

Porcentaje

No


Enfermedad

mental

Diagnóstico de

enfermedad mental

(demencia,

depresión,

ansiedad) por

psiquiatría y que

asista a control con

esta especialidad

Si Cualitativa

nominal

Porcentaje

No

Historia de

malignidad

tratada

Antecedente de

neoplasia maligna

tratada y no activa

al momento del

seguimiento.

Si Cualitativa

nominal

Porcentaje

No

Síndrome de

apnea-

hipoapnea del

sueño

(SAHOS)

Diagnóstico

establecido por

neumólogo a través

del resultado de la

polisomnografia y

definido según los

criterios de la guía

clínica de la

American Academy

of Sleep Medicine

2009 (112).

Si Cualitativa

nominal

Porcentaje

No

CHA2DS2VAS

c al iniciar

anticoagula-

ción

Puntuación para la

estratificación del

riesgo

tromboembólico en

pacientes con

0 puntos Cualitativa

ordinal

Porcentaje

1 puntos

2 puntos

3 puntos


fibrilación auricular

no valvular

4 puntos

5 puntos

6 puntos

7 puntos

8 puntos

9 puntos

HAS-BLED al

iniciar

anticoagula-

ción

Puntuación para la

estratificación del

riesgo hemorrágico

en pacientes con



ordinal

Porcentaje

1 puntos

2 puntos

3 puntos

4 puntos

5 puntos

6 puntos

7 puntos

8 puntos

9 puntos

SAMe-TT 2 R

2 score al

iniciar

anticoagula-

ción

Puntuación para

predecir pobre

control del INR en

pacientes

anticoagulados con

warfarina y


ordinal

Porcentaje

1 puntos

2 puntos

3 puntos

4 puntos



no valvular

5 puntos

6 puntos

7 puntos

8 puntos

TTR Tiempo durante el

cual los valores de

INR están entre 2 y

3, calculado por el

método de

Rosendaal.

Porcentaje de

tiempo con

INR en rango

terapéutico (2-

3)

Cuantitati-

va continua

Media,

percentil y

Porcentaje

PINNR Es el número de

INR medidos que

están en rango

terapéutico sobre el

número total de INR

medidos

Porcentaje de

tiempo con

INR en rango

terapéutico (2-

3)

Cuantitati-

va continua

Media,

percentil y

Porcentaje

B. Anexo: Formato de recolección de datos

Evaluación del SAMe-TTR2 score en la predicción de un mal control de la


Nombre del paciente: _____________________

Clínica de anticoagulación: _________________

Fecha de inicio de anticoagulación: ______________

1. Edad al inicio de la anticoagulación (años cumplidos): _________

Marque con una X la opción correcta:

