EVASIÓN MICROBIANA

A LA RESPUESTA INMUNE

Los microorganismos patógenosson capaces de evadir tanto la

respuesta inmune innata como la respuesta inmune adaptativa

Cápsula bacteriana

Bacterias capsuladasStreptococcus pneumoniae

Haemophilus influenzae tipo B

Neisseria meningitidis

Producen neumonía, meningitis y sepsis, que causan la muerte de 1.5 millones de niños menores de 5 años cada año

La fagocitosis mediada por anticuerpos y complemento es el

mecanismo de defensa más importante contra las bacterias

capsuladas

Cápsula bacteriana

1. Inhibe el reconocimiento de PAMPs por RRPs.2. Inhibe la activación del sistema del complemento.3. Induce una respuesta humoral restringida.

La capacidad de respuesta frente a polisacáridos depende de los linfocitos B1 y los de la zona marginal del bazo, poblaciones que se desarrollan completamente a partir de los 2 años de edad.

El polisacárido capsular es el principal blanco antigénico del sistema inmune.

Cápsula está compuesta por hidratos de carbono (antígeno T-independientes de tipo II): no inducen

switch isotipo, no inducen memoria, no inducen maduración de la afinidad de los anticuerpos.

Respuesta humoral frente a Ag T-independientes

• Ac IgM • No Switch • No memoria• No maduración

de afinidad

1o Ag 2o AgTí

tulo d

e Ac

IgM Ab

Días post-inmunización

Variación antigénica en bacterias capsuladasStreptococcus pneumoniae91 serotipos diferentes

Haemophilus influenzae tipo B

Neisseria meningitidis13 serotipos diferentes

Producen neumonías y meningitis responsables de la muerte de 1.5 millones de niños menores de 5 años cada año

Existen 91 serotipos con diferencias en los antígenos polisacáridos de la membrana

Streptococcus pneumoniae

Vacunas

Cubre un grupo amplio de serotipos patogénicos

Poco inmunogénica

No es útil en las poblaciones de riesgo

Contra el polisacárido capsular (23-valente)

Polisacárido conjugado con proteína inmunogénica (toxoide tetánico, toxina diftérica mutada, otras)

Diseñada para cubrir los serotipos prevalentes en países desarrollados

Contra un glicoconjugado (heptavalente)

Respuesta B frente a una glicoproteína o a un polisacárido conjugado a una proteína

Generación de anticuerpos IgG anti-polisacáridos de alta afinidad y desarrollo de memoria frente al polisacárido

Eficiencia de la vacuna conjugada frente a Hib

Formas alternativas de variación antigénica

Virus influenzaTripanosoma brucei (africano)

Giardia lambliaPlasmodium falciparum

Virus influenza

Papel crítico de los anticuerpos neutralizantes en la protección frente al virus influenza

HEMOAGLUTININA

NEUROAMINIDASA

Virus Influenza

Genoma a RNA simple cadena negativo segmentado (8 segmentos)

Presenta diferentes reservorios naturales: humanos, aves, cerdos, etc.

Clasificación en base a dos proteínas de su superficie, Hemaglutinina(HA) y Neuraminidasa (NA). Ej. H1N1, H3N2, H5N1

VIRUS INFLUENZAVIRUS INFLUENZAVIRUS INFLUENZAVIRUS INFLUENZA

VARIACION ANTIGENICA VARIACION ANTIGENICA

2 tipos de cambios antig2 tipos de cambios antigéénicos:nicos:

Drift antigDrift antigééniconico

Shift antigShift antigééniconico

VIRUS INFLUENZAVIRUS INFLUENZA

VIRUS INFLUENZAVIRUS INFLUENZA

Drift antigDrift antigééniconico

Denota cambios menores en la secuencia de aa de la HA y NA virales

que modifican su antigenicidad

Shift antigShift antigééniconico

VIRUS INFLUENZAVIRUS INFLUENZA

Denota cambios mayores en la secuencia de aa de la HA y NA virales que modifican su antigenicidad y que

ocurren como consecuencia de rearreglos génicos entre genomas de un virus aviar, porcino y/o humano

