EL COLÁGENOEsta proteína es, con mucho, la más abundante en todos los animales superiores, y en el organismo humano constituye, aproximadamente, el 25% de la proteína total. Tiene una estructura muy característica que está muy relacionada con la función que lleva a cabo, capaz de presentar multitud de matices estructurales que se adaptan a las características del microentorno tisular donde se encuentra. El colágeno se caracteriza por formar fibras muy insolubles y muy resistentes a la tracción, pero, a la vez, flexibles y termolábiles, ya que todas se gelatinizan a temperaturas cercanas a los 50 °C. Con estas propiedades, adquiere un papel fundamental en el sostén del tejido conjuntivo y la morfología de cualquier animal. Otra proteína relacionada con el colágeno, la elastina, es todavía más flexible y resistente, pero su estructura y estrategia para lograrlo es bastante diferente, cumpliendo las funciones que el colágeno ya no puede cubrir, sobre todo, en los ligamentos y las articulaciones.

Desde el punto de vista estructural, el colágeno está compuesto por secuencias de unidades de tropocolágeno, que se repiten de forma regular. Cada unidad de tropocolágeno consta de tres cadenas polipeptídicas trenzadas, muy ricas en glicina y en prolina nativa o hidroxilada, con una estructura secundaria helicoidal de paso de rosca mucho más largo que las hélices α, llamada hélices de poliprolina.

En los seres humanos existen unos 25 genes que codifican cadenas monoméricas de colágeno, aunque la mayor parte del colágeno procede de la expresión de dos de esos genes, COL1A1 y COL1A2 que codifican las cadenas α1 y α2. Las cadenas se caracterizan también por un número romano que indica el tipo de colágeno donde se encuentran.

La diversidad aumenta, aún más, con el grado de glicosilación de las cadenas y según sus combinaciones para formar el tropocolágeno trimérico. En total, se han postulado más de 25 especies de colágeno, de las cuales se han caracterizado sólo 9.

Tras la transcripción de estos genes y su traducción ribosomal en los fibroblastos, las cadenas polipeptídicas formadas en el fibroblasto siguen un proceso de maduración, hasta convertirse en la unidad definitiva de tropocolágeno, que forma las fibras o la malla de la lámina basal. Este proceso consiste en diferentes etapas secuenciales:

— Eliminación del péptido guía, que dirige las cadenas de unos 1450 aminoácidos al retículo endoplásmico y les introduce una primera glicosilación ramificada y rica en manosa, cerca del extremo C-terminal.

— Hidroxilación, más o menos extensiva, de cadenas laterales de prolina y lisina , por la acción de prolil y lisil hidroxilasas que dependen de distintos factores, entre ellos, el catión Fe(II), el α cetoglutarato y el ascorbato (vitamina C). Esta dependencia del ascorbato explica alguno de los síntomas clínicos del escorbuto, la enfermedad que se produce por déficit de esta vitamina, ya que

la no hidroxilación de las cadenas impide la formación adecuada de las triples hélices y la maduración de las fibras de colágeno. Las cadenas son degradadas con rapidez y el tejido conjuntivo, en general, se va deteriorando. El colágeno de los tejidos epiteliales es uno de los más afectados por su mayor recambio, lo que explica la aparición de aftas en las encías y edemas en la piel, entre los síntomas tempranos de esta enfermedad.

— Nueva glicosilación, ahora por incorporación covalente de monómeros de galactosa o disacáridos galactosa- glucosa, unidos entre sí por enlaces β(1→2) a los hidroxilos de la lisina. El colágeno y la elastina son las dos únicas proteínas conocidas que contienen hidroxilisina y se glicosilan en estos hidroxilos.

— Ensamblaje de tres cadenas para dar lugar al procolágeno, que contiene un gran centro fibroso y unos extremos globulares, llamados propéptidos. Los propéptidos en el extremo C-terminal forman varios enrollamientos de las 3 cadenas, en el sentido del extremo C al N-terminal. Además, los propéptidos mantienen una buena solubilidad de estas estructuras en el interior del fibroblasto intracelular, impidiendo su agregación temprana.

