farmacocinertica

CAPTULO 2 LA CIRCULACION DEL MEDICAMENTO EN EL ORGANISMO. FARMACOCINETICA

ALFONSO DOMNGUEZ-GIL HURLCatedrtico de la Universidad de Salamanca

1. Introduccin A principios de los aos 70, la OMS defini la Farmacocintica como el estudio de la absorcin, distribucin, metabolismo y excrecin de los frmacos. Sin embargo, esta definicin no alcanza a recoger todo lo que supone y estudia esta disciplina y es preferible, de acuerdo con Wagner, considerar la Farmacocintica como el estudio de la evolucin temporal de las concentraciones y cantidades de frmaco y sus metabolitos en los diferentes fluidos, tejidos y emuntorios del organismo, as como el estudio de la evolucin de la respuesta farmacolgica y la construccin de modelos adecuados para interpretar los datos obtenidos. La Farmacocintica se ha consolidado durante los ltimos 30 aos como una disciplina de gran inters sanitario. Su aplicacin se centra, principalmente, en dos grandes reas: el desarrollo de nuevos medicamentos y la optimizacin de regmenes de dosificacin de los tratamientos farmacolgicos. No obstante sus objetivos son mltiples como se muestra en la tabla 1. Los resultados obtenidos en los estudios farmacocinticos, con los procedentes de los ensayos clnicos de eficacia y seguridad, son los que configuran el perfil farmacolgico de un nuevo medicamento, permitiendo establecer las directrices para su correcta utilizacin en la prctica clnica. Unas propiedades farmacocinticas desfavorables, como baja biodisponibilidad, escasa distribucin tisular, intensa inactivacin metablica, etc., pueden llegar a comprometer el potencial teraputico de un frmaco y aconsejar la interrupcin de los ensayos clnicos programados. Actualmente se considera, por muchos laboratorios investigadores que una farmacocintica desfavorable es la causa ms frecuente de interrupcin de los ensayos clnicos en las fases iniciales de

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EL ENSAYO CLNICO EN ESPAA

desarrollo. La legislacin sanitaria de los pases desarrollados establece los estudios farmacocinticos que deben incluirse en los protocolos de los ensayos clnicos, preferentemente en la Fase I, como exigencia para la incorporacin de nuevos frmacos a la prctica clnica.Tabla 1 Objetivos de la farmacocintica Desarrollar nuevos medicamentos Seleccionar la va de administracin Disear la formulacin farmacutica Conocer la capacidad de acceso a rganos y tejidos Establecer las vas metablicas Caracterizar los procesos de eliminacin Disear los regmenes de dosificacin Establecer relaciones con la respuesta Mejorar el resultado de los tratamientos farmacolgicos

La investigacin de nuevos medicamentos se ha orientado, con frecuencia, a mejorar las caractersticas farmacocinticas, especialmente en cuanto a la absorcin gastrointestinal, la distribucin tisular y la velocidad de eliminacin. De esta forma se incrementa el potencial teraputico al permitir, por ejemplo, la administracin por va oral, la dosificacin una vez al da, la mejora del cumplimiento de la prescripcin, etc. El desarrollo de formulaciones de liberacin modificada y el uso de vectores para conseguir una distribucin tisular selectiva, pretende modificar el perfil farmacocintico de algunos medicamentos para mejorar su rendimiento teraputico. En esta rea de desarrollo farmacutico ha sido fundamental el progreso alcanzado por la tecnologa de polmeros, especialmente aquellos biodegradables. El xito de un tratamiento farmacolgico depende en gran medida del regimen posolgico utilizado, pero la seleccin del mismo se ve dificultada por las variaciones o diferencias interindividuales en el perfil, tanto farmacocintico como farmacodinmico, del medicamento. En consecuencia, la respuesta observada tras la administracin de una dosis fija de un medicamento a una poblacin de pacientes es, con frecuencia, difcil de prever siendo posible obtener efectos teraputicos, ineficacia e incluso respuestas txicas en un porcentaje variable de pacientes. Los posibles factores que condicionan esta variabilidad en la respuesta, que presenta un doble componente farmacocintico y farmacodinmico, y que justifican la necesidad de individualizar los tratamientos farmacolgicos adaptndolos a las caractersticas de cada paciente se resumen en la tabla 2. Distintas situaciones fisiopatolgicas, especialmente los extremos de edad y ciertas patologas como la insuficiencia renal, determinan modificaciones

LA CIRCULACIN DEL MEDICAMENTO EN EL ORGANISMO. FARMACOCINTICA

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farmacocinticas y, en ocasiones, farmacodinmicas, tan significativas, que justifican desde hace dcadas los distintos esquemas posolgicos utilizados en este tipo de pacientes. De igual modo, las variaciones genticas, sobre todo a nivel del metabolismo, o las interacciones por administracin concurrente de varios frmacos explican muchas de las diferencias observadas en la respuesta. En ocasiones el paciente muestra una respuesta anmala debida a otros factores como la no adherencia al tratamiento, determinados hbitos como el tabaco o las drogas, la ingestin de ciertos alimentos o bebidas e incluso por problemas relacionados con la formulacin o va de administracin utilizadas.Tabla 2 Variabilidad interindividual en la teraputica farmacolgica Factores variables Variaciones genticas Receptores, enzimas Transportadores de frmacos (MDR1, P-glycoprotena) Enzimas que metabolizan frmacos (citocromo P450s) Interacciones Induccin Inhibicin Factores fisiopatolgicos (edad, enfermedad, etc.) Consecuencias Afecta a la interaccin del frmaco y targets Afecta a la absorcin, distribucin y excrecin Afecta al metabolismo de frmacos Disminuyen concentraciones sricas Aumentan concentraciones sricas Afecta a la farmacocintica y farmacodinmica

