Expoquimia 2011: Forum Biotech - Rosana Garcia

Sistemas de Calidad en entornos regulados aplicados a instalacionesdedicadas a Terapias Avanzadas

EXPOQUIMIABarcelona, 18 de noviembre de 2011

Indice

1. Qué es un medicamento de Terapia Avanzada (TA).2. Legislación aplicable a los medicamentos de TA.3. Sistemas de Calidad en entornos regulados aplicados a instalaciones

dedicadas a TA.• Código de Buenas Prácticas (introducción y marco regulatorio)• El análisis de riesgos como herramienta básica y fundamental• Las instalaciones dentro del sistema de calidad de la compañía• La documentación del sistema de calidad en entornos regulados

4. Presente y Futuro de los Medicamentos de Terapias Avanzadas.

17/11/2011 Rossana García 2

¿Qué es un Medicamento de Terapias Avanzadas?


Qué es un Medicamento de Terapias Avanzadas


Terapias basadas en:

•Genes: Terapia Génica•Células: Terapia Celular•Tejidos: Ingeniería de Tejidos

Productos sanitarios

Ingeniería Tisular

Terapia Celular

Terapia Génica Biotecnológicos (Ejem.: insulina)

Químicos(Ejem.: aspirina)

Terapias Avanzadas

• Desarrollo del entorno regulatorio europeo para ATMPs en la última década.• Trasposición de directivas a legislación nacional.

Son medicamentos de uso humano basados en genes (terapia génica), células (terapia celular) o tejidos (ingeniería tisular) e incluyen productos de origen autólogo, alogénico o xenogénico. Constituyen nuevas estrategias terapéuticas y su desarrollo contribuirá a ofrecer oportunidades para algunas enfermedades que hasta el momento carecen de tratamientos eficaces.

Qué es un Medicamento de Terapia Génica

Medicamento de terapia génica: es un medicamento biológico con las siguientes características: a)Incluye un principio activo que contiene un ácido nucleico recombinante, o estáconstituido por él, utilizado en seres humanos, o administrado a los mismos, con objeto de regular, reparar, sustituir, añadir o eliminar una secuencia génica.

b)Su efecto terapéutico, profiláctico o diagnóstico depende directamente de la secuencia del ácido nucleico recombinante que contenga, o del producto de la expresión genética de dicha secuencia.

Los medicamentos de terapia génica no incluyen las vacunas contra enfermedades infecciosas.


Medicamento de Ingeniería Tisular

Medicamento de ingeniería tisular: es un medicamento biológico de las siguientes características:a) Combinación de células, métodos de ingeniería de materiales, bioquímica y fisicoquímica para mejorar o reemplazar funciones biológicas, dado que a menudo para reparar o reemplazar tejidos se requieren ciertas propiedades estructurales y mecánicas para su propia función.b)Y se alega que tiene propiedades, se emplea ó se administra a las personas para regenerar, restaurar o reemplazar un tejido humano.


Medicamento de Terapia Celular

Medicamento de terapia celular: es un medicamento biológico con las siguientes características:

a)Contiene células o tejidos, o está constituido por ellos, que han sido objeto de manipulación sustancial de modo que se hayan alterado sus características biológicas, funciones fisiológicas o propiedades estructurales pertinentes para el uso clínico previsto, o por células o tejidos que no se pretende destinar a la misma función esencial en el receptor y en el donante.b)Se presenta con propiedades para ser usado por seres humanos, o administrado a los mismos, con objeto de tratar, prevenir o diagnosticar un enfermedad mediante la acción farmacológica inmunológica o metabólica de sus células o tejidos.


Medicamento de Terapia Celular


Cultivo in vitro

Expansión

ModificacióngenéticaDiferenciación

Criopreservación

Obtención de las células

Manipulación

Combinación con material, dispositivo o

fármaco

Biopsia Aislamiento

Opcional

Implantación

Qué es un Medicamento de Terapia Avanzada

• Cuando se considera Medicamento de Terapia Avanzada:(Anexo I Reglamento 1394/2007)

• Manipulaciones no sustanciales corte; trituración; moldeo; centrifugación; imbibición en disoluciones antibióticas o antimicrobianas; esterilización; irradiación; separación; concentración o purificación celular, filtrado, liofilización, congelación, criopreservación, vitrificación)

• Manipulaciones sustanciales: aislamiento, expansión, cultivo, clonación, etc

Cuando un producto se obtenga por manipulación no sustancial, no se considerará medicamento de terapia avanzada.

En caso de dudas sobre la interpretación de las definiciones anteriores, como puede ser el caso de las modificaciones sustanciales, el cambio o no de función fisiológica, etc., se deberá consultar con la Oficina de Apoyo a la Investigación Clínica Independiente de la AEMPS.


Qué es un Medicamento de Terapia Avanzada

• Diferencias entre un medicamento convencional y un MTA


Diferencias Medicamento Clásico Medicamento de TAMateriales de partida (origen) Químico/farmacéutico BiológicoTipo de producto Genérico Autólogo/Alogénico Tamaño de lotes Grandes Paciente a paciente Laboriosidad y coste ++ +++++Lugares de fabricación Instalaciones

industriales Pequeñas instalaciones/ Unidades hospitalarias

Costes de control calidad/lote + ++++Cualificación del personal ++ ++++Especificidad técnicas de Control Calidad ++ +++++Estabilidad, vida útil ++++ ++Transporte producto Fácil Díficil

Legislación aplicable a los medicamentos de TA.