2. Sexo: Hombre___ Mujer____

A. Características socioeconómicas

3. Escolaridad:

Analfabeta____

Sabe leer y escribir_______

Primaria ____

Secundaria _________

Técnico___

Universitario_____

4. Ocupación:

Desempleado____

Pensionado____

Hogar____


Actividad laboral___

Cesante_______

5. Estado civil:

Soltero___ Casado____ Divorciado____ Unión libre____ Viudo____

6. Índice de masa corporal: ________

B. Comorbilidades

7. Hipertensión arterial crónica: si ____ no ____

Si es hipertenso: no controlado ________

8. Diabetes: si ____ no ____

9. Dislipidemia: si ____ no ____

10. Cardiopatía isquémica o enfermedad coronaria: si ____ no ____

11. Antecedente de enfermedad cerebrovascular/AIT: si ____ no ____

12. Falla cardiaca congestiva: si ____ no ____

13. Enfermedad vascular periférica: si ____ no ____

14. Enfermedad pulmonar obstructiva crónica: si ____ no ____

15. Enfermedad hepática: si ____ no ____

16. Enfermedad renal crónica avanzada: TFG <30 ml/min/1,73m2 _____

17. Terapia de reemplazo renal ______ Trasplante renal _____

18. No tiene ERC avanzada ________

19. Consumo de amiodarona: si ____ no ____

20. Tabaquismo en los últimos 2 años: si ____ no ____

21. Enfermedad mental: si ____ no ____ cuál ?____

22. Nivel de hemoglobina al inicio de la anticoagulación: ____

23. Historia de malignidad tratada: si ____ no ____ cuál ?____

24. Diagnóstico de SAHOS: si ____ no ____ cuál ?____

C. Puntuaciones

25. CHA2DS2VASc al iniciar anticoagulación: ______puntos

26. HAS-BLED al iniciar anticoagulación: ______puntos

27. Abuso de alcohol (>= 8 unidades de alcohol semanales): si ____ no ____

28. Uso de antiagregantes y/o AINES: si ____ no ____

29. Sangrado mayor previo y/o anemia: si ____ no ____

30. SAMe-TTR2 score: ______puntos

Error! Reference source not found.apítulo 3 67

D. Controles del INR

INR 1 INR 2 INR 3 INR 4 INR 5 INR 6 INR 7 INR 8

31. TTR calculado: ______

32. PINNR calculado: ______

C. Anexo: Cronograma de actividades

Actividad 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15

Elaboración propuesta de

investigación x x

Presentación ante el comité de

ética institucional x x x

Recolección de datos x x x x x x x x

Verificación de la información de los

formatos de recolección de

investigación

x x x x x

Análisis de datos x x x

Elaboración de informes finales x

Elaboración productos finales x


D. Anexo: Presupuesto

Tabla D-10: Presupuesto global de la propuesta por fuentes de financiación (en miles de

$)

RUBROS TOTAL

Personal 10.153.336

Equipos 3.400.000

Materiales 800.000

Material bibliográfico 300.000

Total 12´740.000

Tabla D-11: Descripción de los gastos de personal (en miles de $)

INVESTIGADO

R/ EXPERTO /

AUXILIAR

FORMACIÓN

ACADEMICA

FUNCIÓN

DENTRO

DEL

PROYECTO

DEDICACIÓN

(horas

durante todo

el proyecto)

RECURSOS

Guillermo Mora Médico

cardiólogo,

electrofisiólogo

Asesor clínico 96 horas 5.353.336

Fabio Sierra Médico

Epidemiólogo

Asesor

Metodológico

30 horas 1.500.000

Error! Reference source not found.apítulo 3 71

Carmenza

Sandoval

Médico

residente en

medicina

interna

Investigador 192 horas 4.800.000

TOTAL 11.653.336

Tabla D-12: Descripción y cuantificación de los equipos de uso propios (en miles de $)

EQUIPO VALOR

Computador Portátil # 1 1.200.000

Modem internet 200.000

Software SPSS versión 23.0 (IBM) 2.000.000

Total 3.400.000

Tabla D-13: Materiales, suministros (en miles de $)

MATERIALES JUSTIFICACIÓN VALOR

Papelería Impresión de la

información, reportes,

solicitudes, permisos…etc

800.000

Total 800.000

Tabla D-14. Bibliografía (en miles de $)

ITEM JUSTIFICACIÓN Valor


Material Bibliográfico

Como sustentación de

publicaciones científicas

existentes.

300.000

Total 300.000

E. Anexo: Tablas complementarias de los

resultados

Tabla E-15: SAMe-TTR2 score en los pacientes con fibrilación auricular no valvular


2016.

Puntuación del SAMe

TTR2 score

N %

2 puntos 160 24.77

3 puntos 287 44.27

4 puntos 157 24.46

5 puntos 37 5.73

6 puntos 5 0.77

Tabla E-16: TTR/PINNR de los pacientes con fibrilación auricular no valvular


2016.

Método para calcular la

calidad de la

anticoagulación

Control no adecuado < 65% Control adecuado >=65%


N % N %

TTR 258 39.94 388 60.06

PINNR 358 55.33 288 44.51

Tabla E-17: Capacidad discriminativa del SAMeTTR2 score frente a la calidad de la

anticoagulación en los pacientes con fibrilación auricular no valvular anticoagulados con

warfarina que asistieron a control durante enero de 2013 a junio de 2016.

Punto de

corte

TTR PINNR

Sensibilidad Especificidad Sensibilidad Especificidad

2 100% 0.00% 100% 0.00%

3 79.30% 27.44% 79.61% 30.21%

4 32.03% 69.74% 32.96% 71.53%

5 6.25% 93.33% 6.42% 93.40%

6 0.39% 98.97% 0.28% 98.61%

6 0.00% 100% 0.00% 100%

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Evaluación del SAMe-TTR2 score en la predicción de un ... · Adicionalmente a su alta...

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