La seleccin del rgimen posolgico inicial para un paciente concreto puede efectuarse de forma emprica de acuerdo a los datos clnicos, experiencia profesional y criterio del mdico o bien de acuerdo a diferentes mtodos o estrategias basadas en la aplicacin de criterios farmacocinticos. El ajuste de la posologa se realiza en algunos casos a partir de las concentraciones sricas de los frmacos y siempre tomando en consideracin sus propiedades farmacocinticas.

2. Procesos farmacocinticos bsicos Toda sustancia con actividad farmacolgica se define por su configuracin estructural y por sus propiedades fisico-qumicas y biolgicas, entre las que se incluye el perfil farmacocintico, que cuantifica, mediante diversos parmetros, los procesos de absorcin, distribucin y eliminacin.

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As, el objetivo general de la Farmacocintica puede resumirse en traducir los datos o cifras a parmetros significativos y usar los datos simplificados para realizar predicciones. Por tanto, para que pueda hablarse de Farmacocintica es precisa la aplicacin de modelos y ecuaciones matemticas a los resultados obtenidos en los estudios de absorcin, distribucin, metabolismo y excrecin. Es generalmente aceptado que, para frmacos que actan de forma reversible, la intensidad y la duracin del efecto farmacolgico estn condicionadas por la concentracin de frmaco en el lugar de accin, tambin denominado biofase. Puesto que, de forma habitual, la biofase no es un lugar fcilmente accesible, suele recurrirse a la determinacin de las concentraciones de frmaco en sangre, suero o plasma, como alternativa razonable, ya que stos fluidos estn en contacto directo con los receptores y, por tanto, cualquier cambio que se produzca en las concentraciones ser un reflejo de las modificaciones en el efecto farmacolgico. La evolucin temporal de las concentraciones est determinada por el conjunto de procesos que sufre el frmaco en el organismo, designados mediante el acrnimo LADME: Liberacin a partir de la forma farmacutica; acceso del frmaco inalterado a la circulacin sistmica (absorcin), distribucin a distintos lugares del organismo, incluyendo la biofase; y eliminacin del frmaco del organismo por biotransformacin de la molcula original a uno o varios metabolitos, que suelen ser menos txicos y menos efectivos que aqulla (metabolismo) o excrecin del frmaco o los metabolitos del organismo por cualquier va (renal, biliar, salivar, etc.). La medida de la concentracin del frmaco en el organismo, generalmente en plasma, a diferentes tiempos tras su administracin, origina una curva de concentraciones plasmticas-tiempo que, cuando la administracin es extravasal, presenta la forma recogida en la figura 1. Aunque los procesos cinticos experimentados por un frmaco en el organismo concurren en el tiempo, al principio (parte ascendente de la curva) predomina la absorcin y posteriormente el predominio corresponde a los procesos de distribucin y eliminacin (metabolismo y excrecin) que en conjunto reciben el nombre de disposicin. La relacin de la curva de concentraciones plasmticas con algunos parmetros farmacodinmicos se recoge en dicha figura, dnde CME y CMT representan la concentracin mnima eficaz y la concentracin mxima tolerada, respectivamente. Puesto que, realmente, el efecto farmacolgico est en relacin con las concentraciones en el lugar de accin y la concentracin plasmtica est en equilibrio con la concentracin en tejidos, la CME representa a la concentracin mnima necesaria en los receptores para que se produzca el efecto farmacol-


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Cmax CMT

Duracin

CME

Tiempo de inicio tmax Tiempo Figura 1 Curva de concentraciones plasmticas-tiempo

gico deseado; de forma similar, la CMT representa la concentracin a la cual se comienzan a manifestar los efectos indeseables. El tiempo de inicio corresponde al tiempo necesario para que se alcance la CME. La intensidad del efecto farmacolgico es proporcional al nmero de receptores ocupados, lo cual queda reflejado en el hecho de que cuanto mayor es la concentracin plasmtica mayor es la respuesta farmacolgica observada (hasta alcanzar un mximo). La duracin de la accin farmacolgica es la diferencia entre el tiempo de inicio de la actividad y el tiempo necesario para que la concentracin plasmtica descienda por debajo de la CME. Asimismo, las curvas de concentraciones plasmticas muestran directamente los valores de dos parmetros cinticos. La concentracin mxima (Cmax), que depende de la dosis administrada y de la relacin entre las constantes de velocidad de absorcin (Ka) y eliminacin (Ke) y el tiempo necesario para que se alcance Cmax (tmax) que es proporcional a la velocidad media de absorcin. Al visualizar las curvas de concentraciones plasmticas frente al tiempo tambin se adquiere informacin sobre el rea bajo la curva (ABC), relacionada con la cantidad de frmaco que accede inalterada a la circulacin sistmica, y la semivida de eliminacin (t1/2), que es el tiempo que tarda la concentracin plasmtica en reducirse a la mitad.