Drift y Shift antigénico

Drift antigénico y gripe estacional

500.000 muertes/año en todo el mundo

Pandemia Fecha Nº muertos

Gripe Rusa 1890 1 millón

Gripe Española 1918 40-100 millones

Gripe Asiática 1957 1-2 millones

Gripe de Hong Kong 1968 1 millón

Pandemias por Virus Influenza

Shift antigénico y nuevas pandemias

Riesgo: baja previsibilidad

Año 2009: Gripe A (H1N1).11 de junio del 2009 las OMS declaró el nivel de alerta 6: pandemia en curso. Virus:

material genético de cepas aviarias, porcinas y humanas e infectivo para el hombre.

Variación antigénica:

Tripanosoma brucei (africano)Giardia lamblia

Plasmodium falciparum

VSG: glicoproteína variante de superficie

5x106 moléculas VSG sobre la membrana del parásito (25% del total del contenido en

proteínas de la membrana celular)

2000 genes VSG diferentes que se expresan uno a uno

secuencialmente en el tiempo

Trypanosoma africano: capping

(anticuerpos dirigidos contra VSG)

Giardia

Giardia

Nat Med May 2010

Inhibición de la presentación antigénica a través de moléculas del

CMH de clase I como estrategia genérica de evasión viral

Citomegalovirus: translocan la cadena alfa de CMH clase I al

citosol donde es degradada por el proteosoma

Herpes Simplex Virus y Citomegalovirus: inhiben la

translocación de péptidos desde el citosol al REL.

Adenovirus: inhiben la asociación de CMH clase I

con TAP y también el tráfico de moléculas de

clase I

Citomegalovirus: inhiben la

exportación de CMH clase I desde

el REL

HIV: disminuye la expresión del CMH

clase I en la membrana celular

Herpes Virus inductor del Sarcoma de

Kaposi: promueve la degradación de

MHC cclase I

Inhibición de la presentación antigénica por el CMH de clase I

Inhibición de las acciones mediadas por interferones de tipo I como

estrategia de evasión viral

Producción viral de antagonistas de interferones de tipo I

HIV: un compendio de mecanismos de evasión

• 42 millones viven con HIV en el mundo y 25 millones ya murieron

• Se estiman 133 mil infectados en Argentina (30 mil casos reportados)

• Virus con genoma compuesto por dos cadenas de RNA.• Infecta principalmente LT CD4, macrófagos y DC.• Produce SIDA luego de varios años de infección.

Historia natural de la infección por HIV-1

Visión tradicional

Depleción temprana del compartimento T efector y de memoria en mucosas

Depleción de estructuras linfoides en el GALT

Incapacidad de montar una respuesta de anticuerpos neutralizantes

Variabilidad

Extensiva glicosilación

Epitopes crípticos

El problema de la variabilidad: transcriptasa reversa

Cada célula infectada contiene un genoma viral diferente en al menos un nucleótido respecto del virus infectante...las diferentes cuasi-especies circulantes pueden diferir en un 35% a nivel de env

En otras palabras…..

Alta tasa de error en la transcriptasa reversa

•1 mutación puntual cada 10.000 nucleótidos.

• El genoma de HIV tiene un tamaño aproximado de 10.000 nucleótidos.

Cada virus nuevo puede llevar una mutación

En un individuo infectado se producen entre 500 y 1000 millones de virus nuevos por día

Transmisión sexual del HIV y apropiación de DC-SIGN

Importancia de las células dendríticas (CDs) en la transmisión de HIV:

Las CDs inmaduras pueblan profusamente las mucosas

Las CDs podrían representar la primer célula blanco del HIV en tomar contacto con el virus.

El consenso actual sugiere que el papel de las CDs en la transmisión sexual del HIV estaría mediado, no tanto por su aporte directo a la producción de virus, sino por su capacidad de transmitir el virus a los linfocitos T

Más del 90% del virus inoculado interactúa con CDs.

Las CDs transmiten el HIV a linfocitos T CD4 facilitando su infección