Legislación aplicable a los medicamentos de TA.

Directivas 2001/83/CE, 2003/63/CE y 2004/27/CE

Directivas 2004/23/CE, 2006/17/CE y 2006/86/CE (donación, obtención y evaluación de células y tejidos)

Reglamento 1394 /2007 (TA) y Reglamento 726/CE (PC)

Directivas 2009/120/CE (Modifica a 2001/83/CE)

Reglamento 668/2009 (SME – Certificación Q & NC)

Guía de Terapia Celular

Guía de Farmacovigilancia de Terapia celular

COMUNITARIA NACIONAL

Ley 29/2006 de 26 julio de garantías

Real Decreto 1345/2007

Real Decreto 1301/2006

Orden SAS/1144/2010(modifica Anexo I de RD 1345/2007)

Ley 14/2007 de Investigación BiomédicaReal Decreto 411/1966 sobre tejidos

Normativa de transporte de la ONU (sustancias infecciosas de Categoría B)

Rossana García17/11/2011 12

Legislación aplicable a los medicamentos de TA

EMA web TAhttp://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/general/general_content_000294.jsp&murl=menus/reg

ulations/regulations.jsp&mid=WC0b01ac05800241e0•

13Rossana García17/11/2011


EMA web Guidelines

http://ec.europa.eu/health/documents/eudralex/vol-3/index_en.htm

Calidad - CMC: (Módulo 3)http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/general/general_content_000082.jsp&

murl=menus/regulations/regulations.jsp&mid=WC0b01ac0580027547Biológicos: http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/general/general_content_000081.jsp&murl=menus/regulations/regulations.jsp&mid=WC0b01ac0580027546

No-clínica: (Módulo 4)http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/general/general_content_000083.jsp&

murl=menus/regulations/regulations.jsp&mid=WC0b01ac0580027548

Clínica: - Eficacia y Seguridad (Módulo 5)http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/general/general_content_000085.jsp&

murl=menus/regulations/regulations.jsp&mid=WC0b01ac0580027549



EMA web Guidelines

http://ec.europa.eu/health/documents/eudralex/vol-3/index_en.htm

Multidisciplinarias:Terapia celular:

http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/general/general_content_000086.jsp&murl=menus/regulations/regulations.jsp&mid=WC0b01ac058002754a&jsenabled=truehttp://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003894.pdf (Guía de Terapia Celular)http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2011/02/WC500101692.pdf (“Reflection paper on stem cell-based medicinal products”)

Terapia génica:http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/general/general_content_000410.jsp&murl=menus/regulations/regulations.jsp&mid=WC0b01ac058002958d&jsenabled=true


Legislación aplicable a los medicamentos de TAEMA web Guidelines Multidisciplinary

http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/general/general_content_000405.jsp&murl=menus/regulations/regulations.jsp&mid=WC0b01ac058002958a#non


Sistemas de Calidad en entornos regulados aplicados a instalaciones dedicadas a la fabricación de

Medicamentos en Terapias Avanzadas.


Sistemas de Calidad en entornos regulados aplicados a instalaciones dedicadas a TA.

Calidad=

exigencia legal =

obligatorio cumplimiento

Ley Medicamento 29/2006 (art.10)

Medicamentos SEGUROS, EFICACES y de CALIDAD

Desarrollo del Medicamento

Preclínica y Clínica (Ensayos Clínicos I, II, III)


Sistemas de Calidad en entornos regulados aplicados a instalaciones dedicadas a TA. REGISTRO

ISO 9001:2000

ISO 14000 – medio ambiente

Sistemas de Prevención Riesgos Laborales

Producción lotes clínicos

NCF/ GMP

Producción comercialización

NCF/GMP

Descubrimiento

PRE-CLINICA

Toxicidad y evaluaciónactividad biológica

(modelos experimentales y animales)

BPL

COMERCIALIZACIÓNCLINICA

Ensayos clínicos: Fase I, II, III

(seguridad, eficacia en humanos)

BPC

Producción lotes preclínicos

NCF/ GMPlike



• Código de Buenas Prácticas : BPL

BPL: Buenas Prácticas de Laboratorio

Definición: "Es un conjunto de reglas, de procedimientos operacionales y prácticas establecidas y promulgadas por determinados organismos comola (Organization for Economic Cooperation and Development (OCDE), o la

Food and Drug Administration (FDA), etc.), que se consideran de obligado cumplimiento para asegurar la calidad e integridad de los datos producidos en determinados tipos de investigaciones o estudios".

Las normas BPL constituyen, en esencia, una filosofía de trabajo,son un sistema de organización de todo lo que de alguna forma intervieneen la realización de un estudio o procedimiento encaminado a la investigación

de todo producto químico o biológico que pueda tener impacto sobre la especie humana. Las normas inciden en cómo debe trabajar a lo largo de todo el estudio, desde su diseño hasta el archivo.