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Para que un frmaco ejerza una accin sistmica debe absorberse una vez que ha sido liberado de su forma de dosificacin cuando se administra por va extravascular. Cuando un frmaco se administra por va intravenosa, ya sea en bolus o perfusin, no existe proceso de absorcin, pues el frmaco se deposita directamente en el torrente circulatorio. La absorcin gastrointestinal de los frmacos es variable y est condicionada por sus propiedades fisicoqumicas por las caractersticas de la formulacin y por la situacin clnica del paciente. La elevada polaridad que presentan algunos frmacos limita su paso a travs de las membranas biolgicas de carcter lipdico restringiendo su uso a la va parenteral. En algunos casos, la absorcin gastrointestinal puede incrementarse mediante la introduccin de grupos hidrfobos que enmascaren uno o ms grupos funcionales polares de la molcula del frmaco de biodisponibilidad por va oral de algunos medicamentos. La disolucin es, con frecuencia, un factor limitante de la absorcin de los medicamentos. La tabla 3 recoge los factores que afectan a la velocidad de disolucin y que deben ser tomados en consideracin en el desarrollo galnico de una formulacin farmacutica.Tabla 3 Factores que afectan a la velocidad de disolucin I) Factores relacionados con el principio activo A) Factores que afectan a la solubilidad Polimorfismo Estado amorfo y solvatacin Acido libre, base o sal Complejos, disoluciones slidas, eutcticos Tamao de partcula B) Factores que afectan a la superficie disponible para disolucin Tamao de partcula Variables de preparacin II) Factores relacionados con la formulacin Cantidad y tipo de excipientes Caractersticas de los granulados Fuerza de compactacin o compresin Caractersticas de las cpsulas III) Otros factores Humedad durante la preparacin Condiciones de almacenamiento Envejecimiento


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En la prctica clnica la absorcin de un frmaco se expresa en funcin de dos parmetros, la concentracin srica mxima (Cmx) y el tiempo en el que se alcanza dicha concentracin (tmx). Estos valores no expresan realmente las caractersticas de absorcin de un frmaco, aunque s su capacidad para alcanzar la circulacin sistmica. En realidad, las concentraciones sricas y los tiempos a que stas se alcanzan son el resultado del equilibrio dinmico establecido entre los diferentes procesos cinticos que regulan la disposicin del frmaco en el organismo. El concepto de biodisponibilidad, ampliamente utilizado en la actualidad, expresa la fraccin de la dosis administrada que accede en forma inalterada a la circulacin sistmica y la velocidad a que dicho acceso se produce. La biodisponibilidad de un frmaco no depende slo de la absorcin sino tambin de aquellos procesos que disminuyen su exposicin sistmica, como el metabolismo presistmico, al que se denomina, genricamente, efecto del primer paso. La tabla 4 recoge los valores de biodisponibilidad por va oral establecidos para algunos medicamentos en la poblacin adulta.Tabla 4 Biodisponibilidad oral de medicamentos Frmaco Amoxicilina Ampicilina Captopril Cimetidina Clonidina Digoxina Diltiazem Furosemida Gentamicina Biodisponibilidad (%) 9310 6217 6510 626 938 7013 4410 6117 Frmaco Imipramina Labetalol Levofloxacino Litio Nifedipino Ranitidina Ribavirina Sotalol Vancomicina Biodisponibilidad (%) 4012 185 952 100 5013 5211 455 954

La distribucin es el proceso mediante el cual el frmaco se incorpora desde la circulacin sangunea a los diferentes rganos y tejidos corporales. Los procesos de distribucin son, en consecuencia, procesos cinticos en los que se realiza una transferencia, en general reversible, del frmaco entre distintos compartimientos corporales. Este proceso tiene especial importancia en frmacos que ejercen su accin en localizaciones especficas como citotxicos, antimicrobianos y psicofrmacos. La distribucin tisular depende de caractersticas del frmaco, del rgimen de dosificacin y de la situacin fisiopatolgica del paciente. Las propiedades fisicoqumicas (peso molecular, coeficiente de distribucin, pKa) y las propiedades farmacocinticas (volumen de distribucin, grado de fijacin a prote-