— Liberación vesicular y proteólisis del procolágeno por la acción de endopeptidasas extracelulares específicas, que liberan esos propéptidos de los extremos, para dar lugar a la unidad trimérica y muy insoluble de tropocolágeno, que forma las fibras.En el tipo mayoritario, el propéptido N-terminal contiene unos 150 aminoácidos, y el C-terminal, unos 250, quedando las cadenas con unos 1050, una longitud de unos 300 nm y un grosor de la tritrenza de 1.5 nm.

— Entrecruzamiento covalente entre unidades de tropocolágeno, por la acción de una lisil oxidasa, que precisa cobre y vitamina B6 para su actividad. Los entrecruzamientos aumentan la rigidez y la insolubilidad de la fibra y son más numerosas en zonas expuestas a gran tensión, como el tendón de Aquiles. Se forman lentamente y aumentan en número con el tiempo, una de las razones que explican que el colágeno envejecido sea más rígido que el joven, y dé lugar a las arrugas y patas de gallo de la piel, típicas de la edad.

Estructura y función del colágenoExisten, básicamente, 3 formas de colágeno. El mayoritario es el colágeno formador de fibras, el más insoluble, constituido por unidades de tropocolágeno de unos 300 nm de longitud y 1.5 nm de grosor que se entrecruzan para dar fibrillas de 50 nm y éstas maduran hasta fibras observables al microscopio, de hasta 500 nm. Estas fibrillas están formadas por muchas subunidades de tropocolágeno alineadas.

La lámina basal Es la estructura de la capa extracelular fina y adherente, embebida debajo de las células epiteliales o entre capas celulares de distinto tejido (p. ej., en el glomérulo renal la lámina separa las células epiteliales de los vasos sanguíneos de las células epiteliales en contacto con el ultrafiltrado urinario). La lámina basal está formada por colágeno formador de malla (tipos IV y VII), un colágeno cuyas unidades de tropocolágeno tienen una cierta torsión en su zona extendida y una cabeza globular voluminosa, que le permite interaccionar con otras moléculas estructurales constituyentes de la lámina y formar el entramado, o malla, típico de la lámina.

Degradación del colágenoLa degradación de la matriz extracelular es un proceso crítico en muchos procesos biológicos del tejido conjuntivo. Es normalmente lenta, como en el caso del hueso, aunque, a veces, está programada para que sea rápida (el renacuajo, en la metamorfosis o durante la involución del útero, después del parto).Algunas veces, tiene lugar con efectos no deseados, como cuando las células cancerosas degradan la lámina basal u otras estructuras del tejido conjuntivo para invadir otros órganos y para dar lugar a metástasis (véase el Cap. 29). Las proteasas que llevan a cabo el proceso son secretadas por las células adyacentes ante estímulos específicos, y su naturaleza es muy variada. Las más numerosas son metaloproteasas de la matriz (MMP), como las colagenasas, muy específicas para degradar colágeno, cuyo centro activo depende de Ca+2 o Zn+2, o serina proteasas (como las enzimas digestivas, que tienen serina e histidina en su centro activo), del tipo de la elastasa. Su acción se regula por múltiples factores tanto activadores como inhibidores proteicos específicos. Existen 23

genes humanos que codifican las MMP. La mayoría se localiza en un grupo situado en el cromosoma 11 y su acción afecta no sólo a las proteínas fibrosas, sino también a proteínas de adhesión celular, receptores de factores de crecimiento, etc.

Estudios de Colageno

En la década de 1970, los factores biológicos en la etiología de la la hernia inguinal se hizo importante, y los estudios centrado en este tema. Wagh y Lee son los principales investigadores que tienen sugirieron que hernias inguinales podrían ser el resultado de trastornos en el metabolismo del colágeno.