BPL: Buenas Prácticas de Laboratorio

Principios de las BPL:1. Instalaciones Adecuadas. Desde el punto de vista del trabajo, para que éste

pueda ser realizado por los trabajadores en forma segura y apropiada. Se debe contar con suficientes salas, para que el personal trabaje sin limitaciones de espacio. El propósito y el tipo de producto a analizar deben ser considerados en el diseño de un laboratorio.

2. 2. Personal Cualificado. El personal debe estar correctamente cualificado para las labores que va a desarrollar y debe conocer el entorno BPL.

3. Equipos Mantenidos y Calibrados. Emplear equipos sometidos a un plan de mantenimiento ( preventivo y correctivo) y calibradoso cualificados de manera apropiada.Se debe disponer de los registros de mantenimiento y calibraciones o cualificaciones.

4. Procedimientos Estándares de Operación (SOPs). Procedimientos operacionales estándares escritos. Ellos aseguran que cada uno obedezca al único procedimiento al mismo tiempo. Se debe considerar que: sólo lo que estáescrito existe.



17/11/2011 Perfil de compañía

• Código de Buenas Prácticas : BPC

BPC: Buenas Prácticas Clínicas

Definición: La guía de Buena Práctica Clínica (BPC) es una norma internacional de calidad ética y científica aplicable al diseño, realización, registro y comunicación de los ensayos clínicos en los que participen seres humanos. El cumplimiento de esta norma proporciona una garantía pública de la protección de los derechos, la seguridad y el bienestar de los sujetos del ensayo de acuerdo con los principios de la Declaración de Helsinki, así como también garantiza la credibilidad de los datos del ensayo clínico.

La Declaración de Helsinki ha sido promulgada por laAsociación Médica Mundial (WMA) como un cuerpo de principios éticos que deben guiar a la comunidad médica y otras personas que se dedican a la experimentación con seres humanos.



BPC: Buenas Prácticas Clínicas

Principios de las BPL:1.- Análisis Riesgo-Beneficio: Un ensayo deberá iniciarse y continuarse únicamente en el caso de que los beneficios previstos justifiquen los riesgos.2.- Protocolo : Los ensayos clínicos deberán estar científicamente justificados y estar descritos en un protocolo claro y detallado.Este protocolo debe estar previamente aprobado por un Comité Etico (CEIC).3.- Cualificación: Cada individuo implicado en la realización de un ensayo deberáestar cualificado, por su titulación, formación y experiencia, para realizar sus tareas y responsabilidades respectivas.4.- Consentimiento Informado: Se deberá obtener el consentimiento informado, otorgado de forma libre, de cada sujeto antes de su participación en el ensayo clínico.5.- Análisis de datos: Toda la información del ensayo clínico deberá ser registrada, manejada y archivada de forma que permita su comunicación, interpretación y verificación exactas.6.- Privacidad de los sujetos: Se deberá proteger la confidencialidad de los registros que pudieran identificar a los sujetos respetando la privacidad y las normas de confidencialidad de acuerdo con los requisitos legislativos pertinentes.7.- Calidad: Los medicamentos en investigación deberán fabricarse, manejarse y almacenarse de acuerdo con las Normas de Correcta Fabricación (NCF)



• Código de Buenas Prácticas :NCF

NCF: Normas de Correcta Fabricación

Definición: Las Normas de Correcta Fabricación (NCF) se definen como “la parte de la garantía de calidad que asegura que los medicamentos son elaborados y controlados de acuerdo con las normas de calidad apropiadas para el uso al que están destinados”.

El Sistema de Calidad debe cumplir las Normas de Correcta Fabricación de Medicamentos (NCF/ GMP) para:

• EVITAR efectos NO DESEADOS en los pacientes como consecuencia de errores graves en los procesos de fabricación.• ASEGURAR que los medicamentos son elaborados y controlados de manera constante y homogénea según las normas de calidad apropiadas.



NCF: Normas de Correcta Fabricación

Principios:1.- Fabricante de Medicamentos para uso humano: El titular de una autorización de fabricación debe fabricar medicamentos garantizando que son adecuados para el uso al que están destinados, que cumplen los requisitos de la autorización de comercialización y que no suponen ningún riesgo para los pacientes a causa de una inadecuada seguridad, calidad o eficacia.2.- Compromiso de todos los implicados en el proceso de fabricación: Alcanzar este objetivo de Calidad es responsabilidad de la dirección y requiere de la participación y del compromiso tanto del personal de distintos departamentos y niveles dentro de la compañía, como de los proveedores y distribuidores.3.- Sistema de Calidad: debe existir un sistema de calidad diseñado de forma lógica y correctamente implantado, que incorpore las Normas de Correcta Fabricación, el Control de Calidad y la Gestión de Riesgos para la Calidad.4.- Cualificación: Todas las partes que integran el sistema de Garantía deCalidad han de estar dotadas de personal competente así como de instalaciones,locales y equipos adecuados.


Sistema de Calidad( NCF/GMP) en Terapias Avanzadas


Análisis y Control

Producto

Controles Calidad externos

Controles en proceso

PERSONAL (formado / cualificado)

EQUIPOS - INSTRUMENTACIÓN / INSTALACIONES (cualificado – validado)

PROCESOS

Instalaciones especializadas

Materiales de partida PRODUCTO

Controles ambientales

Monitorización – Seguimiento: incidencias, controles cambios, auditorias, indicadores, etc.