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nas plasmticas, velocidad de eliminacin) condicionan el acceso a diferentes rganos y tejidos corporales y pueden llegar a comprometer el xito de un tratamiento en procesos de localizacin extravascular. As, las caractersticas de solubilidad de los antibiticos -lactmicos y su peso molecular facilitan su penetracin en las diferentes estructuras tisulares como, por ejemplo, el lquido cefalorraqudeo. Sin embargo, la vancomicina, con un peso molecular de 3.500 daltons, difunde con dificultad al SNC, alcanzando concentraciones insignificantes en el LCR en ausencia de inflamacin menngea. El volumen aparente de distribucin constituye un parmetro utilizado para poder expresar las caractersticas de distribucin de un frmaco. Es un parmetro que debe ser tenido en cuenta a la hora de interpretar las concentraciones de frmaco en el organismo en relacin con la dosis administrada, puesto que se trata del factor que relaciona la cantidad de frmaco en el organismo (Qt) con la concentracin (Ct) determinada a un tiempo dado (t). Qt Vd = Ct Se trata pues de un parmetro sin un verdadero significado fisiolgico en trminos de espacio real, es decir no se refiere necesariamente a ningn compartimento identificable del cuerpo. Es simplemente el tamao de un compartimento hipottico necesario para contener la cantidad de frmaco existente en el organismo si todo l presentase la misma concentracin que se encuentra en plasma. Los valores de volumen aparente de distribucin de los frmacos oscilan entre 0,14-0,20 l/kg (cefazolina, ketoprofeno, furosemida, cido valproico) y 1,5 l/kg (diazepam, oxitetraciclina). La anfotericina B y digoxina, con un volumen de distribucin superior de 3 l/kg, constituye un buen ejemplo de acumulacin extravascular. La figura 2 recoge los valores de volumen aparente de distribucin de algunos medicamentos. El principal factor que puede afectar al Vd es el grado de fijacin a las protenas plasmticas y tisulares. Por ejemplo una disminucin en la unin a las protenas tisulares originar una disminucin del Vd por aumento de la concentracin plasmtica; por el contrario una disminucin en la unin a las protenas plasmticas tender a incrementar el Vd, como consecuencia de un aumento de la fraccin libre de frmaco que es la fraccin capaz de distribuirse y eliminarse. Los frmacos se unen en diferentes grados a las protenas plasmticas en un proceso inmediato y de naturaleza reversible. Slo la fraccin no unida a protenas presenta actividad farmacolgica.


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Plasma Clorpropamida Cefazolina Furosemida Acido valproico Agua extracelular Ampicilina Agua intracelular Metotrexato Agua corporal Fenitona Litio Cimetidina Diazepan Digoxina Imiprimina Cloroquina 0 20 40 60 80 100 120 240 1.600 13.000

Volumen de distribucin (litros)

Figura 2 Volumen de distribucin de algunos frmacos

La fraccin de frmaco que permanece libre en el plasma tiene capacidad para difundir a los espacios extravasculares. As, se ha demostrado una buena correlacin entre el grado de unin a protenas plasmticas y la capacidad de penetracin tisular de diferentes antibiticos. El grado de fijacin de los frmacos a las protenas plasmticas es variable, pudiendo establecerse tres grupos: 1. Porcentaje bajo (0-50%): amoxicilina, gentamicina, litio, vancomicina. 2. Porcentaje medio (50-80%): cefoxitina, vincristina. 3. Porcentaje alto (80-100%): cloxacilina, imipramina, nortriptilina cefazolina. Las posibles modificaciones en el grado de fijacin a las protenas plasmticas (insuficiencia renal, interacciones, etc.) pueden tener significacin clnica cuando el porcentaje supera el 80%. El paso de los frmacos desde la circulacin a rganos y tejidos se produce por procesos a favor de gradiente. Los frmacos con una semi-vida de eliminacin corta ven limitada su capacidad de acceso a los compartimientos extravasculares, por lo que no alcanzan concentraciones hsticas elevadas con

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los regmenes posolgicos convencionales. Por el contrario, los frmacos con valores de semi-vida de eliminacin elevados pueden alcanzar concentraciones altas y persistentes en rganos y tejidos accesibles. La eliminacin engloba los procesos que contribuyen a la desaparicin del frmaco del organismo, es decir, la biotransformacin y la excrecin. Algunos frmacos experimentan una importante inactivacin, como ocurre con el fenobarbital, mientras que otros se transforman en metabolitos activos, como sucede con la cefotaxima y midazolam. La tabla 5 recoge los tipos de metabolitos activos de los psicofrmacos. Por el contrario, el litio, los aminoglucsidos y la vancomicina se eliminan prcticamente inalterados a travs del rin, siendo sta su nica va de eliminacin. Las reacciones metablicas se consideran de Fase I cuando se producen cambios en la molcula que suponen frecuentemente alteraciones en el estado de oxidacin (ej. oxidacin microsomal, oxidacin de alcoholes, etc.). Las denominadas reacciones de Fase II se producen por conjugacin con metabolitos metabolitos exgenos como el cido glucurnico.Tabla 5 Tipos de metabolitos de psicofrmacos I. Metabolitos activos procedentes de frmacos precursores inactivos (Dopa, Clorazepato)

II. Metabolitos activos que contribuyen a la duracin del efecto del frmaco precursor (Norfluoxetina) III. Metabolitos activos con diferente mecanismo de accin que el frmaco precursor (Desmetilclomipramina/Clomipramina) IV. Metabolitos activos con mecanismos de accin antagnico al frmaco precursor (Clorofenil-piperazina/Trazodona)