Los colágenos intersticiales son importantes para el tejido estabilidad, y la disminución de colágeno tipo V puede alterar la fibrilogénesis y disminuir matriz calidad. La membrana basal es importante para la integridad del tejido, alteraciones de esta estructura pueden predisponer a la formación de una hernia. En contraste, el aumento del recambio de colágeno de tipo IV puede ser

también una consecuencia de cualquiera de degradación de la membrana basal durante la hernia o la fibrosis en el tejido que rodea a la hernia.

El propósito de este estudio es medir la histología muscular de la pared abdominal y cambios mecánicos durante la hernia incisional y su efecto en las reparaciones de hernias incisionales.

Este estudio demuestra que la OIM de hernia paredes abdominales desarrollan un patrón de cambios similares con las observadas en los músculos descargadas mecánicamente.Los músculos oblicuos internos en las paredes abdominales herniados desarrollaron fibrosis patológica, atrofia por desuso, y cambios en la composición del tipo de fibra muscular. Tinción histológica encontró que la deposición de colágeno perimisial es una mezcla de tipo I y III colágeno.

DuBay DA, Choi W, Urbanchek MG, Wang X, Adamson B, Dennis RG, et al. Incisional herniation induces decreased abdominal wall compliance via oblique muscle atrophy and fibrosis. Ann Surg 2007;245:140-6.

Disponible en: http://journals.lww.com/annalsofsurgery/pages/articleviewer.aspx?year=2007&issue=01000&article=00021&type=abstract

Un estudio de casos y controles realizado en 63 pacientes con tres tipos de hernias ( inguinal, hernias multiple e incisional) en el que se evaluó los cambios en el colágeno mediante biomarcadores evidencio que la síntesis de los tipos I y III colágenos se redujo significativamente en algunos de los grupos de hernia, mientras que la síntesis de colágeno de tipo IV se incrementó significativamente.

El volumen de intercambio (síntesis y degradación) de la relación de colágeno tipo IV aumentó en todos los 3 grupos de hernia representando aumento de la síntesis y la disminución de la degradación de colágeno tipo IV.

Según Henriksen et. al el mejor modelo para predecir la presencia de hernias incluye la variación de colágeno tipo IV. El valor diagnóstico de sintesis / degradación fue de 0,88 (0.78- 0,97; P <0,001) y 0,92 (0,83 a 1,00; P <0.001) para la presencia de una hernia inguinal y una hernia incisional, respectivamente

No encontrándose diferencias en los niveles de biomarcadores según el sexo, el tabaquismo, la hipertensión,EPOC, diabetes, o el uso de estatinas y convertidora de angiotensina inhibidores de la enzima.

Henriksen N, Mortensen J, Sorensen L, Bay-Jensen A, Ågren M, Jorgensen L et al. The collagen turnover profile is altered in patients with inguinal and incisional hernia. Surgery. 2015;157(2):312-321.

Disponible en: http://www.surgjournal.com/article/S0039-6060(14)00596-0/abstract

En el año 1997 el Departamento de Cirugía de la Universidad Tecnologica, Aachen, Alemania, realizo uno de los estudios pioneros en la teoría del colágeno como predisponente para las hernias El objetivo de ese estudio fue para fundamentar la hipótesis en cuanto a si un metabolismo alterado de tipo I y colágeno de tipo III debe ser incluido como consideraciones fisiopatológicas de desarrollo hernia inguinal o no. Por lo tanto, fascia transversalis derivadas de pacientes con hernias indirectas (n = 9), hernias directas (n = 7) y de controles (n = 7) fueron investigados tanto por inmunohistoquímica y análisis de proteínas (Western Blot). Tanto el análisis inmunohistoquímico y análisis de transferencia Western mostraron que la relación de las cantidades relativas de tipo I a colágeno tipo III se redujo significativamente en la fascia transversalis de pacientes con hernias inguinales indirectas y directas en comparación con los controles. Ellos concluyeron que el cambio en el colágeno de tipo I / III relación, con las propiedades físicas alteradas resultantes, podría predisponer a los individuos esencialmente al desarrollo de la hernia inguinal. Por lo tanto, un metabolismo alterado de colágeno proporcionaría una base teórica adicional para el uso de materiales aloplásticos, tales como mallas quirúrgicas, y una explicación de las altas tasas de recurrencia después de decepcionantes reparación de la hernia primaria apropiada, especialmente si se han utilizado técnicas libre de malla.