Liberación

Aprobación materiales/ proveedor

Análisis y Control

Producto

Controles Calidad externos

Controles en proceso

PERSONAL (formado / cualificado)

EQUIPOS - INSTRUMENTACIÓN / INSTALACIONES (cualificado – validado)

PROCESOS

Instalaciones especializadas

Materiales de partida PRODUCTO

Controles ambientales

Monitorización – Seguimiento: incidencias, controles cambios, auditorias, indicadores, etc.

Liberación

Aprobación materiales/ proveedor

Cubre TODOS los aspectos del proceso de fabricación, para ASEGURAR que los medicamentos son elaborados y controlados de manera constante y

homogénea según las normas de calidad apropiadas para el uso al que están destinados.

Cubre TODOS los aspectos del proceso de fabricación, para ASEGURAR que los medicamentos son elaborados y controlados de manera constante y

homogénea según las normas de calidad apropiadas para el uso al que están destinados.

Gestión de la Calidad según NCF


• La garantía de Calidad en la fabricación de medicamentos estériles reviste una importancia especial puesto que debe asegurar que lafabricación sigue estrictamente los procedimientos documentados y validados.

La calidad es responsabilidad de todas las personas implicadas en el Sistema (fabricación, control de calidad, calidad, otros)

DOCUMENTACIÓN PERSONAL

INSTALACIONESEQUIPOS

SISTEMACALIDAD

NCF

Fundamentos clave del Sistema de Calidad según NCF


Demostrar – Verificar que cada aspecto de la fabricación funciona como se espera, obteniendo la seguridad y garantía de que lo validado trabajará correctamente y producirárepetidamente resultados aptos.

Registro y verificación de actividades.Cumplimiento de normasReproducibilidad y estandarización de procesos.

Conjunto de medidas, acciones y procedimientos que permiten registrar e identificar cada producto desde su origen hasta su destino final.

Capacitación de funciones, cualificación inicial y continuada en los procesos producción y normativa de calidad

TRAZABILIDAD

VALIDACIÓN

DOCUMENTACIÓN

FORMACIÓN

GESTION

DE

RIESGOS

Gestión de Riesgos para la Calidad

• Definición de riesgo: es la combinación de la probabilidad de que ocurra un daño y la gravedad de dicho daño. En relación con los medicamentos, aunque hay varias partes interesadas, incluyendo pacientes, médicos, administración e industria, la protección del paciente mediante la gestión del riesgo para la calidad debe considerarse de importancia primordial.

Un enfoque eficaz de la gestión de los riesgos de calidad puede garantizar una elevada calidad del fármaco (medicamento) destinado al paciente anticipando los medios para identificar y controlar posibles cuestiones relacionadas con la calidad durante el desarrollo y la fabricación.

Una gestión de riesgos para la calidad eficaz proporciona información que facilita la toma de decisiones, proporciona a las autoridades más garantías sobre la capacidad de una compañía para tratar potenciales riesgos, y puede mejorar el alcance y el nivel de la vigilancia directa por parte de las autoridades.

17/11/2011



Principios para la gestión de riesgos de la Calidad

1.-La evaluación de un riesgo de calidad debe basarse en conocimientoscientíficos y ha de estar ligada en última instancia a la protección de losPacientes

2.- El nivel de esfuerzo, de detalle y el volumen de documentación que suponga el proceso de gestión de riesgos para la calidad ha de estar en relación con el nivel del riesgo.17/11/2011




Responsabilidades:• Equipo multidisplinar: hay que incluir en ellos expertos de las áreas

correspondientes (por ejemplo, del departamento de calidad, de desarrollo de negocio, de ingeniería, de registros, de producción, de marketing y ventas, legal, así como de estadísticas y de clínica) además de personal con conocimiento en los procesos de gestión de riesgos para la calidad.

• El personal que toma las decisiones debe:– ser el responsable de coordinar los distintos departamentos y funciones de su

organización para gestionar los riesgos para la calidad,– asegurar que hay un proceso definido, utilizado y revisado para gestionar estos

riesgos para la calidad y que los recursos disponibles son los adecuados.




Valoración del riesgoLa gestión de un riesgo para la calidad es un proceso sistemático que consiste en valorar, controlar, comunicar y revisar los riesgos que pueden afectar a la calidad de un (fármaco) medicamento durante todo su ciclo vital.La evaluación del riesgo, comienza con una descripción del problema bien definido o cuestión de riesgo. Esto facilitará la búsqueda de una herramienta de gestión de riesgos adecuada y el tipo de información necesaria para abordar el riesgo.Como una ayuda para definir con claridad el riesgo para fines de evaluación de riesgos, tres preguntas fundamentales son a menudo útiles:

1. ¿Qué podría ir mal?2. ¿Cuál es la probabilidad (probabilidad) de que va a salir mal?3. ¿Cuáles son las consecuencias (severidad)?

17/11/2011



Valoración del riesgo• Identificación del Riesgo: Durante la identificación del riesgo se ha de

responder a la pregunta ¿Qué podría ir mal? identificando también las posibles consecuencias.

• Análisis de Riesgos: es un proceso cualitativo o cuantitativo en el que se unen la probabilidad de que suceda y la gravedad de los daños.

• Evaluación del riesgo: consiste en comparar el riesgo identificado y analizado frente a los criterios del riesgo dados.