Los procesos de eliminacin de un frmaco pueden expresarse mediante el aclaramiento (Cl), relacin existente entre la velocidad de eliminacin (Ke) y la concentracin en plasma (C), (Cl = Ke/C). Esta relacin permanece prcticamente constante para cada frmaco y expresa el volumen de plasma que es depurado del frmaco por unidad de tiempo. Cuando se considera el proceso de eliminacin global de un frmaco se hace referencia al aclaramiento plasmtico (Clp), que es la suma de diferentes aclaramientos (renal, metablico, biliar, etc.). El aclaramiento es un parmetro cintico que evala los procesos de eliminacin, si bien no expresa el tiempo que tarda un frmaco en eliminarse del organismo. Para ello se recurre a otro parmetro, derivado del anterior, denominado semi-vida de eliminacin (t1/2), que expresa el tiempo necesario para que la concentracin plasmtica de un frmaco se reduzca a la mi-


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tad. La ecuacin que relaciona ambos parmetros es la siguiente: t1/2 = 0,693 Vd/Clp, donde Vd es el volumen aparente de distribucin y Clp el aclaramiento plasmtico. La tabla 6 muestra los valores de semi-vida de eliminacin de diversos medicamentos usuales en la prctica clnica.Tabla 6 Semivida de eliminacin de algunos frmacos Frmaco Aciclovir Alprazolam Amikacina Ampicilina Cimetidina Clonidina Diazepam Digoxina Etambutol Furosemida Semivida (t1/2) horas 2,40,7 12,02 2,30,4 1,30,2 1,90,3 12,07,2 43,013,1 39,013,0 3,10,4 1,50,1 Frmaco Imipramina Labetol Litio Metoprolol Nifedipino Paracetamol Prazosin Ribavirina Sotalol Sumatriptan Semivida (t1/2) horas 1,50,1 18,02,0 22,58,3 3,20,2 1,80,4 2,00,4 2,90,2 28,07,4 12,03,1 1,90,3

La insuficiencia renal es el factor responsable de las modificaciones ms importantes en la semi-vida de eliminacin de los frmacos poco metabolizados que se excretan fundamentalmente a travs del rin. En estos pacientes es necesaria una aceptacin de la posologa a fin de evitar su acumulacin en el organismo, sobre todo en el caso de frmacos potencialmente txicos, como los aminoglucsidos y la vancomicina. Habitualmente la posologa se ajusta en funcin de la creatinina srica o el aclaramiento de creatinina.

3. Modelos farmacocinticos Para que la interpretacin de las relaciones entre concentraciones y efecto sea correcta es necesario proponer un modelo farmacocintico que simplifique el complejo sistema biolgico que es el organismo y los procesos que el frmaco experimenta en l. Los modelos se conciben mediante trminos matemticos que son una forma concisa de expresar relaciones cuantitativas. Para simular los procesos de absorcin, distribucin y eliminacin se pueden utilizar diferentes tipos de modelos matemticos, a partir de los cuales se desarrollan las ecuaciones que describen la evolucin temporal de las concentraciones plasmticas de frmaco en el organismo.

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El nmero de parmetros necesarios para describir un modelo depender de la complejidad de los procesos implicados y de la va de administracin y puesto que los parmetros no se determinan experimentalmente sino a partir de pares de datos concentracin (variable dependiente)-tiempo (variable independiente), la limitacin en el nmero de datos disponibles es una de las ms importantes a la hora de estimar parmetros farmacocinticos. En cualquier caso los modelos farmacocinticos son tiles para: 1. Predecir concentraciones plasmticas, tisulares y urinarias con cualquier rgimen de dosificacin. 2. Calcular el rgimen de dosificacin ptimo para cada paciente. 3. Estimar la posible acumulacin del frmaco o sus metabolitos. 4. Correlacionar concentraciones de frmaco con efecto farmacolgico o toxicolgico. 5. Evaluar diferencias en la biodisponibilidad y bioequivalencia de las formulaciones. 6. Describir el efecto de los cambios fisiolgicos o patolgicos en la absorcin, distribucin y eliminacin de los frmaos. 7. Explicar interacciones entre frmacos. Sin embargo, como los modelos no dejan de ser simplificaciones y hacen numerosas asumciones, a la hora de describir los sistemas biolgicos en trminos matemticos es preciso actuar con cierta precaucin hasta que estn perfectamente validados para un determinado frmaco. En Farmacocintica se utilizan dos tipos de modelos fundamentalmente: 3.1. Modelos compartimentales Los modelos compartimentales son modelos determinsticos, porque las concentraciones observadas determinan el tipo de modelo requerido para describir el perfil cintico del frmaco. Estos modelos representan al organismo como una serie de compartimentos conectados reversiblemente unos con otros. El nmero de compartimentos necesarios para describir adecuadamente el comportamiento del frmaco en el organismo es el ndice utilizado para categorizar estos modelos. As, se habla de modelos monocompartimentales, bicompartimentales o multicompartimentales. Un compartimiento no tiene porque ser una entidad anatmica o fisiolgica real, sino que est constituido por un tejido o grupo de tejidos con similar flujo sanguneo o afinidad por el frmaco. Se asume que en cada comparti-


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mento la absorcin es instantnea y homognea y que la concentracin en un punto del mismo es representativa del resto del compartimento. Desde el punto de vista matemtico se construyen utilizando ecuaciones diferenciales lineales. Conceptualmente, el frmaco tiene un comportamiento dinmico y la velocidad de los procesos su cuantifica mediante constantes de velocidad de entrada y salida del compartimento como se muestra en la figura 3.