Grado de recomendación 3, nivel de evidencia 3B

Klinge U, Zheng H, Si Z, Bhardwaj R, Klosterhalfen B, Schumpelick V. Altered collagen synthesis in fascia transversalis of patients with inguinal hernia. Hernia. 1999;3(4):181-187.

Disponible en: http://link.springer.com/article/10.1007%2FBF01194422

En estudios experimentales y en modelos de hernia incisional, Dubay et al demostraron alteraciones en las propiedades cinéticas de fibroblastos cultivados a partir de biopsias de aponeurosis en animales herniados. Estos autores observaron en estudios in vitro que los fibroblastos de animales herniados expresaban deficiencia para llevar a cabo la contracción de redes de colágeno.

Grado de recomendación C, Nivel de evidencia 4

Dubay DA, Wang X, Kirk S, Adamson B, Robson MC, Franz MG. Fascial fibroblast kinetic activity is increased during abdominal wall repair compared to dermal fibroblasts. Wound Rep Reg. 2004;12:539-45.

Disponible en http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1067-1927.2004.012506.x/abstract

Una hipótesis propuesta por algunos autores es que el tejido aponeurótico de la pared abdominal, probablemente, también sea un tejido dependiente de señales mecánicas reguladoras de la homeostasis del fibroblasto fascial. Esta teoría de “mecanotransducción” implica que la carga sobre un tejido blando o hueso se transmite a las células estructurales a través de la matriz extracelular, exhibiendo receptores tipo integrina localizados sobre la superficie celular. “Un fracaso mecánico” o una disminución de las “señales mecánicas”, por ejemplo el fallo de una sutura, podrían ocasionar una pérdida cinética y proliferativa del fibroblasto reparador.

Nivel de evidencia C, grado de recomendacioj 4

Franz MG, Robson MC. The use of the wound healing trajectory as an outcome determinant for acute wound healing. Wound Repair Regen. 2001;8:511-6.

Disponible en: http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1046/j.1524-475x.2000.00511.x/abstract

Como enzimas reguladoras de los componentes de la matriz extracelular, se ha estudiado las metaloproteinasas (MMPs) en relación con esta afección. Cambios en ellas pueden causar alteraciones en la arquitectura tisular. Algunas de estas enzimas tienen un papel relevante en el proceso general de cicatrización.

Grado de recomendación 3, nivel de evidencia 3B

Nwomeh BC, Liang HX, Cohen IK, Yager DR. MMP-8 is the predominant collagenase in healing wounds and nonhealing ulcers. J Surg Res. 1999;81:189-95.

Disponible en: http://www.journalofsurgicalresearch.com/article/S0022-4804(98)95495-6/abstract

Así, las MMPs están elevadas en las heridas que tienen alguna dificultad para la reparación, por ejemplo en diabéticos. En estos pacientes se ha encontrado un aumento de MMP-2 en los fibroblastos dérmicos.

Grado de recomendación 3, nivel de evidencia 3B

Wall SJ, Sampson MJ, Levell N, Murphy G. Elevated matrix metalloproteinase-2 and 3 production from human diabetic dermal fibroblasts. Br J Dermatol. 2003;149:13-6.

Disponible en: http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1046/j.1365-2133.2003.05262.x/abstract

JacekS´ migielski y colaboradores realizaron un estudio prospectivo en Polonia realizado en 150 varones pacientes entre las edades de 26 y 70 (media 48), que fueron admitidos en la clínica

quirúrgica universitaria de la Medical University of Lodz de Polonia entre junio de 2007 y diciembre de 2009 con una hernia directa, indirecta y recurrente.