El resultado de la valoración del riesgo es bien una estimación cuantitativadel mismo o una descripción cualitativa de un rango del riesgo. Cuando el riesgo se expresa cuantitativamente, se emplea una probabilidad numérica.



Control del riesgo• El control del riesgo incluye la toma de decisiones para recudir y/o aceptar

riesgos. El objetivo del control del riesgo es reducir el riesgo hasta un nivel aceptable.

• El control del riesgo puede centrarse en las siguientes preguntas:- ¿El riesgo está por encima de un nivel aceptable?- ¿Qué se puede hacer para reducir o eliminar los riesgos?- ¿Cuál es el balance adecuado entre beneficios, riesgos y recursos?- ¿Se introducen nuevos riesgos al controlar los riesgos identificados?

• Reducción del riesgo: se basa en procesos que mitigan o evitan un riesgo para la calidad cuando éste excede de un nivel (aceptable) específico.

• Aprobación del riesgo: es la decisión de aceptar el riesgo. La aprobación del riesgo puede ser una decisión formal en la que se acepta el riesgo residual o bien puede ser una decisión pasiva en la que los riesgos residuales no se especifican.



Comunicación del riesgo• La comunicación del riesgo consiste en el intercambio de información sobre el riesgo

y su gestión entre quienes toman las decisiones y otras partes. La comunicación puede hacerse en cualquier punto del proceso de gestión de riesgos

Revisión del riesgo• La revisión del riesgo debe ser una continuidad en el proceso de gestión de calidad.

Debe implantarse un mecanismo para revisar y controlar los acontecimientos que se sucedan.

Herramientas para la gestión de riesgos- Métodos para la gestión básica de riesgos (diagramas de flujo, hojas de control…).- Análisis Modal de Fallos y Efectos (AMFE).- Análisis Modal de Fallos, Efectos y su Criticidad (AMFEC).- Análisis por Árbol de Fallos (AAF).- Análisis de Peligros y Puntos Críticos de Control (APPCC).- Análisis Funcional de Operatividad (AFO).- Análisis Preliminar de Riesgos (APR).- Clasificación y filtración de los riesgos.- Herramientas estadísticas de apoyo.



Temas a considerar en la gestión de riesgos:• Gestión integral de calidad.• Operaciones regulatorias.• Desarrollo del medicamento• Instalaciones, equipos y servicios• Materiales.• Operaciones de Producción.• Laboratorio de Control de Calidady estudios de estabilidad.• Empaquetado y etiquetado.


Gestión de Riesgos para Instalaciones, equipos y servicios

• Diseño de instalaciones / equipos

– Para determinar las zonas apropiadas en el diseño de edificios e instalaciones.

– Para determinar flujos de materiales y personal para minimizar la contaminación.

– Para determinar medidas para la prevención de confusiones y contaminación cruzada.

– Para determinar la separación de habitaciones por proceso o equipoPara determinar los materiales adecuados para los equipos que estarán en contacto con el producto ( acero inoxidable, etc…).

– Para determinar los servicios adecuados ( vapor, gases, agua purificada, climatización, etc…)

– Para determinar el mantenimiento preventivo apropiado para los equipos asociados (por ejemplo, el inventario de piezas de repuesto necesarias)



• Aspectos de higiene en las instalaciones

– Para proteger el producto de los peligros ambientales, incluyendo químicos, microbiológicos y físicos (por ejemplo, la determinación de la ropa apropiada y uso de batas)

– Para proteger el medio ambiente (por ejemplo, el personal, el potencial de contaminación cruzada) de los riesgos relacionados con la fabricación del producto

• Cualificación de la instalación/ Equipo/ Servicios

– Para determinar el alcance y la magnitud de la cualificación de las instalaciones, equipos de producción, instrumentos de laboratorio (Incluidos los métodos de calibración)



• Limpieza de equipos y control ambiental

– Para diferenciar los esfuerzos y las acciones basadas en el uso previsto ( por ejemplo muilti uso frente a un solo uso, lote frente a producción continua.

– Para determinar los límites aceptables de validación de la limpieza

• Calibración / Mantenimiento preventivo– Para ajustar la calibración adecuada y los programas de mantenimiento.

• Sistemas y equipos controlados por ordenador

– Para seleccionar el diseño de software y hardware.– Para determinar el alcance de la validación, identificación de parámetros

críticos, selección de requisitos, confiabilidad de registros y firmas electrónicas.


Las instalaciones dentro del sistema de Calidad en Terapias Avanzadas

• PrincipioLos locales y el equipo deben emplazarse, diseñarse, construirse, adaptarse y mantenerse de forma conveniente a las operaciones que deban realizarse. Su disposición y diseño deben tender a minimizar el riesgo de errores y a permitir una limpieza y mantenimiento efectivos para evitar la contaminación cruzada, la acumulación de polvo o suciedad y, en general, cualquier efecto negativo sobre la calidad de los productos.



• Instalaciones especializadas para fabricación de medicamentos estériles: producción aséptica.

– Diseño, localización y construcción debe evitar contaminación microbiológica y contaminación cruzada.

– Disposición ordenada de salas según secuencia de operaciones de producción.– Disposición del espacio necesario para almacenamiento de materiales– Disposición de locales para el laboratorio de control de calidad.– Garantizar flujos separados de materiales, residuos, productos y personal.– Zona para archivo y conservación de la documentación del Sistema de Calidad.