1

Modelo 1. Monocompartimental abierto. Inyeccin IV

Ka

1

Ke

Modelo 2. Monocompartimental abierto. Absorcin de primer orden

K12 1 K21 Ke 2

Modelo 3. Bicompartimental abierto. Inyeccin IV

Ka

K12 1 K21 Ke 2

Modelo 4. Bicompartimental abierto. Absorcin de primer orden Figura 3 Modelos farmacocinticos compartimentales

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3.2. Modelos fisiolgicos Los modelos fisiolgicos son tambin conocidos como modelos de flujos o modelos de perfusin y estn basados en el conocimiento de datos anatmicos y fisiolgicos. La principal diferencia entre estos modelos y los modelos compartimentales es que los modelos fisiolgicos pueden ser aplicados a diferentes especies animales y, con algunos frmacos, la extrapolacin de resultados al hombre es relativamente sencilla y fiable mientras que la extrapolacin no es posible con los modelos compartimentales. Estos modelos se construyen considerando el flujo sanguneo en cada rgano o tejido y su volumen, excluyendo aquellos en los que los frmacos no penetran. As, rganos tales como el cerebro, los huesos y otras partes del sistema nervioso central son, generalmente, excluidos, ya que la mayora de los frmacos apenas penetran en ellos. Para describir cada rgano separadamente con ecuaciones diferenciales se requeriran modelos muy complejos y con gran dificultad matemtica. La importancia real de los modelos fisiolgicos reside en su potencial aplicacin para predecir el comportamiento cintico de los frmacos en humanos a partir de datos obtenidos en la experimentacin animal, sin embargo, su aplicabilidad en la prctica clnica est muy limitada, debido al tipo de informacin que requiere su utilizacin. Existen otros tipos de modelos o sistemas con aplicacin en farmacocintica como pueden ser los modelos estocsticos o sistemas modelo-independientes, pero su uso es ms restringido. 4. Regmenes de dosificacin Un tratamiento con antimicrobianos se define por la dosis y el intervalo, establecidos a partir de la relacin farmacocintica-farmacodinamia. Las concentraciones sricas oscilarn entre un valor mximo (Cmx) y un valor mnimo (Cmn) que corresponde al tiempo inmediatamente anterior a la administracin de una nueva dosis. El valor de Cmx se producir a un tiempo variable despus de la administracin, dependiendo de la va de administracin utilizada y de las caractersticas farmacocinticas del antibitico. En la figura 4 se muestra la evolucin de las concentraciones sricas de dos antibiticos durante un rgimen de dosis mltiples. Los valores de Cmx y Cmn se incrementan progresivamente en el transcurso del tratamiento hasta alcanzar un estado estacionario (Cssmn y Cssmx) y se mantienen si no se modifican las pautas de dosificacin y no se producen cambios en los parmetros que definen el perfil farmacocintico. El tiempo para alcanzar el estado estacionario


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A D

D

D

D

D

D

D

D

Cmx 3

Cmx 4

Estado de equilibrioCss mx Css

Cmx 2 Css mn Cmn 3 C0 Cmn 2

Cmn 1

Tiempo

B D

D

D

D

D

D

D

D

Estado de equilibrioCmx 2 Cmx 3 Cmx 4 Css mx

C0

Css

Css mn Cmn 1 Cmn 2 Cmn 3

Tiempo

Figura 4 Evolucin de las concentraciones sricas (Cmx, Cmn y Css) de dos frmacos (A: t1/2 > t ; B: t1/2 < t)

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equivale a 5 veces el valor de la semi-vida de eliminacin para frmacos que se ajustan a una cintica lineal no dependiente de la dosis, situacin que se produce en la mayora de los frmacos administrados a dosis teraputicas. La evolucin de las concentraciones sricas est directamente relacionada con la relacin entre la semi-vida de eliminacin del frmaco (t1/2) y el intervalo de dosificacin (). Si los, por ejemplo, aminoglucsidos (t1/2 = 2 h) se administran con las pautas convencionales ( = 8 h) la relacin t1/2 / es aproximadamente 0,25. Por el contrario si la teicoplanina (t1/2 = 60 h) se administra a intervalos de 24 horas, la relacin es prxima a 2,5, lo que provocar una acumulacin progresiva hasta alcanzar la situacin de equilibrio. 5. Optimizacin de la posologa La individualizacin de las dosis es una prctica habitual destinada a mejorar la relacin beneficio-riesgo en frmacos con estrecho margen teraputico. La variabilidad en el perfil farmacocintico es, con frecuencia, la causa principal de modificaciones en la respuesta a un tratamiento farmacolgico que va desde la ineficacia a la toxicidad severa. Algunos parmetros farmacocinticos se relacionan mejor con la respuesta que con la dosis administrada, lo que proporciona un ndice indirecto, pero fiable, para mejorar la eficacia y seguridad de los tratamientos. La tabla 7 recoge los mtodos utilizados para la optimizacin farmacocintica, incluyendo la informacin disponible y los procedimientos utilizados. Actualmente se recurre a diferentes estrategias para optimizar la dosificacin que estn basadas en la aplicacin de principios farmacocinticos. Los mtodos de dosificacin a priori utilizan caractersticas conocidas del frmaco, del paciente y de la enfermedad que influyen en los parmetros farmacocinticos. Estos mtodos se utilizan habitualmente para el ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal y, con mayores dificultades, en la insuficiencia heptica. La farmacocintica de poblaciones es de gran utilidad ante la posibilidad que ofrece de incluir diversas covariables que mejoran significativamente la capacidad de prediccin. Finalmente deben destacarse los mtodos con sistema de ajuste feedback, basados en la aplicacin de la farmacocintica poblacional que trata de sistematizar la informacin sobre la farmacocintica de un frmaco en grupos de pacientes y cuyos objetivos fundamentales podran resumirse en los siguientes: Determinar el valor medio de los parmetros farmacocinticos en distintos grupos de poblacin.