El objetivo del estudio fue estimar la MMP-2 y TIMP-2 los niveles en la sangre de pacientes con un hernia directa (grupo I), indirecta (grupo II) y recurrente (grupo III) en diferentes grupos de edad que se dividió dos grupos; el grupo A donde la hernia se produjo entre los 20 y 49 año y un grupo B en el que la hernia se produjo entre los 50 y 70 años. El estudio tuvo como objetivo proporcionar una respuesta a la pregunta sobre una posible asociación de los cambios en las MMP-2 y TIMP-2 niveles en la sangre con la hernia inguinal, así como su posibilidad de convertirse intrínseca factores en el desarrollo de esta enfermedad. Además, una tratar de determinar si la hernia inguinal se puede clasificar como una enfermedad de la matriz extracelular se llevó a cabo. Los resultados que obtuvieron fueron que se evidencio la mayor concentración de MMP-2 se observó en el grupo IA También se encontró que había un estadísticamente aumento significativo en el nivel de MMP-2 en la sangre de la pacientes del grupo IIA) y en el grupo IIIA.

En el subgrupo B de edad, evidenciaron un aumento en el nivel de la MMP-2 en IB , IIB y IIIB en comparación con el grupo control. Cuando combinaron los subgrupos de edad juntos (A + B), se encontró que el nivel más alto de MMP-2 fue en el grupo III y el grupo I.

Grado de recomendación 3, nivel de evidencia 3B

Śmigielski J, Brocki M, Kuzdak K, Kołomecki K. Serum MMP 2 and TIMP 2 in patients with inguinal hernias. European Journal of Clinical Investigation. 2011;41(6):584-588.

Disponible en: http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1365-2362.2010.02445.x/abstract

La razón exacta para el desarrollo de hernia inguinal no se ha determinado completamente. Sin embargo, se sabe que la fascia transversalis (FT) es una de las estructuras que impiden el desarrollo de las hernias. En la etiología de la hernia inguinal, se han propuesto trastornos en el metabolismo del colágeno, y el papel de las metaloproteinasas en la remodelación de colágeno ha sido recientemente de gran importancia. No hemos podido encontrar ningún estudio en el que se evaluó el papel de los inhibidores de metaloproteinasas de la hernia inguinal.

Se obtuvieron muestras de FT de pacientes con hernia directa e indirecta y utilizamos un método inmunohistoquímico para determinar el inhibidor tisular de la metaloproteinasa-2 (TIMP-2) expresión. En el grupo de estudio, se tomaron muestras de FT durante la operación de 45 pacientes, de los cuales 35 fueron indirectos y 10 fueron hernias inguinales directas. En el grupo de control, también se tomaron muestras de FT de diversas incisiones abdominales de 45 pacientes sin hernia y operados en otra patología. TIMP-2 puntuaciones de una hernia inguinal directa fueron significativamente menores que los del grupo de control. Sin embargo, no se ha encontrado diferencia entre las TIMP-2 puntuaciones de una hernia inguinal indirecta y los del grupo de control. Disminución de TIMP-2 puntuaciones en pacientes con una hernia inguinal directa, en comparación tanto con el grupo de hernia inguinal indirecta y el grupo de control,

explicar la razón para el aumento de la metaloproteinasa de matriz 2 (MMP-2) que se ha propuesto en algunos estudios. Por lo tanto, se puede expresar que una disminución de la actividad de TIMP-2 juega un papel en el desarrollo de la hernia inguinal.

Grado de recomendación 3, nivel de evidencia 3B

Abci I, Bilgi S, Altan A. Role of TIMP-2 in Fascia Transversalis on Development of Inguinal Hernias. Journal of Investigative Surgery. 2005;18(3):123-128.

Dispononible en http://informahealthcare.com/doi/abs/10.1080/08941930590956147