– Diseño tipo de un laboratorio de Terapia Celular:




– Las zonas limpias para la fabricación de medicamentos estériles se clasifican según las características requeridas del entorno. Cada operación de fabricación exige un grado adecuado de limpieza del entorno en estado de funcionamiento para minimizar los riesgos de contaminación microbiana o de partículas en el producto o los materiales que se estén manipulando.


Grado Ejemplos de operaciones en preparaciones asépticas

A Preparación aséptica y llenado ( producto en abierto)

B Entorno de trabajo para preparaciones asépticas en grado A

C Preparación de soluciones para posterior filtración

D Lavado y praparación de materiales.


• Instalaciones especializadas para fabricación de medicamentos estériles: producción aséptica.En el cuadro siguiente se recoge la clasificación de partículas del aire correspondiente a estos grados.

En el cuadro siguiente se recoge la clasificación de los límites de contaminación microbiológica recomendado en cada grado.



• Normas generales de instalaciones para preparaciones asépticas:– Las superficies expuestas deben ser lisas, impermeables y sin fisuras, con el fin

de minimizar la liberación o acumulación de partículas o microorganismos y permitir la limpieza y desinfección adecuada. No debe haber recovecos difíciles de limpiar.

– Los techos falsos deben quedar sellados para evitar la contaminación procedente del espacio situado por encima de los mismos.

– Los fregaderos y sumideros estarán prohibidos en las zonas de grado A/B.– Los vestuarios estarán diseñados como esclusas y se utilizarán para

proporcionar una separación física de las diferentes fases de cambio de vestimenta, para minimizar así la contaminación microbiana y por partículas de la vestimenta protectora. Los vestuarios estarán barridos de forma eficaz por aire filtrado. La fase final del vestuario deberá tener, en situación de reposo, el mismo grado que la zona a la que conduzca. Las puertas de una esclusa no se abrirán simultáneamente.

– La entrada de aire filtrado debe mantener una presión positiva y un flujo de aire respecto a las zonas adyacentes de grado menor debiendo barrer eficazmente la zona. Las salas adyacentes de grados diferentes deben tener un gradiente de presión de 10-15 pascales. Debe contarse con un sistema de alarma para detectar los fallos en el suministro de aire.



• Cualificación de las instalaciones:• Cualificación del diseño:

– El primer elemento de la validación de nuevas instalaciones, sistemas o equipos podría ser la cualificación del diseño (DQ). Se deberá demostrar y documentar la adecuación del diseño a las Normas de Correcta Fabricación.

• Cualificación de la instalación:– La cualificación de la instalación (IQ) se deberá realizar en caso de

instalaciones, sistemas y equipos nuevos o modificados.– La cualificación de la instalación incluirá, entre otras cosas, lo siguiente:

• comprobación de que la instalación de equipos, conducciones, servicios e instrumental es conforme con los diagramas y especificaciones actualizadas de ingeniería;

• recopilación y cotejo de las instrucciones de operación y funcionamiento del proveedor y de las exigencias de mantenimiento;

• requisitos de calibración;• verificación de los materiales de construcción.



• Cualificación de las instalaciones:• Cualificación del funcionamiento:

– La cualificación del funcionamiento (OQ) deberá realizarse tras la cualificación de la instalación.

– La cualificación del funcionamiento incluirá, entre otras cosas, lo siguiente:• Ensayos que se hayan desarrollado a partir del conocimiento sobre procesos,

sistemas y equipos;• Ensayos que incluyan una situación o un conjunto de ellas que abarquen los límites

máximos y mínimos de trabajo, condiciones denominadas con frecuencia “caso más desfavorable”.

– La finalización de forma satisfactoria de la cualificación del funcionamiento permitirá terminar los procedimientos de calibración, fabricación y limpieza, la formación del operario y las exigencias de mantenimiento preventivo. Así, deberá permitir la «aprobación» formal para su uso de las instalaciones,



• Cualificación de las instalaciones:• Cualificación de la ejecución del proceso :

– La cualificación de la ejecución del proceso (PQ) deberá efectuarse una vez realizadas satisfactoriamente la cualificación de la instalación y la cualificación del funcionamiento.

– La cualificación de la ejecución del proceso incluirá, entre otras cosas, lo siguiente:

• Ensayos, empleando materiales de producción, componentes sustitutivos cualificados o simulaciones de productos, que se hayan desarrollado a partir del conocimiento sobre los procesos y las instalaciones, sistemas o equipos.

• Ensayos que incluyan una situación o un conjunto de ellas que abarquen los límites máximos y mínimos de funcionamiento.

– Aunque la cualificación de resultados se describe como una actividad independiente, en ciertos casos puede ser apropiado realizarla junto con la cualificación del funcionamiento.



• Mantenimiento de las Instalaciones:– Se debe realizar un plan de mantenimiento preventivo y correctivo:

• Mantenimiento preventivo: es el que permite detectar fallos repetitivos, disminuir los puntos muertos por paradas, aumentar la vida útil de equipos, disminuir costos de reparaciones, detectar puntos débiles en la instalación entre una larga lista de ventajas. El mantenimiento preventivo en general se ocupa en la determinación de condiciones operativas, de durabilidad y de confiabilidad de un equipo o instalación os ayudándonos a reducir los tiempos que pueden generarse por mantenimiento correctivo.