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Identificar y valorar las relaciones cuantitativas que existen entre los diferentes factores demogrficos, fisiolgicos y de tratamiento. Evaluar la variabilidad inter e intraindividual del comportamiento farmacocintico que existe entre los individuos que componen la poblacin.Tabla 7 Mtodos de optimizacin farmacocintica de antimicrobianos I. METODOS A PRIORI Informacin: Valores medios de parmetros farmacocinticos y caractersticas somatomtricas de los pacientes: peso, funcin renal, etc. Procedimiento: Clculo de dosis en ecuaciones farmacocinticas. Mtodos poblacionales: Informacin: Relaciones establecidas en la poblacin entre parmetros farmacocinticos y caractersticas fisiopatolgicas: edad, patologa, comedicacin, etc. Procedimiento: Nomogramas Estimacin de parmetros individuales en modelos poblacionales y clculo de dosis. II. METODOS ESTOCASTICOS Informacin: Datos de concentracin srica del frmaco en el paciente Procedimiento: Estimacin de parmetros individuales por regresin y clculo de dosis. Mtodos bayesianos: Informacin: Datos de concentracin srica en el paciente y parmetros farmacocinticos poblacionales (valores medios y varianzas) Procedimiento: Estimacin bayesiana de parmetros individuales y clculo de dosis.

Para caracterizar el perfil cintico de un frmaco en una determinada poblacin es preciso definir y cuantificar tres tipos de parmetros poblacionales: los parmetros de efectos fijos, los parmetros de efectos aleatorios interindividuales y los parmetros de efectos aleatorios intraindividuales. Para conseguir la correcta caracterizacin de estos parmetros cinticos es precisa informacin referente a las concentraciones que alcanza el frmaco en los fluidos biolgicos as como definir a los pacientes segn sus caractersticas demogrficas y su situacin clnica. Los estudios farmacocinticos convencionales en pacientes, especialmente en algunos subgrupos de poblacin (pacientes crticos, nios, ancianos, etc.), presentan muchas dificultades. Ello ha dado lugar a una nueva metodologa

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propuesta inicialmente por Sheiner que utiliza modelos farmacoestadsticos que facilitan la obtencin de parmetros farmacocinticos poblacionales a partir de la informacin generada durante el cuidado rutinario de los pacientes o en el transcurso de los ensayos clnicos en fase III y IV. Un modelo farmacoestadstico est constituido por un modelo estructural y un modelo estadstico. El primero incluye un modelo farmacocintico que describe la evolucin de las concentraciones sricas predichas en funcin de los parmetros farmacocinticos individuales. El modelo estadstico se disea con el objeto de evaluar la magnitud de la variabilidad de los parmetros farmacocinticos y de la variabilidad residual. La caracterizacin de los parmetros farmacocinticos de poblacin tiene su aplicacin ms importante en el campo de la dosificacin de medicamentos, tanto en el diseo del rgimen inicial, dosificacin a priori, como en la individualizacin de la posologa mediante tcnicas de estimacin bayesiana. Cuando se establece un rgimen inicial de dosificacin interesa predecir las concentraciones sricas que se pueden alcanzar, as como la posibilidad de que stas se siten fuera del intervalo teraputico a fin de prever la necesidad y frecuencia de seguimiento del paciente. Habitualmente se utilizan los parmetros de efectos fijos para establecer las pautas de dosificacin iniciales; no obstante, de esta forma se predice nicamente la curva media de concentraciones, de la cual puede diferir significativamente la evolucin de las concentraciones del frmaco en un determinado paciente. Slo el conocimiento de los parmetros de efectos aleatorios permite estimar en qu medida puede desviarse del valor medio la concentracin srica que realmente se va a alcanzar en cada paciente. Se puede afirmar, por tanto, que los parmetros de efectos aleatorios interindividuales constituyen un indicador muy til para la seguridad del frmaco, mientras que los parmetros de efectos aleatorios residuales permiten establecer lmites de modificaciones mnimas en la dosificacin y ayudan a identificar errores en la determinacin de las concentraciones sricas. En los ltimos aos se han desarrollado diferentes estrategias que facilitan la optimizacin de la posologa a partir de la determinacin de las concentraciones sricas de frmacos o de sus metabolitos. Las tcnicas bayesianas han demostrado presentar la mejor capacidad predictiva y constituyen una aplicacin del teorema de Bayes a la estimacin de los parmetros farmacocinticos individuales. Las bases de la aproximacin farmacocintica de Bayes fue propuesta por Sheiner y el mtodo fue implementado en un ordenador por Peck y cols. Actualmente los mtodos bayesianos estn incorporados en diversos programas informticos de farmacocintica clnica. En esencia, este mtodo combina la informacin de los parmetros farmacocinticos de poblacin con los datos de las concentraciones sricas determinadas en el pa-