• Mantenimiento correctivo: es el que se lleva a cabo de forma puntual a raíz del uso, agotamiento de la vida útil u otros factores externos, de componentes, partes, piezas, materiales y en general, de elementos que constituyen la infraestructura o planta física, permitiendo su recuperación, restauración o renovación, sin agregarle valor.

• Plan Maestro de Validación: Es un documento que ataña a la Planta en su totalidad y en el que se describe qué equipos, sistemas, métodos y procedimientos habrán de validarse y cuándo se hará la validación. Indicará también por qué y cuándo se efectuarán las revalidaciones, ya sea después de hacerse modificaciones o cambios en la ubicación de equipos o sistemas, cambios de los procesos o equipos usados en la fabricación, o cambios en los métodos de valoración o equipos utilizados en las pruebas.


La documentación del sistema de Calidad en entornos regulados

• ¿Cómo debe ser la documentación?

– Describir y registrar cualquier aspecto, sistema, actividad relacionada en la Fabricación (producción, control y gestión de calidad, equipos, actividades auxiliares..).

– Documentación escrita (no oral): fotográfico, papel y/o electrónico (este último requiere validación del sistema)

– Los documentos deben ser claros (no ambigüos), exentos de error, entendibles y legibles.

– Actualizada – Flexible: incluir modificaciones según avance el desarrollo del producto, procesos y cambios normativos.

– Controlada y revisada (gestión documental)

– Aprobada por Director/Resp.Técnico o personal cualificado y autorizado.

– Estructura uniforme y formato estándar de la documentación.

– Deben permitir seguir la historia de los lotes (trazabilidad)


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Información e instrucciones para fabricar un producto y cada lote. Recogida de datos.

DOC. EXTERNA: Normativa/ legislación, libros de referencia, protocolos externos de proveedores, certificados de análisis/ calibración, contratos de control de calidad, etc

DOCUMENTOS MAESTROS

DOCUMENTOS VALIDACIÓN

GUIAS DE FABRICACIÓNESPECIFICACIONES(SP)

REGISTROS

MANUAL CALIDAD

PROCEDIMIENTOS NORMALIZADOS DE TRABAJO

(PNT)

Descripción general del Sistema, objetivos, recursos, responsabilidades, etc

Detalles técnicos, instrucciones de procesos, etc. Describen aspectos específicos de procesos

Recogen evidencias de actividades

Planes experimentales para validación procesos, equipos, material, etc.

Directrices generales de los procesos de Fabricación

Requisitos técnicos: mat. partida, mat. primas, prod. intermedio. Mat. auxiliares, mat. Acondicionamiento, producto terminado, etc.

Documentación: tipos de documentos

17/11/2011 Rossana García


• Documentos Maestros– Memoria Técnica de las Instalaciones– Manual de Calidad (incluye Gestión de Riesgos y Control de Cambios)– Plan Maestro de Validación – PMV – Formula patrón y Método patrón

• Documentos de validación:– Protocolo de Validación de Proceso Aséptico en Media Fill– Protocolo de Validación de Procesos producción (preparación aséptica).– Protocolo de Validación de limpieza– Protocolo de Validación de detergentes/ desinfectantes de superficies para zonas

clasificadas– Protocolo de validación de la estabilidad del producto– Protocolo de validación de estabilidad del material biológico de partida– Protocolos de Validación de procesos/ métodos Control de Calidad.


La documentación del sistema de Calidad sobre Instalaciones y equipos. Memoria Técnica.

• Instalaciones y Equipos:– Descripción General de los locales, ubicación, clasificación del aire, calidad de materiales,

etc…– Planos:

• Plano de situación de la Planta. • Plano de la Planta (equipos)• Plano de Presiones en la Sala Blanca• Plano de Flujo de Material Biológico• Plano de Flujo de Residuos • Plano de Flujo de Material Biológico y Residuos• Plano de Materiales• Plano de Flujo de Materiales y Residuos• Plano de Flujo de Personal• Plano de Flujo de Bulk y Producto Terminado

– Cuadro de superficies de los locales con su presión relaltiva y clasificación, materiales, etc…– Climatización y ventilación: Cuadro con identificación del equipo, nº de renovaciones/hora,

volumen aire m3/hora,% eficiencia filtración aire en distintas etapas, etc…– Sistema de tratamiento de agua ( si fuera necesario).– Otros servicios: CO2, N2(gas), N2(líquido), vacío, etc…– Planes de mantenimiento: preventivo y correctivo



• Procedimientos generales:– Gestión documental.– Gestión de no conformes/ incidencias, acciones correctoras y preventivas – Formación– Descripción, requisitos y funciones del puesto– Auditorias– Control y mantenimiento de equipos– Gestión de Compras. – Homologación y Evaluación de Proveedores

• Procedimientos Normalizados de trabajo (PNT):– Los relativos a los procesos de producción y control de calidad

, por ejemplo:• Aislamiento de células• Expansión de células.• Criopreservación.• Ensayo de esterilidad, endotoxinas, etc…• Control microbiológico ambiental, de partículas, etc…

– Los relativos a actividades auxiliares:• Almacenamiento de materiales• Uso y vestimenta en Sala limpia• Gestión de residuos,


Identificación ENTIDAD


• Registros:– De Procedimientos generales:

• Incidencias• Formación• Control de cambios, etc…

– Asociados a PNTs:• Registro de almacenamiento de materiales• Registro de limpieza y desinfección.• Uso del criocongelador, etc…• Acta de liberación de lote

• Especificaciones:– De todos los materiales usados en la fabricación:

• Materias Primas• Material fungible.• Desinfectantes• Placas de control microbiológico• Productos intermedios• Producto final, etc…


ESPECIFICACION DE PRODUCTO FINAL

Código:

Fecha vigencia:

Página : 1 de 1

EMPRESA XXX

Fecha próxima revisión:

TITULO:

PRODUCTO (Nombre y código interno):

DENOMINACIÓN:

FORMA FARMACEUTICA:

PROVEEDOR :

CONDICIONES ALMACENAMIENTO:

PERIODO DE CADUCIDAD:

OTROS REQUISITOS :

ENSAYOS:

CARACTERISTICA (parámetro de calidad)

VALOR (limites aceptación)

UNIDADES METODO ENSAYO

Elaborado: Revisado: Aprobado:


• Guías de Fabricación:– Relativas al proceso de producción, por ejemplo:

• Obtención del material de partida.• Aislamiento de células,• Expansión de células,• Obtención del principio activo• Formulación del producto final


Presente y Futuro de la Fabricación de Medicamentos de Terapias Avanzadas.


Actualmente


Ensayos Clínicos con Terapia Celular abiertos en el mundo


Ensayos Clínicos con Terapia Celular abiertos en España


Aplicaciones de la Terapia Celular:• Todos los estudios de Medicamentos de Terapia Celular se encuentran en Fase de

Investigación.• Tan sólo uno ChondroCelect ( Tigenix) está autorizado para su comercialización por la

EMA.• Tratamientos en estudio:

Tratamientos en estudio Nº de estudios en el mundo

Sistema Nervioso Central ( Parkinson, lesiones medulares, esclerosis múltiple, etc)

2167

Sistema Locomotor ( Osteogénesis imperfecta, osteoporosis, regeneración ósea, condrogénesisetc…)

1936

Sistema Cardiovascular ( Isquemia crónica, cardiomiopatías,arteriosclerosis, etc…)

1172

Cicatrización ( Limbo corneal, cicatrización de heridas, heridas, quemaduras, etc…)

1144

Diabetes 638


Terapia Génica:

La terapia génica (TG) es el tratamiento o la prevención de la enfermedad por medio de la transferencia de genes. La TG va dirigida, en general, a tratar la causa de la enfermedad cuando ésta es un error en la información genética, a diferencia de la mayoría de tratamientos médicos y quirúrgicos, cuyo objetivo es el alivio de los síntomas o el freno a la progresión del proceso.Tratamientos en estudio:


Ensayos Clínicos con Terapia Génica abiertos en el mundo


Ensayos Clínicos con Terapia Génica abiertos en España


¿Quién se dedica a la fabricación de Terapias Avanzadas?

• Hospitales del Sistema Nacional de SaludSu intención es convertir las Unidades de Terapia Celular o Génica en Servicios, dando soporte para la fabricación no industrial de este tipo de medicamentos.Los medicamentos no se comercializarán, serán sólo de uso hospitalrio, aunque tendrán los mismos requerimientos de calidad que si se fueran a comercializar y será necesario llevar a cabo las mismas fases de Ensayo Clínico.

• Empresas Biotecnológicas:Nueva línea de negocio en la fabricación de medicamentos de Terapias Avanzadas ( a nivel industrial). Esto medicamentos se podrán comercializar siguiendo los cauces habituales de registro como cualquier otro medicamento.


Futuro de las Terapias Avanzadas

• Terapia Celular:Tras los numerosos Ensayos Clínicos realizados hasta el momento con células madre adultas y la observación de resultados prometedores en los mismos, cabe suponer que en un futuro no muy lejano tendremos ante nosotros una nueva alternativa terapéutica para el tratamiento de enfermedades.Si bien es cierto que queda camino por recorrer para profundizar en el conocimiento del comportamiento de las células madre, su biodistribución y su mecanismo de acción, en éstos últimos años se han producido grandes avances en

• Terapia Génica:Tras los protocolos de experimentación animal, algunos ensayos han llegado a la fase clínica humana en el tratamiento de inmunodeficiencias, enfermedades hematológicas, fibrosis quística y distrofias musculares. El éxito ha sido limitado pero esperanzador. El camino ha sido difícil hasta llegar a lo que hoy se sabe de la Terapia Génica y hasta el desarrollo de los primeros Ensayos Clínicos pero las expectativas de desarrollo son muy buenas ya que supondría una alternativa terapéutica para enfermedades hoy en día incurables.

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Gracias por vuestra atenciGracias por vuestra atencióónn

[email protected](Directora – Consultora Técnica)

GRADOCELL, SLConsultora especializada en el sector de las Terapias Avanzadas

www.gradocell.comRibera del Loira 46, Edificio 2

28042 Madrid

17/11/2011 Rossana García

Expoquimia 2011: Forum Biotech - Rosana Garcia

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