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ciente para obtener las estimadas de los parmetros farmacocinticos individuales. Este proceso puede repetirse a medida que se dispone de ms informacin hasta que las concentraciones sricas observadas y la respuesta clnica se consideren aceptables. La correcta implementacin de estas tcnicas bayesianas requiere disponer de estimadas exactas y precisas de los tres tipos de parmetros de poblacin que caracterizan el comportamiento cintico del frmaco. Es importante considerar que las estimadas de estos parmetros debern ser obtenidas a partir de datos procedentes de poblaciones especficas de pacientes de caractersticas similares a las de la poblacin sobre la que se aplican las tcnicas bayesianas. La farmacocintica de poblaciones proporciona un instrumento esencial y con enormes perspectivas de futuro ya que permitir considerar todas aquellas covariables que hayan demostrado influir significativamente en la cintica de disposicin del frmaco. Con ello se debera conseguir un descenso de la variabilidad de las concentraciones predichas y por tanto asegurase una optimizacin de la posologa. Estos mtodos han sido aplicados en diferentes campos de la teraputica y especialmente en el tratamiento de las enfermedades infecciosas en pacientes de UCI, grandes quemados, pacientes hematolgicos, neonatos, etc. La aplicacin de criterios farmacocinticos en la planificacin de los esquemas posolgicos y en el seguimiento del tratamiento mejora la calidad de la prescripcin y reduce los costes sanitarios.

BibliografaLibros de texto 1. J.M. Aiache, J.G. Besner, P. Buri, P.P. Leblanc, M. Lesne. Traite de Biofarmacie et Pharmacocinti que. Deuxieme Edition. Editions Vigot. Paris. 1995. 2. J.M. Aiache, J. Devissaguet, A.M. Guyot-Hermann. Biofarmacia. Editorial el manual moderno. Mexico.1983. 3. J. Domenech Berrozpe, J. Martnez Lanao, J.M. Pl Delfina. Biofarmacia y Farmacocintica. Volumen I: Farmacocintica. Editorial Sntesis.1997. 4. J. Domenech Berrozpe, J. Martnez Lanao, J.M. Pl Delfina. Biofarmacia y Farmacocintica. Volumen II: Biofarmacia. Editorial Sntesis.1997. 5. M. Gibaldi, R. Perrier. Farmacocintica. Reverte. Barcelona. 1982. 6. M. Gibaldi. Biopharmaceutics and Clinical Pharmacokinetics. 4th Ed. Leo and Febiger. Philadelphia.1991. 7. J.P. Labaune. Pharmacocintique: Principes Fondamentaux. Masson. Pars. 1993. 8. W.A. Ritschel. Handbook of Basic Pharmacokinetics. 4nd Ed. Drug Intelligence Publication. Hamilton.1992

48


9. W.A. Ritschel. Graphic approach to clinical pharmacokinetics. 4nd Ed. Drug Intelligence Publication. Hamilton.1992 10. M. Rowland, T.N. Tozer. Clinical Pharmacokinetics. Concepts and Applications. 3nd Ed. Lea and Febiger. Philadelphia 1995. 11. L. Shargel, A.B.C. Yu. Applied Biopharmaceutics and Pharmacokinetics. 4nd Ed. Appleton and Lange Norwalk.1999. 12. J.G.Wagner. Farmacocintica Clnica. Editorial Revert. Barcelona, 1983. 13. S. Niazi. Texbook of Biopharmaceutics and Clinical Phamacokinetics. Appleton Century. New York. 1979. 14. M.E. Winters. Basic clinical pharmacokinetics. Applied Therapeutics, Inc. Vancouver, WA., 1996. 15. W.E. Evans. Applied pharmacokinetics. 3ed Edition. Applied Therapeutics, Vancouver, 1992. 16. H. Derendorf. Pharmacokinetic/Pharmacodynamic correlation. CRCPress. BocaRaton. USA. 1995.

Libros electrnicos de acceso a travs de Internet 1. M.C. Makoid, P.J. Vuchetich, U.V. Banakar. Basic Pharmacokinetics. 1996-1999. (http://kiwi. creighton.edu/pkinbook/) 2. D. Bourne. A first Course in Pharmacokinetics and Biopharmaceutics. 1996. (http:// 157.142.72.143/gaps/pkbio/) 3. Principles of Clinical Pharmacology. The Warren Grant Magnusson Clinical Center. National Institutes Of Health. http://www.cc.nih.gov/ccc/principles

Programas multimedia de inters (CD) 1. PC Cal. Biopharmaceutics. 2. Computer AIDED learning for pharmaceutical and life sciences. College of Pharmacy University of Michigan. USA. 1993.

Programas informticos 1. PKS. Abbott Laboratories.1999 2. PC Nonlin.

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